DNA-diagnostiek naar erfelijke aanleg voor tumoren

Klinische praktijk
F.H. Menko
M.J.L. Ligtenberg
T. Brouwer
D.E.E. Hahn
M.G.E.M. Ausems
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:295-8
Abstract
Download PDF

Samenvatting

- Van alle vormen van kanker wordt ongeveer 5 veroorzaakt door sterke genetische aanlegfactoren.

- DNA-diagnostiek wordt toegepast in families met erfelijke tumorsyndromen, zoals familiaire adenomateuze polyposis, hereditair non-polyposis-colon-rectumcarcinoom (lynch-syndroom) en hereditaire mamma- en ovariumkanker. Degenen die de aanleg niet hebben geërfd, hoeven niet langer regelmatig te worden onderzocht.

- DNA-diagnostiek naar erfelijke aanleg voor kanker wordt nu tevens toegepast bij patiënten met kanker op relatief jonge leeftijd, ook als de familieanamnese onduidelijk of negatief is.

- Het beschouwen van de patiënt in de context van zijn of haar familie is zowel om medisch-technische als om psychosociale redenen van belang. Dit geldt zowel voor diagnostisch als voor presymptomatisch DNA-onderzoek.

- Om deze redenen is de klinische toepassing van DNA-diagnostiek naar erfelijke tumoren ingebed in multidisciplinaire poliklinieken voor familiaire tumoren van de universitaire medische centra en de categorale kankercentra. Recent zijn richtlijnen voor het beleid rond erfelijke tumoren uitgegeven met criteria voor verwijzing naar de gespecialiseerde poliklinieken.

Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:295-8

In 2003 waren er in Nederland rond 16.000 aanvragen voor erfelijkheidsonderzoek. Bij bijna 40 daarvan ging het om de categorie erfelijke tumoren. De meeste vragen betroffen borstkanker en darmkanker.1

Van alle vormen van kanker wordt ongeveer 5 veroorzaakt door sterke genetische aanlegfactoren. De meest voorkomende erfelijke tumorsyndromen erven autosomaal dominant over en hebben een hoge penetrantie: nakomelingen van patiënten hebben 50 kans op de erfelijke aanleg en een groot deel van de individuen met deze aanleg krijgt ziekteverschijnselen. Zo hebben draagsters van mutaties in het ‘breast cancer 1’(BRCA1)-gen een kans op borst- en eierstokkanker van 60-80 respectievelijk 30-60.

schaalvergroting

Sinds de identificatie van belangrijke predispositiegenen in de jaren 1990-2000 wordt DNA-diagnostiek toegepast in families met erfelijke tumorsyndromen, zoals erfelijke darmkanker (familiaire adenomateuze polyposis, hereditair non-polyposis-colon-rectumcarcinoom (HNPCC, lynch-syndroom)) en erfelijke borst- en eierstokkanker. Vóór de toepassing van deze diagnostiek moest bijvoorbeeld aan alle gezonde nakomelingen van darmkankerpatiënten uit HNPCC-families frequente colonoscopie vanaf jonge leeftijd worden geadviseerd. Er was immers 50 kans dat de aanleg was geërfd. Met behulp van DNA-diagnostiek kan nu in vele van deze families bij patiënten een oorzakelijke mutatie in een van de betrokken genen worden aangetoond. Vervolgens kunnen gezonde verwanten worden getest op dragerschap van die mutatie (presymptomatische DNA-diagnostiek). Degenen die de aanleg niet hebben geërfd, hoeven niet langer regelmatig darmonderzoek te ondergaan. Dit was de eerste belangrijke verworvenheid van DNA-diagnostiek bij erfelijke tumorsyndromen.

