Disfunctie van het diafragma bij patiënten met chronisch obstructief longlijden

Klinische praktijk
A.J. Verheul
P.N.R. Dekhuijzen
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2003;147:855-60
Abstract
Download PDF

Samenvatting

- Chronisch obstructief longlijden (COPD) is een ziekte waarbij afwijkingen in de luchtwegen een verhoging van de ademarbeid veroorzaken.

- Naast een toegenomen belasting en hyperinflatie van de thorax, hebben additionele factoren, zoals systemische inflammatie, oxidatieve stress, hypoxie en spiermassaverlies een negatieve invloed op de diafragmaspierfunctie.

- Het diafragma lijkt slechts gedeeltelijk in staat zich aan te passen aan deze omstandigheden. Dit resulteert in een aantal morfologische, biochemische en functionele veranderingen, resulterend in diafragmadisfunctie.

- De functie van het diafragma kan bij een goed geselecteerde groep patiënten verbeteren door interventies als ademhalingsspiertraining, voeding en hormonale therapie.

Chronisch obstructieve longziekte (‘chronic obstructive pulmonary disease’; COPD) wordt gekenmerkt door progressieve en deels irreversibele afwijkingen in grote en kleine luchtwegen en in het longparenchym. Als gevolg hiervan treden gaswisselingsstoornissen op met hypoxemie en hypercapnie. Klinisch uit dit zich in klachten zoals kortademigheid bij inspanning, bij verdere progressie ook in rust, een beperkte inspanningstolerantie, en een verhoogde morbiditeit en mortaliteit.

De gevolgen van COPD worden niet alleen veroorzaakt door afwijkingen in de longen zelf, maar ook door veranderingen in de ademspierpomp. Door het contraheren van de inademingsspieren neemt de onderdruk in de borstkas toe, hetgeen gaswisseling mogelijk maakt, waarbij zuurstof en koolstofdioxide tegen elkaar worden uitgewisseld. Ruim 90 van de ademarbeid wordt verricht door het diafragma. Bij voortschrijdende COPD neemt de ademarbeid toe en wordt de pompfunctie van het diafragma steeds verder gecompromitteerd.

In dit artikel bespreken wij de functionele, biochemische en morfologische afwijkingen die in het diafragma van patiënten met voortschrijdende COPD optreden, alsmede de verschillende therapeutische mogelijkheden.

functie en structuur van het diafragma bij copd

Patiënten met ernstige COPD hebben een irreversibele longfunctiestoornis, waarbij het geforceerde expiratoire volume in 1 s (FEV1) minder is dan 50 van de voorspelde waarde.1 Bij deze patiënten is het krachtgenererend vermogen van het diafragma met 30-50 afgenomen ten opzichte van gezonde leeftijdsgenoten.2 Verschillende factoren zijn verantwoordelijk voor het optreden van diafragmadisfunctie bij ernstige COPD (figuur 1). Hyperinflatie ten gevolge van voortschrijdend emfyseem plaatst het diafragma op een ongunstig deel van zijn lengte-krachtrelatie door vóórverkorting van de diafragmavezels,3 hetgeen resulteert in een afname van de maximale krachtgeneratie. Verlies van spiermassa kan optreden bij deze patiënten en gaat gepaard met (gegeneraliseerde) vezelatrofie van spieren. Ook vermindert arteriële hypoxemie de contractiele functie van het diafragma.4

Veranderde vezelsamenstelling

Bovendien wordt het diafragma bij voortschrijdende COPD door de verhoogde frequentie en de zwaardere arbeid blootgesteld aan een continu verhoogde belasting en ondergaat het daarmee een vorm van duurtraining. Kenmerkend voor duurtraining van een spier is dat een verschuiving optreedt in de vezelsamenstelling van ‘snelle’ type-II-spiervezels naar ‘trage’ type-I-spiervezels. Deze type-I-spiervezels, die het trage contractiele eiwit zware-ketenmyosine tot expressie brengen, hebben een groter uithoudingsvermogen, maar genereren minder kracht dan de snelle en krachtige type-II-spiervezels. Morfologisch en biochemisch onderzoek van het diafragma laat zien dat een dergelijke vezeltypeverschuiving inderdaad optreedt in het diafragma van COPD-patiënten.5 Dit trainingseffect is groter naarmate de hyperinflatie en luchtwegobstructie toenemen.6 Met deze vezeltypeverschuiving treedt ook een relatieve toename van oxidatieve enzymen op, tezamen met een afname van glycolytische enzymactiviteit.7 Hiernaast is de activiteit van katalase, een antioxidatief enzym, verhoogd bij COPD-patiënten, wat bijdraagt aan een verhoging van de antioxidatieve capaciteit van het diafragma.8

Overbelasting

Bij voortschrijdende COPD gaat de belasting van het diafragma over van duurtraining in chronische overbelasting. Deze chronisch verhoogde belasting van het diafragma veroorzaakt spiervezelschade die resulteert in een aantal ongunstige morfologische veranderingen (figuur 2). In het diafragma van COPD-patiënten zijn lichtmicroscopisch uitgebreide tekenen van spierschade te zien, alsmede een verhoogd aantal macrofagen.9 Hiernaast is meer bindweefselvorming aanwezig tussen de spiervezels,10 waarbij met name collageen V toeneemt.11 Ook elektronenmicroscopisch onderzoek toont toegenomen schade aan het contractiele apparaat bij COPD-patiënten.12 13

De bovenbeschreven afwijkingen suggereren dat het overbelaste diafragma niet in staat is opgetreden spierschade volledig te herstellen. Normaal gesproken wordt spierschade gevolgd door regeneratie, waarin satellietcellen (spierreparatiecellen) worden geactiveerd. Recent in-vitro-onderzoek suggereert dat, in tegenstelling tot niet-COPD-patiënten, de satellietcellen uit het diafragma van COPD-patiënten niet differentiëren tot normaal functionerende volwassen spiervezels.14 Het mechanisme dat hieraan ten grondslag ligt, is nog onbekend.

Atrofie van andere spieren

Ook in de perifere skeletspieren van COPD-patiënten treden veranderingen op. Echter, in tegenstelling tot overbelasting van het diafragma, neemt de belasting van de perifere skeletspieren bij COPD-patiënten af. Dit komt deels doordat patiënten met ernstige COPD inactiever zijn vanwege toenemende dyspnoeklachten. Deze inactiviteit uit zich in atrofie van de spieren (met name van type-IIx-spiervezels in beenspieren)15 en een verschuiving van type-I-vezels naar type-II-vezels.2 16 Bovendien lijkt systemische inflammatie een negatieve invloed te hebben op skeletspieren bij patiënten met ernstige COPD,16 17 wat verder bijdraagt aan skeletspierzwakte.

moleculaire mechanismen van diafragmadisfunctie

Er bestaan weinig directe gegevens over de ontstaanswijze van de veranderingen in het diafragma bij patiënten met COPD. Gegevens uit onderzoek naar perifere skeletspieren en uit proefdieronderzoek suggereren dat een complex van factoren leidt tot structurele en functionele veranderingen in skeletspieren bij COPD-patiënten.16 18 Deze veranderingen zijn onder meer het gevolg van, of worden in verband gebracht met systemische inflammatie, oxidatieve stress, veranderde hormonale status, gecompromitteerde voedingsstatus en inactiviteit. In welke mate het diafragma beïnvloed wordt door deze systemische processen, is niet bekend.

Ontsteking

Er bestaan aanwijzingen dat de systemische inflammatie waarbij proïnflammatoire cytokinen (bijvoorbeeld tumornecrosisfactor(TNF)-? en interleukine(IL)-1) circuleren,16 17 negatieve gevolgen heeft voor de spiermassa en de spierkracht.19 In dierexperimenteel onderzoek leidt een verhoging van het serum-TNF-?-niveau tot afname in krachtgeneratie van het diafragma in vivo.20 Bovendien heeft TNF-? via activatie van een nucleairetranscriptiefactor (NF-?B) een katabool en negatief effect op de (differentiatie van de) spiervezel.19 21 Naast de centrale rol van NF-?B bij de regulatie van de inflammatoire respons, veroorzaakt NF-?B een verhoogde activiteit van de ubiquitine-proteasoomcascade, leidend tot degradatie van eiwitten in spiervezels, waarbij vrije radicalen een mediërende rol lijken te hebben.22 Bovenstaande studies suggereren dat proïnflammatoire cytokinen zowel de spierafbraak stimuleren als het spierherstel remmen. Echter, een causale relatie tussen proïnflammatoire cytokinen en verlies van ademhalingsspiermassa of spierdisfunctie is bij de mens nog niet onderzocht.

Radicalen

Ook reactievezuurstof- en stikstofradicalen spelen een essentiële rol bij de normale skeletspierfunctie. Antioxidantia, die vrije radicalen wegvangen, verminderen in vitro de krachtgeneratie van het diafragma bij dieren.23 Onder bepaalde omstandigheden, zoals overbelasting, kan de productie van vrije radicalen in de spier buitenproportioneel toenemen. Deze zogenaamde oxidatieve stress heeft een negatief effect op de spierfunctie, onder andere leidend tot verhoogde vermoeibaarheid.24 Overproductie van vrije radicalen resulteert in een verstoring van de intracellulaire calciumhomeostase,25 wat kan leiden tot spierschade door activatie van calciumafhankelijke proteolytische enzymen of NF-?B. Een schematisch overzicht van de effecten van vrije radicalen op de excitatie-contractiekoppeling is weergeven in figuur 3.

Voedingsstatus en stofwisseling

Ernstige COPD kan gepaard gaan met een verstoring van de voedingsstatus en met gewichtsverlies,26 resulterend in afname van de vetvrije massa. Zoals ook wordt gezien bij andere inflammatoire aandoeningen,27 zijn naast verhoging van TNF-? de plasmaconcentraties van anabole hormonen zoals insulineachtige groeifactoren (IGF's) en testosteron verlaagd bij patiënten met ernstige COPD.28 Bovendien is in een recente studie aangetoond dat bij patiënten met COPD en ondergewicht apoptose in perifere skeletspieren is toegenomen.29 De mechanismen die verantwoordelijk zijn voor deze veranderingen en de rol ervan bij diafragmadisfunctie zijn nog onbekend.

Concluderend lijken diverse factoren een rol te spelen bij de pathogenese van afwijkingen in het diafragma, waaronder inflammatie, oxidatieve stress en een veranderde hormonale status.

therapeutische mogelijkheden

In verschillende klinische studies en diermodellen zijn behandelingsmogelijkheden onderzocht die de contractiele functie van het diafragma en mogelijk de gezondheidstoestand van de patiënt met COPD kunnen verbeteren.

Training

Algemene lichamelijke inspanning verhoogt de ventilatie en daarmee het werk dat door de ademhalingsspieren verricht moet worden. Uit vroegere studies is gebleken dat lichamelijke training, zoals toegepast tijdens longrevaliderende behandeling, de kracht van het diafragma niet of nauwelijks verbetert.30 De oorzaak hiervan kan zijn dat niet die patiënten geselecteerd werden met een afname in ademspierkracht die werkelijk bijdroeg aan de afgenomen inspanningstolerantie.

Gerichte training van de ademhalingsspieren gedurende circa 10 weken kan echter wel de diafragmafunctie verbeteren, mits toegepast bij patiënten met ademspierzwakte.31 32 Bij een dergelijke vorm van training wordt tijdens de inademing een extra weerstand opgelegd aan de mond, terwijl de uitademing onbelast blijft. Onduidelijk is of het accent meer op kracht- dan wel op duurbelasting moet worden gelegd. Krachttraining lijkt het geschiktst, omdat juist het maximale krachtgenererende vermogen van het diafragma is afgenomen, hetgeen patiënten in extra moeilijkheden kan brengen tijdens een exacerbatie met verhoogde luchtweerstand en (toegenomen) hyperinflatie. Een dergelijke training is met name geïndiceerd bij patiënten met een ademspierzwakte (dat is bij een maximale inspiratoire druk (Pi(max)) 33 Een recente meta-analyse laat zien dat training van de inspiratoire ademhalingsspieren leidt tot een significante toename van ademhalingsspierkracht en -duurvermogen en een afname van dyspnoeklachten.34 Ook blijkt dat na inspiratoire ademspiertraining morfologische veranderingen aanwezig zijn in de hulpademhalingsspieren.35 Het is onbekend wat het langetermijneffect van ademspiertraining is na het staken van een revalidatieprogramma.

Voeding

Er is veel belangstelling voor voedingsinterventies omdat is gebleken dat een bepaalde groep COPD-patiënten lichaamsgewicht en/of vetvrije massa verliest. Bij het overwegen van een voedingsinterventie is met name de spiermassa van prognostisch belang. Gerichte interventie bij COPD-patiënten met een verlaagde vetvrijemassa-index kan het verhoogde risico op morbiditeit en mortaliteit gunstig beïnvloeden.36 Hoewel voedingssuppletie het lichaamsgewicht kan doen toenemen, zijn de effecten op de functie van de perifere spieren en de ademhalingsspieren niet eenduidig. Resistentie tegen de effecten van voedingssuppletie kan worden veroorzaakt door de aanwezigheid van systemische inflammatie.37 De Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (NVALT) heeft een richtlijn ‘Voeding en COPD’ opgesteld, die onlangs is gepubliceerd. Belangrijk is dat een voedingsinterventie doorgaans alleen effectief is in combinatie met een trainingsprogramma waarvan een positief effect op de diafragmafunctie mag worden verwacht.

Anabole medicamenten

Het effect van anabool werkende medicamenten op de functie van het diafragma bij COPD-patiënten is in enkele studies onderzocht. Subcutane toediening van een lage dosis nandrolon, een anabool steroïd, éénmaal per 2 weken gedurende 6 tot 8 weken, resulteert in een geringe toename van ademspierkracht bij patiënten met oraal corticosteroïdgebruik die deelnemen aan een uitgebreid longrevalidatieprogramma, met als onderdelen onder andere voeding en training.38 39 De combinatie van behandeling met nandrolon en inspiratoire ademspiertraining verbetert bij patiënten met ernstige COPD zowel de inspiratoire ademspierkracht als de gezondheidstoestand meer dan alleen inspiratoire ademspiertraining.39

Hiernaast blijken anabole steroïden in proefdieronderzoek de functie en de structuur van het diafragma te kunnen beïnvloeden. Onderzoek bij gezonde hamsters toont aan dat nandrolon hypertrofie geeft van alle typen spiervezels en de contractiele eigenschappen verbetert.40 De door corticosteroïden geïnduceerde myopathie van het rattendiafragma kan bovendien worden geantagoneerd met nandrolon.41 Echter, nandrolonbehandeling gedurende 5 weken, gecombineerd met inspiratoire ademspiertraining, geeft geen toename van de spiermassa en de contractiele eigenschappen van het rattendiafragma.42 Preliminaire data uit ons laboratorium laten zien dat behandeling met nandrolon de ultrastructurele schade aan het diafragma van hamsters met emfyseem deels kan herstellen.

Ook clenbuterol, een sterk lipofiele ?2-adrenoceptoragonist, laat bij emfysemateuze hamsters een verbetering zien van de contractiliteit van het diafragma.43 Andere in-vitrostudies hebben aangetoond dat ?2-agonisten de contractiele eigenschappen van het diafragma kunnen verbeteren bij gezonde dieren, maar tevens bij ernstige hypoxie en acute hyperinflatie.44 45 Vooralsnog is verbetering van respiratoire spierfunctie bij patiënten met COPD door behandeling met ?2-agonisten niet overtuigend aangetoond.

Behandeling met recombinant humaan groeihormoon (rhGH) resulteert in een verbetering van de vetvrije lichaamsmassa van patiënten met een te laag lichaamsgewicht, echter zonder verbetering van de perifere spierkracht of de ademhalingsspierkracht en van de inspanningstolerantie.46 Gezien de hoge kosten en de niet-eenduidige resultaten is de toepasbaarheid van deze therapie nog onduidelijk.2

Gezien de huidige inzichten en ontwikkelingen, lijkt het aannemelijk dat patiënten met COPD in de toekomst baat zullen hebben bij behandeling met anabole steroïden, al dan niet gecombineerd met een revalidatieprogramma.

conclusie

Het chronisch overbelaste diafragma bij COPD-patiënten past zich gedeeltelijk aan aan de omstandigheden waaraan het wordt blootgesteld. Echter, bijkomende factoren, zoals hyperinflatie, systemische inflammatie, oxidatieve stress, hypoxie en spiermassaverlies, resulteren in schadelijke morfologische, biochemische en functionele veranderingen, waardoor disfunctie van het diafragma ontstaat. Bij een goed geselecteerde groep patiënten kan de functie van het diafragma verbeteren door interventies als ademhalingsspiertraining, voeding en hormonale therapie.

Aan dit artikel droegen bij drs.J.H.Wijnhoven, dr.L.M.A. Heunks, drs.H.A.Machiels, drs.C.A.C.Ottenheijm, ing.L.Ennen en dr.H.F.M.van der Heijden.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: het Nederlands Astma Fonds verleende financiële steun voor het schrijven van dit artikel.

Literatuur
  1. Siafakas NM, Vermeire P, Pride NB, Paoletti P, Gibson J,Howard P, et al. Optimal assessment and management of chronic obstructivepulmonary disease (COPD). The European Respiratory Society Task Force. EurRespir J 1995;8:1398-420.

  2. Skeletal muscle dysfunction in chronic obstructivepulmonary disease. A statement of the American Thoracic Society and EuropeanRespiratory Society. Am J Respir Crit Care Med 1999;159(4 Pt 2):S1-40.

  3. Decramer M. Effects of hyperinflation on the respiratorymuscles. Eur Respir J 1989;2:299-302.

  4. Bark H, Supinski G, Bundy R, Kelsen S. Effect of hypoxiaon diaphragm blood flow, oxygen uptake, and contractility. Am Rev Respir Dis1988;138:1535-41.

  5. Levine S, Kaiser L, Leferovich J, Tikunov B. Cellularadaptations in the diaphragm in chronic obstructive pulmonary disease. N EnglJ Med 1997;337:1799-806.

  6. Mercadier JJ, Schwartz K, Schiaffino S, Wisnewsky C,Ausoni S, Heimburger M, et al. Myosin heavy chain gene expression changes inthe diaphragm of patients with chronic lung hyperinflation. Am J Physiol1998;274(4 Pt 1):L527-34.

  7. Levine S, Gregory C, Nguyen T, Shrager J, Kaiser L,Rubinstein N, et al. Bioenergetic adaptation of individual humandiaphragmatic myofibers to severe COPD. J Appl Physiol2002;92:1205-13.

  8. Wijnhoven JH, Versteeg EMM, Kuppevelt TH, Dekhuijzen PNR.Activity of oxidative and antioxidative enzymes in diaphragm muscle fibersfrom patients with COPD. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:A259.

  9. Macgowan NA, Evans KG, Road JD, Reid WD. Diaphragm injuryin individuals with airflow obstruction. Am J Respir Crit Care Med2001;163:1654-9.

  10. Reid WD, MacGowan NA. Respiratory muscle injury in animalmodels and humans. Mol Cell Biochem 1998;179:63-80.

  11. Verheul AJ, Croes HJ, Dekhuijzen PNR. Extracellularmatrix in diaphragm muscle from COPD patients. Am J Respir Crit Care Med2002;165:A259.

  12. Orozco-Levi M, Lloreta J, Minguella J, Serrano S,Broquetas JM, Gea J. Injury of the human diaphragm associated with exertionand chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med2001;164:1734-9.

  13. Verheul AJ, Croes HJ, Hafmans T, Dekhuijzen PNR.Diaphragm muscle fiber injury in patients with COPD. Am J Respir Crit CareMed 2002;165:A259.

  14. Verheul AJ, Oosterhof A, Dekhuijzen PNR. Satellite cellcharacteristics in diaphragm muscle from COPD patients. Am J Respir Crit CareMed 2002;165:A260.

  15. Gosker HR, Engelen MP, Mameren H van, Dijk PJ van, VusseGJ van der, Wouters EF, et al. Muscle fiber type IIX atrophy is involved inthe loss of fat-free mass in chronic obstructive pulmonary disease. Am J ClinNutr 2002;76:113-9.

  16. Debigare R, Cote CH, Maltais F. Peripheral muscle wastingin chronic obstructive pulmonary disease. Clinical relevance and mechanisms.Am J Respir Crit Care Med 2001;164:1712-7.

  17. Wouters EF, Creutzberg EC, Schols AM. Systemic effects inCOPD. Chest 2002;121(5 Suppl):127S-30S.

  18. Heunks LM, Dekhuijzen PNR. Respiratory muscle functionand free radicals: from cell to COPD. Thorax 2000;55:704-16.

  19. Langen RC, Schols AM, Kelders MC, Velden JL van der,Wouters EF, Janssen-Heininger YM. Tumor necrosis factor-alpha inhibitsmyogenesis through redox-dependent and -independent pathways. Am J PhysiolCell Physiol 2002;283:C714-21.

  20. Wilcox PG, Wakai Y, Walley KR, Cooper DJ, Road J. Tumornecrosis factor alpha decreases in vivo diaphragm contractility in dogs. Am JRespir Crit Care Med 1994;150(5 Pt 1):1368-73.

  21. Langen RC, Schols AM, Kelders MC, Wouters EF,Janssen-Heininger YM. Inflammatory cytokines inhibit myogenic differentiationthrough activation of nuclear factor-kappaB. FASEB J2001;15:1169-80.

  22. Li YP, Schwartz RJ, Waddell ID, Holloway BR, Reid MB.Skeletal muscle myocytes undergo protein loss and reactive oxygen-mediatedNF-kappaB activation in response to tumor necrosis factor alpha. FASEB J1998;12:871-80.

  23. Reid MB, Khawli FA, Moody MR. Reactive oxygen in skeletalmuscle. III. Contractility of unfatigued muscle. J Appl Physiol 1993;75:1081-7.

  24. Reid MB, Haack KE, Franchek KM, Valberg PA, Kobzik L,West MS. Reactive oxygen in skeletal muscle. I. Intracellular oxidantkinetics and fatigue in vitro. J Appl Physiol 1992;73:1797-804.

  25. Heunks LMA, Machiels HA, Dekhuijzen PNR, Prakash YS,Sieck GC. Nitric oxide affects sarcoplasmic calcium release in skeletalmyotubes. J Appl Physiol 2001;91:2117-24.

  26. Schols AMWJ, Soeters PB, Dingemans AM, Mostert R,Frantzen PJ, Wouters EFM. Prevalence and characteristics of nutritionaldepletion in patients with stable COPD eligible for pulmonary rehabilitation.Am Rev Respir Dis 1993;147:1151-6.

  27. Kotler DP. Cachexia. Ann Intern Med2000;133:622-34.

  28. Casaburi R. Skeletal muscle dysfunction in chronicobstructive pulmonary disease. Med Sci Sports Exerc 2001;33(7Suppl):S662-70.

  29. Agusti AG, Sauleda J, Miralles C, Gomez C, Togores B,Sala E, et al. Skeletal muscle apoptosis and weight loss in chronicobstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med2002;166:485-9.

  30. Madsen F, Secher NH, Kay L, Kok-Jensen A, Rube N.Inspiratory resistance versus general physical training in patients withchronic obstructive pulmonary disease. Eur J Respir Dis1985;67:167-76.

  31. Dekhuijzen PNR, Folgering HTM, Herwaarden CLA van.Target-flow inspiratory muscle training during pulmonary rehabilitation inpatients with COPD. Chest 1991;99:128-33.

  32. Heijdra YF, Dekhuijzen PNR, Herwaarden CLA van, FolgeringHTM. Nocturnal saturation improves by target-flow inspiratory muscle trainingin patients with COPD. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:260-5.

  33. Bisschop A, Gayan-Ramirez G, Rollier H, Gosselink R, DomR, Bock V de, et al. Intermittent inspiratory muscle training induces fiberhypertrophy in rat diaphragm. Am J Respir Crit Care Med1997;155:1583-9.

  34. Lotters F, Tol B van, Kwakkel G, Gosselink R. Effects ofcontrolled inspiratory muscle training in patients with COPD: ameta-analysis. Eur Respir J 2002;20:570-6.

  35. Ramirez-Sanniento A, Orozco-Levi M, Guell R, Barreiro E,Hernandez N, Mota S, et al. Inspiratory muscle training in patients withchronic obstructive pulmonary disease: structural adaptation and physiologicoutcomes. Am J Respir Crit Care Med 2002;166:1491-7.

  36. Schols AM, Slangen J, Volovics L, Wouters EF. Weight lossis a reversible factor in the prognosis of chronic obstructive pulmonarydisease. Am J Respir Crit Care Med 1998;157(6 Pt 1):1791-7.

  37. Creutzberg EC, Schols AM, Weling-Scheepers CA, BuurmanWA, Wouters EF. Characterization of nonresponse to high caloric oralnutritional therapy in depleted patients with chronic obstructive pulmonarydisease. Am J Respir Crit Care Med 2000;161(3 Pt 1): 745-52.

  38. Schols AMWJ, Soeters PB, Mostert R, Pluymers RJ, WoutersEFM. Physiologic effects of nutritional support and anabolic steroids inpatients with chronic obstructive pulmonary disease. A placebo-controlledrandomized trial. Am J Respir Crit Care Med 1995;152 (4 Pt1):1268-74.

  39. Creutzberg EC, Wouters EFM, Mostert R, Pluymers RJ,Schols AMWJ. A role for anabolic steroids in the rehabilitation of patientswith chronic obstructive pulmonary disease? A double blind,placebo-controlled, randomized trial proefschrift. Maastricht:Universiteit Maastricht; 2000. p. 129-46.

  40. Lewis MI, Fournier M, Yeh AY, Micevych PE, Sieck GC.Alterations in diaphragm contractility after nandrolone administration: ananalysis of potential mechanisms. J Appl Physiol 1999;86:985-92.

  41. Balkom RHH van, Dekhuijzen PNR, Folgering HTM, VeerkampJH, Moerkerk HT van, Fransen JAM, et al. Anabolic steroids in part reverseglucocorticoid-induced alterations in rat diaphragm. J Appl Physiol1998;84:1492-9.

  42. Gayan-Ramirez G, Rollier H, Vanderhoydonc F, Verhoeven G,Gosselink R, Decramer M. Nandrolone decanoate does not enhance trainingeffects but increases IGF-I mRNA in rat diaphragm. J Appl Physiol2000;88:26-34.

  43. Heijden HF van der, Dekhuijzen PNR, Folgering H, GinselLA, Herwaarden CL van. Long-term effects of clenbuterol on diaphragmmorphology and contractile properties in emphysematous hamsters. J ApplPhysiol 1998;85:215-22.

  44. Heijden HFM van der, Dekhuijzen PNR, Folgering H,Herwaarden CLA van. Inotropic effects of salbutamol on rat diaphragmcontractility are potentiated by foreshortening. Am J Respir Crit Care Med1997;155:1072-9.

  45. Heijden HF van der, Heunks LM, Folgering H, Herwaarden CLvan, Dekhuijzen PNR. beta2-adrenoceptor agonists reduce the decline of ratdiaphragm twitch force during severe hypoxia. Am J Physiol 1999;276(3 Pt1):L474-80.

  46. Burdet L, de Muralt B, Schutz Y, Pichard C, Fitting JW.Administration of growth hormone to underweight patients with chronicobstructive pulmonary disease. A prospective, randomized, controlled study.Am J Respir Crit Care Med 1997;156:1800-6.

Auteursinformatie

Universitair Medisch Centrum St Radboud, afd. Longziekten, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen.

A.J.Verheul, assistent-geneeskundige; prof.dr.P.N.R.Dekhuijzen, longarts.

Contact prof.dr.P.N.R.Dekhuijzen (r.dekhuijzen@long.umcn.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties