DNA-onderzoek in families met erfelijke vormen van kanker

Opinie
H.F.A. Vasen
HJ. Müller
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1991;135:1620-3
Download PDF

Zie ook het artikel op bl. 1646.

Sinds het midden van de jaren zeventig hebben de recombinant-DNA-technieken het erfelijkheidsonderzoek een geheel nieuwe dimensie gegeven. Zo zijn er methoden ontwikkeld waarmee de DNA-code van genen kan worden bepaald. Door deze nieuwe ontwikkelingen is het mogelijk steeds meer te weten te komen over onze gezondheid in de toekomst. Toepassing van deze technieken kan een belangrijke bijdrage leveren aan primaire en secundaire preventie van ziekten en eventueel ook steun bieden bij levens- en gezinsplanning. De laatste tijd zijn er echter ook tekenen van bezorgdheid over eventuele negatieve gevolgen van deze vorm van erfelijkheidsonderzoek. In dit artikel bespreken wij de waarde van DNA-onderzoek bij de toepassing in families met erfelijke vormen van kanker, de gevolgen voor het conventionele screeningsonderzoek en de ethische aspecten.

Erfelijke vormen van kanker

Bij 5-10 van de gevallen van kanker zijn erfelijke factoren van doorslaggevende betekenis. Kenmerken van deze erfelijk voorkomende vormen zijn de relatief jonge leeftijd waarop de tumoren optreden en het voorkomen van primair multipele tumoren. Wij beperken ons tot de zogenaamde dominant overervende tumoren, dat wil zeggen dat elk kind van een ouder met de aandoening een kans van 50 heeft om de aanleg voor de ziekte te erven. Deze groep aandoeningen kan men onderverdelen in twee subgroepen. De eerste groep betreft betrekkelijk zeldzame tumorsyndromen, zoals familiaire adenomateuze polyposis en het multipele endocriene neoplasie-syndroom type 2. De tweede categorie bestaat uit 5-10 van de gevallen van veel voorkomende tumoren, bijvoorbeeld van colon en mamma. In de tabel zijn de criteria voor de diagnose van enkele dominant overervende tumoren samengevat.1

Periodiek onderzoek

Ondanks verbeterde behandelingstechnieken is de sterfte als gevolg van kanker de afgelopen decennia niet noemenswaard afgenomen. De laatste jaren is men tot het inzicht gekomen dat meer aandacht besteed moet worden aan preventie. Periodiek onderzoek van families met een bepaalde erfelijke vorm van kanker kan leiden tot verminderde morbiditeit en sterfte en is dus een vorm van secundaire preventie.2 De winst van screening van deze risicogroep is vooral groter omdat de tumoren zich meestal op relatief jonge leeftijd manifesteren. Helaas is het screeningsonderzoek vaak belastend en moet het meestal gedurende vele jaren worden uitgevoerd. De aanbevolen screeningsmethoden voor de verschillende tumorsyndromen zijn samengevat in de tabel. Bij sommige erfelijke tumoren, zoals het multipele endocriene neoplasie-syndroom type 2 en familiaire adenomateuze polyposis, staat de waarde van periodiek onderzoek en vroegtijdige behandeling vast.3 Bij andere erfelijke tumoren, zoals het Von Hippel-Lindau-syndroom, is dat minder duidelijk omdat een eenvoudige en doeltreffende therapie niet altijd voorhanden is.

Dna-koppelingsonderzoek

Sinds enkele jaren is men bij een groot aantal erfelijke aandoeningen in staat om met behulp van zogenaamde genetische markers de overerving van het gen dat de ziekte veroorzaakt, te bestuderen.4 De essentie van de DNA-diagnostiek is het kunnen onderscheiden van de twee kopieën die elk mens van zijn chromosomen heeft en zo bepaalde afwijkende chromosomen in families te kunnen volgen. Bij dit onderzoek wordt gebruik gemaakt van de natuurlijke variaties (polymorfismen) in het erfelijke materiaal. Als deze polymorfismen zichtbaar gemaakt kunnen worden, spreken wij van markers. Met behulp van markers kan men de overerving van het ziektegen in een familie volgen.

De polymorfismen,op zich hebben geen consequenties voor de gezondheid omdat ze in het niet-coderend deel van het DNA voorkomen; wanneer ze echter vlak bij een defect gen gelegen zijn, kan men door het polymorfisme zichtbaar te maken tevens de overdracht van het ziektegen volgen. Bij koppelingsonderzoek wordt dus als eerste stap nagegaan of een marker met het ziektegen is gekoppeld. Vervolgens onderzoekt men bij de familieleden met een vergroot risico met behulp van de marker welk chromosoom (met of zonder het ziektegen) zij van hun ouders geërfd hebben. Het onderzoek met markers heeft twee beperkingen. Het is niet mogelijk bij één patiënt DNA-onderzoek te verrichten; steeds moeten zoveel mogelijk familieleden uit 2 of meer generaties aan het onderzoek meewerken. Een tweede beperkende factor is dat bij de vorming van de geslachtscellen door recombinatie of crossing-over, de koppeling tussen marker en ziektegen verloren kan gaan. Naarmate de afstand op het chromosoom tussen een marker en het ziektegen groter is, neemt de kans hierop toe. De betrouwbaarheid van de uitslag van een DNA-test wordt bepaald door deze kans op ontkoppeling (die dus samenhangt met de afstand tussen marker en ziektegen).

In de tabel is weergegeven bij welke van de erfelijke vormen van kanker een DNA-test voorhanden is, op welk chromosoom het ziektegen gelokaliseerd is, alsmede de maximale betrouwbaarheid van de uitslag van het DNA-onderzoek. Wanneer men eenmaal het ziektegen gelokaliseerd heeft en de mutatie direct kan aantonen (zoals bij het retinoblastoom) kan men met een betrouwbaarheid van 100 een voorspelling doen over het bij de patiënt aanwezig zijn van het defecte gen.

De waarde van het dna-onderzoek

Presymptomatische (DNA-)diagnostiek, het voortijdig weten, kan de keuzemogelijkheden van individuen ten aanzien van bepaalde aspecten van hun leven vergroten en zo een wezenlijke bijdrage leveren aan hun persoonlijk welzijn. De belangrijkste eis daarbij is dat presymptomatische diagnostiek een duidelijk omschreven doelstelling heeft, waarmee de aanvrager zijn voordeel kan doen. Een nadeel van het onderzoek is, dat wanneer wordt vastgesteld dat iemand de ziekelijke aanleg heeft, de betrokkene met deze kennis verder door het leven moet. De uitsleg van een DNA-test kan echter ook een einde maken aan angst en onzekerheid. Door vroegtijdig geïnformeerd te zijn, kunnen bijtijds maatregelen worden getroffen in de zin van gezinsplanning, keuze van opleiding of beroep, et cetera.

Gevolgen van het dna-onderzoek voor het screeningsprotocol

Een belangrijk voordeel van toepassing van het koppelingsonderzoek is dat na uitsluiten van het risico bij personen uit families met erfelijk bepaalde vormen van kanker, het belastende en vele jaren durende screeningsonderzoek kan worden gestaakt en de betrokkenen kunnen worden gerustgesteld. In dit opzicht is familiaire adenomateuze polyposis een goed voorbeeld. Bij dit ziektebeeld ontstaan honderden adenomateuze poliepen in het colon. Zonder behandeling ontstaat bij vrijwel alle patiënten een coloncarcinoom. Familieleden met vergroot risico moeten tussen het 12e en 50e levensjaar eens per 2 jaar endoscopisch onderzoek van het colon ondergaan. DNA-onderzoek biedt in deze families de mogelijkheid om met zeer grote waarschijnlijkheid de aanwezigheid van het ziektegen uit te sluiten, zodat bij de betreffende patiënten het screeningsonderzoek achterwege kan worden gelaten.5 Omdat het onderzoek zich op dit moment nog in een experimenteel stadium bevindt, zal voorlopig nog de voorkeur worden gegeven aan continueren van het periodieke onderzoek, maar met een lagere frequentie. Wanneer DNA-onderzoek bij een individu uit een erfelijk belaste familie wordt verricht met het doel om na te gaan of conventionele screening nodig is, dan is het niet zinvol met de uitvoering van dit onderzoek te beginnen voor het tijdstip waarop doorgaans met screening wordt begonnen.

Prenatale diagnostiek met behulp van dna-onderzoek

Toepassing van DNA-koppelingsonderzoek in de prenatale diagnostiek behoort tegenwoordig ook tot de mogelijkheden. Omdat het in dit artikel om erfelijke vormen van kanker gaat die bij de meeste patiënten – mits in een vroeg stadium ontdekt – goed kunnen worden behandeld, is het de vraag of in de toekomst veel van deze vorm van diagnostiek gebruik zal worden gemaakt. Ervaring in het buitenland met betrekking tot patiënten met familiaire adenomateuze polyposis leert dat de vraag naar prenataal onderzoek bij deze groep patiënten vooralsnog minimaal is.

Ethische aspecten

Met de uitbreiding van de mogelijkheden van diagnostiek wordt de beslissing voor familieleden steeds moeilijker en worden de ethische aspecten van erfelijkheidsvoorlichting steeds belangrijker.6 De ethische principes van de erfelijkheidsvoorlichting zijn:

– ieder mens heeft recht op volledige informatie betreffende zijn persoon en het recht om in vrijheid beslissingen te nemen;

– ieder mens heeft recht op goede zorg en hulpverlening;

– ieder mens heeft recht op het waarborgen van de vertrouwelijkheid van de verkregen gegevens;

– ieder mens heeft recht op zijn of haar rechtvaardig aandeel in hetgeen de maatschappij aan haar leden biedt. Er moet voor ieder onbeperkte toegang bestaan tot het gemiddeld gebruikelijke verzekeringspakket.

Toepassing van DNA-onderzoek vereist de volledige instemming van de onderzochte persoon, die grondig geïnformeerd en in alle vrijheid moet kunnen beslissen of de mogelijke voordelen van dit onderzoek opwegen tegen de nadelen. Non-directiviteit van de kant van de adviesgever staat hierbij voorop. De betrokkene dient gedurende dit beslissingsproces op volledige ondersteuning te kunnen rekenen. Bij het verstrekken van informatie vóórdat de test wordt uitgevoerd, dient het volgende aan de orde te komen:

– informatie over het ziektebeeld, de genetische aspecten, de mogelijkheden van therapie en de prognose van de ziekte;

– informatie over de test: de uitvoering, de beperkingen van de test en de noodzaak van medewerking van andere familieleden; er dient duidelijk gemaakt te worden dat een positieve testuitslag geen informatie geeft over het tijdstip waarop de ziekte begint;

– mogelijke consequenties voor de betrokkene, bijvoorbeeld op psychologisch en sociaal-economisch gebied (verzekeringen, werk);

– informatie van de familieleden over de mogelijkheid van psychologische ondersteuning.

Beleidslijnen ten aanzien van de verstrekking van de uitslag zijn:

– de resultaten en de consequenties moeten zo snel mogelijk na uitvoering van de test worden besproken;

- de familieleden dienen het recht te behouden te beslissen de uitslag niet te willen weten;

– voldoende tijd dient te worden uitgetrokken om de resultaten te bespreken;

– de huisarts en de specialist van de betrokkene dienen zo snel mogelijk op de hoogte te worden gebracht van het resultaat van de test.

Bij de invoering van het DNA-onderzoek in de kliniek is samenwerking tussen de medisch specialisten, de klinisch geneticus en eventueel de patiëntenvereniging zeer belangrijk: de specialisten controleren de families gedurende vele jaren, zij verrichten het periodieke onderzoek en zijn bekend met alle medische aspecten van het ziektebeeld. De klinisch geneticus is degene die de erfelijkheidsvoorlichting geeft en de DNA-test samen met de geneticus die het onderzoek uitvoert interpreteert. In tegenstelling tot de behandelende specialisten beschikt hij over voldoende informatie om de voor de betrokken familieleden vaak ingewikkelde en emotioneel beladen problemen zo goed mogelijk te bespreken. In het experimentele stadium van het DNA-onderzoek werden families met erfelijke kanker veelal om medewerking verzocht vanuit het laboratorium. Nu het in sommige gevallen zover is dat de DNA-test beschikbaar is voor de klinische praktijk, dienen de families verwezen te worden naar de klinisch-genetische centra.

Maatschappelijke consequenties

Iedereen is zich bewust van de maatschappelijke consequenties van erfelijkheidsonderzoek. Door diverse auteurs en instanties wordt aangedrongen op wettelijke regelingen om de aanvragers van erfelijkheidsonderzoek te beschermen tegen voor hen mogelijk schadelijke belangstelling van verzekeraars.7 Het probleem is niet eenvoudig op te lossen, omdat misbruik van de resultaten door de onderzochte persoon niet uitgesloten is. Er moet echter zeker een weg gevonden worden die de vrijheid van keuze om DNA-onderzoek te laten verrichten, beschermt, zonder negatieve maatschappelijke gevolgen. Naar onze overtuiging is het niet aanvaardbaar dat het resultaat van gerichte DNA-diagnostiek als selectiecriterium voor een aanstelling en (of) een verzekering wordt gebruikt.

Conclusie

Toepassing van DNA-onderzoek in families met erfelijke vormen van kanker betekent een belangrijke uitbreiding van de mogelijkheden van diagnostiek. Het belangrijkste voordeel van het onderzoek is dat men familieleden van een patiënt met een erfelijke vorm van kanker, die een vergroot risico lopen, het belastende screeningsonderzoek zal kunnen besparen.

Een nadeel is dat wanneer de aanwezigheid van het ziektegen wordt vastgesteld, de wetenschap later mogelijk kanker te zullen krijgen voor de betrokkene zeer belastend kan zijn. Ondanks het feit dat bij de meeste vormen van erfelijke kanker een goede behandeling mogelijk is, zal men, alvorens DNA-onderzoek te verrichten, zorgvuldig de voor- en nadelen ervan moeten afwegen. Bij het besluit gebruik te maken van de test dient de vrije keuze van de betreffende personen centraal te staan. Uitgebreide informatie en een goede psychosociale begeleiding vóór, tijdens en na het voorspellend DNA-onderzoek is een noodzakelijke voorwaarde voor uitvoering van dergelijk onderzoek. Nauwe samenwerking tussen klinisch genetici en de artsen die verantwoordelijk zijn voor de follow-up van de families bij de invoering van het DNA-onderzoek in de kliniek is een absolute noodzaak.

Omdat DNA-onderzoek een zeer precaire verworvenheid is, die allerlei onvoorziene gevolgen kan hebben, moet nog veel onderzoek gedaan worden naar de implicaties van deze vorm van diagnostiek.

Wij danken dr.G.Griffioen, gastro-enteroloog, P.Meera Khan, antropogeneticus, F.M.Menko, klinische geneticus, en prof.dr.E.A.van Slooten, chirurg, voor het kritisch doorlezen van het manuscript.

Literatuur
  1. McKusick VA. Mendelian inheritance in man. Baltimore:Johns Hopkins University Press, 1990.

  2. Müller HJ, Vasen HFA. Prävention familiäreTumorkrankheiten durch genetische Beratung und Frühdiagnostiek. SchweizMed Wochenschr 1990; 120: 1451-60.

  3. Vasen HFA. Screening for hereditary tumours. Utrecht:Elinkwijk, 1989. Proefschrift Utrecht.

  4. Geraedts JPM. Methoden van moleculaire genetica.Ned Tijdschr Geneeskd 1987; 131:2123-8.

  5. Tops CMJ, Griffioen G, Vasen HFA, et al. Presymptomaticdiagnosis of familial adenomatous polyposis by bridging DNA markers. Lancet1989; ii: 1361-3.

  6. Niermeyer MF. Eurogenetics 1989 – das Programm derEuropäische Gemeinschaft. In: Sass HM, ed. Genomanalyse und Gentherapie.Berlin: Springer, 1991.

  7. Gezondheidsraad. Erfelijkheid: wetenschap en maatschappij.Over de mogelijkheden en grenzen van erfelijkheidsdiagnostiek en gentherapie.'s-Gravenhage: Gezondheidsraad, 1989.

Auteursinformatie

Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren, Academisch Ziekenhuis, Postbus 9600, 2300 RC Leiden.

Dr.H.F.A.Vasen, internist.

Kinderspital, Abt. Humangenetik, Basel, Zwitserland.

Dr.Hj.Müller, klinisch geneticus.

Contact dr.H.F.A.Vasen

Gerelateerde artikelen

Reacties