Er is vervolgens een schaalvergroting opgetreden, doordat bloedonderzoek naar erfelijke aanleg voor bijvoorbeeld borstkanker of darmkanker in principe plaats kan vinden bij iedere individuele patiënt, ook als de familieanamnese onduidelijk of negatief is. Vaak zijn dan een jonge leeftijd waarop de diagnose wordt gesteld of multipele tumoren aanwijzingen voor een genetische predispositie. Zo blijkt een deel van sporadische darmkanker (de familieanamnese is negatief) vastgesteld onder de leeftijd van 50 jaar te berusten op erfelijke aanleg. Door onderzoek op tumorweefsel kan hier al een aanwijzing voor erfelijke aanleg worden verkregen. Het aantonen van een hoge graad van microsatellietinstabiliteit (MSI) in de tumor is een aanwijzing voor HNPCC (lynch-syndroom). Door het uitvoeren van MSI-diagnostiek kunnen patiënten die in aanmerking komen voor bloedonderzoek naar mutaties in de betrokken genen beter worden geselecteerd.2

het familieperspectief: medische aspecten

Erfelijkheidsonderzoek begint met het verzamelen van medische rapporten over aangedane familieleden. De anamnestisch aangegeven diagnosen zijn namelijk niet altijd betrouwbaar.3 Als DNA-diagnostiek in aanmerking komt, wordt bij voorkeur gestart met onderzoek van familieleden die kanker hebben of gehad hebben. Als bij de betreffende patiënten een oorzakelijke mutatie wordt vastgesteld, bijvoorbeeld in BRCA1, komen gezonde verwanten in aanmerking voor een presymptomatische DNA-test (figuur a). Afwezigheid van de mutatie is dan een gunstige uitslag: de in de familie voorkomende mutatie werd niet geërfd en kan niet aan het nageslacht worden overgedragen. Wezenlijk anders is de situatie als bij de aangedane verwanten geen mutatie wordt gevonden (zie figuur b). Dan kan er sprake zijn van een erfelijke aanlegfactor die nu nog niet kan worden getraceerd of van het toevallig vóórkomen van meerdere kankergevallen in de familie. In het voorbeeld in figuur b gaat het, gezien het ziektepatroon in de familie, zeer waarschijnlijk om een erfelijke factor; daarom blijft het risico op kanker voor het gezonde familielid hoog. DNA-diagnostiek zou ook bij haar geen mutatie tonen, maar in dit geval sluit dat een erfelijke aanleg niet uit.

Er is steeds de mogelijkheid dat een patiënte sporadische (niet-erfelijke) kanker heeft in een familie met een erfelijk tumorsyndroom. Als bij een patiënte met borstkanker geen BRCA1- of BRCA2-mutatie wordt gevonden, kan dit betekenen dat de ‘verkeerde’ patiënte is getest: als vervolgens andere aangedane familieleden worden onderzocht, kan alsnog een pathogene BRCA1- of BRCA2-mutatie worden aangetoond (zie figuur c).

Soms laat het patroon van overerving binnen een familie zien welk gen bij voorkeur het eerst getest dient te worden. Zo zijn er van adenomateuze polyposis van de dikke darm een autosomaal dominante vorm door APC-mutaties en een autosomaal recessieve vorm door humane MutY-homoloog(MutYH)-mutaties. Als polyposis voorkomt in opeenvolgende generaties, wijst dit op de autosomaal dominante, aan het APC-gen gebonden vorm.

Regelmatig worden bij DNA-diagnostiek varianten in het DNA gevonden, waarvan de betekenis niet vaststaat: het kan dan om een pathogene mutatie gaan, maar ook om een onschuldige variant. De interpretatie van de testuitslag berust mede op de familiegegevens: een argument voor een pathogene mutatie is de aanwezigheid van de mutatie bij meerdere aangedane familieleden.

Nadat bij een patiënt een oorzakelijke mutatie is gevonden, worden vervolganalysen bij verwanten in hetzelfde laboratorium verricht, ook wanneer familieleden in een ander klinisch-genetisch centrum worden gezien. Aldus wordt een centraal overzicht gehouden van de DNA-diagnostiek in de betreffende familie.4

Als erfelijke aanleg voor tumoren is vastgesteld, is dit niet alleen van belang voor de indexpatiënt, maar ook voor familieleden. Gewoonlijk wordt aan de indexpatiënt verzocht zijn of haar verwanten in te lichten. De klinisch geneticus zal ernaar streven dat ook verwanten van de indexpatiënt over een aangetoonde erfelijke aanleg worden voorgelicht.5

Samengevat: het onderzoeken in de context van de familie is om medisch-technische redenen van essentieel belang voor de kwaliteit van de erfelijkheidsdiagnostiek en de daaraan gekoppelde zorg voor individuen met een mogelijke erfelijke aanleg voor het krijgen van kanker.

het familieperspectief: psychosociale aspecten

In studies naar de psychosociale gevolgen van DNA-diagnostiek was er meer aandacht voor presymptomatische DNA-diagnostiek dan voor diagnostisch DNA-onderzoek bij patiënten met kanker. De gedachte was dat psychosociale belasting vooral een relevant onderwerp was voor gezonde individuen, die geconfronteerd werden met een hoge kans op kanker. Echter, ook voor de patiënt die al kanker had, kan DNA-diagnostiek ingrijpende gevolgen hebben. Zo betekent het aantonen van een BRCA1-mutatie voor een vrouw die eerder borstkanker had een sterk verhoogde kans op opnieuw borstkanker, een verhoogde kans op eierstokkanker en een kans van 50 dat de mutatie op kinderen is overgedragen. Zowel voor diagnostisch als voor presymptomatisch testen zijn daarom voorlichting en begeleiding van belang.

DNA-diagnostiek leidt doorgaans niet tot ernstige angst of depressie. Er zijn evenwel enkele kwetsbare groepen. Het gaat daarbij om kinderen die op 10-12-jarige leeftijd getest worden op APC-mutaties naar de aanleg voor polyposis, en om jongeren die al op een leeftijd voordat er medische consequenties zijn presymptomatische DNA-diagnostiek wensen, bijvoorbeeld een test naar aanleg voor borstkanker vóór de leeftijd van 25 jaar.

Ook kan het gaan om individuen die in een episode van grote emotionele belasting verkeren, bijvoorbeeld als recent kanker is vastgesteld bij henzelf of bij een familielid, om situaties waarin het vinden van een aanlegfactor ingrijpende medische consequenties kan hebben, zoals preventieve mastectomie, en om gezinnen en families waarin de onderlinge communicatie problematisch is. Voor een overzicht van deze onderwerpen wordt verwezen naar enkele recente reviews.6-9

Binnen de poliklinieken voor familiaire tumoren is er de mogelijkheid van gespecialiseerde psychosociale zorg door een psycholoog of maatschappelijk werker. De zorg richt zich vooral op de ondersteuning van de besluitvorming en het leren omgaan met de uitkomsten en implicaties van erfelijkheidsdiagnostiek. Aldus wordt gestreefd naar herstel van de balans tussen draagkracht en draaglast.

aanbevelingen voor de praktijk

Het beschouwen van de patiënt in de context van zijn of haar familie is zowel om medisch-technische als om psychosociale redenen van belang. Dit geldt zowel voor diagnostisch als voor presymptomatisch DNA-onderzoek. Om deze redenen is de klinische toepassing van DNA-diagnostiek naar erfelijke tumoren ingebed in multidisciplinaire poliklinieken voor familiaire tumoren van de universitaire medische centra en de categorale kankercentra. Recent zijn richtlijnen voor het beleid rond erfelijke tumoren uitgegeven inclusief criteria voor verwijzing naar de gespecialiseerde poliklinieken (www.stoet.nl).10

In de nabije toekomst zal genetische diagnostiek van toenemend belang zijn voor de keuze van de behandeling van kanker.11 Mede hierom zullen nieuwe en nauwe vormen van samenwerking gezocht moeten worden om de huidige en toekomstige mogelijkheden van genetische diagnostiek zo goed mogelijk in te passen in de klinische praktijk.

F.H.Menko en M.G.E.M.Ausems zijn auteurs namens de Werkgroep Klinische Oncogenetica van de Vereniging Klinische Genetica Nederland, M.J.L.Ligtenberg is auteur namens de Vereniging Klinisch Genetische Laboratoriumdiagnostiek, T.Brouwer namens het Georganiseerd Landelijk Overleg van Begeleiders Erfelijkheidsproblematiek en D.E.E.Hahn namens de Werkgroep Familiaire Tumoren van de Nederlandse Vereniging voor Psychosociale Oncologie.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur
  1. Oosterwijk JC, Ausems MGEM. Trends binnen de klinische genetica. Gebruik van erfelijkheidsonderzoek in de patiëntenzorg neemt toe. Med Contact. 2005;60:1880-3.

  2. Bruin JHFM de, Kievit W, Ligtenberg MJL, Nagengast FM, Adang EMM, Ruers TJ, et al. Meer opsporing van erfelijke darmkanker met onderzoek op microsatellietinstabiliteit bij door de patholoog geselecteerde patiënten met een colon-rectumcarcinoom. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:1792-8.

  3. Kapma S, Leschot NJ, Aalfs CM. DNA-diagnostiek bij erfelijke kanker: het belang van betrouwbare familiegegevens. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:57-60.

  4. Ouweland AMW van den, Scheffer H. Kwaliteitscontrole op DNA-diagnostiek bij erfelijke aandoeningen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2001;145:125-9.

  5. Godard B, Hurlimann T, Letendre M, Égalité N. Guidelines for disclosing genetic information to family members: from development to use. Fam Cancer. 2006;5:103-16.

  6. Hopwood P. Psychosocial aspects of risk communication and mutation testing in familial breast-ovarian cancer. Curr Opin Oncol. 2005;17:340-4.

  7. Schlich-Bakker KJ, Kroode HFJ ten, Ausems MGEM. A literature review of the psychological impact of genetic testing on breast cancer patients. Patient Educ Couns. 2006;62:13-20.

  8. Braithwaite D, Emery J, Walter F, Prevost AT, Sutton S. Psychological impact of genetic counseling for familial cancer: a systematic review and meta-analysis. Fam Cancer. 2006;5:61-75.

  9. Burke W, Press N. Genetics as a tool to improve cancer outcomes: ethics and policy. Nat Rev Cancer. 2006;6:476-82.

  10. Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren (STOET) en Werkgroep Klinische Oncogenetica van de Vereniging Klinische Genetica Nederland (VKGN). Erfelijke tumoren. Richtlijnen voor diagnostiek en preventie. Leiden: STOET/VKGN; 2005.

  11. Veer LJ van ’t, Rodenhuis S, Vijver MJ van de. Prognostische betekenis van het genexpressieprofiel van mammatumoren, bepaald met DNA-microarrays. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:638-46.

Auteursinformatie

VU Medisch Centrum, afd. Klinische Genetica, Polikliniek D, Postbus 7057, 1007 MB Amsterdam.

Hr.dr.F.H.Menko, klinisch geneticus.

Universitair Medisch Centrum St Radboud, afd. Antropogenetica, Nijmegen.

Universitair Medisch Centrum Utrecht, afd. Medische Genetica, Utrecht.

Mw.T.Brouwer, maatschappelijk werker; mw.dr.M.G.E.M.Ausems, klinisch geneticus.

Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Dienst Begeleiding en Ondersteuning, Amsterdam.

Mw.D.E.E.Hahn, psycholoog en seksuoloog.

Contact Mw.dr.M.J.L.Ligtenberg, klinisch moleculair geneticus (fh.menko@vumc.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties