Diagnostiek van longembolie op grond van klinische waarschijnlijkheid, D-dimeertest en spiraal-CT

Opinie
R.O.B. Gans
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:825-8
Abstract
Download PDF

Zie ook het artikel op bl. 845.

Jaarlijks wordt bij ongeveer 2 per 1000 inwoners diepveneuze trombose of longembolie vastgesteld. Beide zijn manifestaties van dezelfde ziekte. De meeste patiënten met een manifeste en geobjectiveerde longembolie hebben namelijk een al of niet symptomatische diepveneuze trombose van de beenvenen en omgekeerd blijkt bij ruim de helft van de patiënten met een symptomatische en geobjectiveerde beenvenetrombose bij nader onderzoek ook een longembolie aantoonbaar, die vaak asymptomatisch is.1 2

Zonder behandeling is het risico op overlijden bij longembolie hoog. Een klein vergelijkend interventieonderzoek werd vroegtijdig afgebroken nadat 5 van de 19 patiënten met een symptomatische longembolie die geen behandeling kregen, waren overleden, tegen geen van de 16 die werden behandeld met antithrombotica gedurende 14-28 dagen. Bovendien traden in de onbehandelde groep nog eens 5 niet-fatale recidieven van longembolie op. De sterfte aan behandelde diepveneuze trombose en longembolie bedraagt gemiddeld respectievelijk 0,7 en 2, tegenover een risico 3 4

diagnostische strategie volgens de richtlijn slecht nageleefd

De diagnose ‘longembolie’ is op klinische gronden moeilijk met zekerheid te stellen, ook niet wanneer hierbij thoraxröntgenfoto, ECG en bloedgasanalyse betrokken worden. Bij een aanzienlijk deel van de patiënten met een longembolie tonen deze hulponderzoeken namelijk niet-afwijkende bevindingen. Longembolie blijkt bij obductie nog immer een frequente en vaak bij het leven van patiënt gemiste diagnose of nevendiagnose te zijn.5 6 Om deze redenen wordt geregeld nader onderzoek naar deze aandoening aangevraagd.

Diagnostische hulponderzoeken

Vanwege de grote variatie van klinische manifestaties van veneuze trombo-embolie en de lage specificiteit van bevindingen bij anamnese en lichamelijk onderzoek zijn de afgelopen jaren diverse algoritmen met hulponderzoeken gehanteerd om de diagnose met zekerheid te kunnen stellen. Hierbij is tot op de dag van vandaag een centrale rol weggelegd voor nucleair onderzoek, met name perfusiescintigrafie. Als men de perfusiescan vergelijkt met een gelijktijdig uitgevoerde ventilatiescan en een segmentale mismatch vindt, kan men de diagnose ‘veneuze trombo-embolie’ stellen. Dat geldt ook als compressie-echografie van de beenvenen diepveneuze trombose aantoont. In alle andere gevallen dient echter A.-pulmonalisangiografie te worden uitgevoerd.

Dit advies wordt in de praktijk evenwel zeer matig opgevolgd. Ofschoon de sterfte slechts 0,2 bedraagt, blijken artsen zeer terughoudend om dit invasieve onderzoek te laten uitvoeren. Zelfs in een kliniek waarin actief de implementatie van de diagnostiek volgens de richtlijn ‘Longembolie’ ter hand werd genomen, bleek deze maar bij 46 van de patiënten adequaat te zijn afgerond, niet in de laatste plaats door terughoudendheid om een pulmonalisangiografie aan te vragen of uit te voeren.7

d-dimeertest en herwaardering van de klinische context

Rond 2000 ontstond er weer meer aandacht voor de diagnostische waarde van de klinische context bij presentatie; tevens werd in die tijd de toepassing van de D-dimeertest in de dagelijkse praktijk geïntroduceerd. D-dimeer is een afbraakproduct van fibrine en de concentratie hiervan neemt toe wanneer zich fibrinolyse voordoet, zoals bij aanwezigheid van een stolsel. De sensitiviteit van de D-dimeeruitslag voor veneuze trombo-embolie is hoog (87-98), maar de specificiteit is te laag: er is een groot aantal fout-positieve uitslagen doordat veel uiteenlopende ziekten, waaronder kanker en vele inflammatoire aandoeningen, tot toename van de D-dimeerconcentratie kunnen leiden.8

Specifieke klinische scores

Wells et al. hebben voor zowel diepveneuze trombose als longembolie een klinische score ontwikkeld waarmee men de kans op veneuze trombo-embolie kan bepalen (tabel).9 10 Deze klinische scores zijn met name bruikbaar gebleken om bij een combinatie van geringe klinische aanwijzingen en een negatieve D-dimeeruitslag (11

Recent bleek de externe validiteit van de wells-score voor diepveneuze trombose in de Nederlandse huisartsenpraktijk echter minder betrouwbaar dan in de oorspronkelijke studie.12 In de laagrisicogroep bleek de prevalentie van diepveneuze trombose namelijk 12 in plaats van 3. Gecombineerd met een negatieve D-dimeeruitslag was de prevalentie van diepveneuze trombose nog steeds 3 tegen 0,9 in de oorspronkelijke studie. Hierbij dient wel aangetekend te worden dat ook de wells-score een aantal subjectieve items bevat, hetgeen er wellicht toe heeft geleid dat bij het bepalen van de score door minder ervaren gebruikers – gemiddeld zag een participerende huisarts 9-10 keer per jaar een patiënt met mogelijke diepveneuze trombose – een aantal klinische verschijnselen of alternatieve diagnosen miskend werd. Daarmee is mogelijk een onderschatting van de score bij een aantal patiënten met diepveneuze trombose opgetreden.12

plaats van spiraal-ct in de diagnostiek van veneuze trombo-embolie

Vanwege de mogelijkheden van spiraal-CT werd vanzelf de vraag gesteld of deze radiologische techniek de pulmonalisangiografie niet zou kunnen vervangen en daarmee de compliantie van artsen met de richtlijn zou kunnen verbeteren; daardoor zouden minder patiënten onterecht aan de gevaren van antistollingsbehandeling worden blootgesteld en zou aan minder patiënten een in essentie levensreddende behandeling worden onthouden. De eerste studies met een zogenaamde ‘single-slice’-spiraal-CT rapporteerden een onvoldoende sensitiviteit voor perifere (subsegmentale) longembolie.

Hierbij is evenwel een aantal kanttekeningen te maken. Het klinische belang van detectie en behandeling van perifere longembolie is onzeker. Prospectief cohortonderzoek laat zien dat longembolie als toevalsbevinding wordt gevonden bij CT-onderzoek van de thorax bij bijna 5 van de opgenomen en bij 0,5-1 van de poliklinische patiënten, veelal in de context van onderzoek op kanker.13 14 Bij een behoorlijk percentage van deze patiënten (37) bij wie per toeval een geïsoleerde perifere longembolie wordt gevonden ten tijde van een CT-scan die om andere redenen wordt verricht, wordt ook geen antistollingsbehandeling geïnitieerd.15 De redenen hiervoor zijn onduidelijk, maar deze hebben te maken met de tijdelijke en voorbijgaande aard van risicofactoren van veneuze trombo-embolie (bijvoorbeeld operatie en immobiliteit), het stadium van de ziekte waarvoor de scan gemaakt werd, bijvoorbeeld kanker, de aanwezigheid van contra-indicaties tegen antistollingsbehandeling en de afwezigheid van nog aantoonbare diepveneuze trombose.

Voorts is bij de gouden standaard van de diagnose ‘longembolie’, te weten de bevindingen bij pulmonalisangiografie, de interbeoordelaarsovereenkomst voor subsegmentale longembolie slechts 44-66.

De diagnostische betekenis van CT voor klinische besluitvorming wordt derhalve het beste gediend door onderzoek naar de negatief-voorspellende waarde voor het vervolgens optreden van al dan niet fatale veneuze trombo-embolie nadat bij negatieve bevindingen bij patiënten met aanwijzingen voor longembolie geen therapie is ingesteld. De single-slice- en ‘multi-slice’-spiraal-CT bleken op deze uitkomst in een recente meta-analyse van 15 studies niet onder te doen voor de pulmonalisangiografie.16

christopher-studie: klinische waarschijnlijkheid, d-dimeertest en ct

Recent werden de uitkomsten van de zogenaamde Christopher-studie bekend.17 Deze bevestigen de waarde van een klinische score (een gedichotomiseerde wells-score), D-dimeeronderzoek en CT-scan bij de evaluatie van patiënten bij wie een longembolie wordt vermoed. Het betrof een groot prospectief in Nederland uitgevoerd onderzoek onder ruim 3000 patiënten. Bij een lage klinische score en een D-dimeerconcentratie 4

Met de Christopher-studie is genoegzaam bewezen dat bij de diagnostiek van longembolie spiraal-CT afdoende is om de klinische diagnose ‘longembolie’ te stellen of te verwerpen, en daarmee dat men de pulmonalisangiografie kan vervangen door de spiraal-CT. Slechts wanneer genoemde CT-apparatuur niet beschikbaar is of de CT-uitslag geen conclusie mogelijk maakt of suboptimaal is, is de pulmonalisangiografie nog aangewezen. Ook de rol van de perfusiescan wordt naar verwachting bescheidener. Dit onderzoek zou dan slechts een plaats hebben bij geringe klinische aanwijzingen en toch verhoogde D-dimeerconcentratie; bij niet-afwijkende bevindingen kan de diagnose worden verworpen en bij de overige patiënten zal alsnog CT moeten worden uitgevoerd. Bij matige of sterke aanwijzingen zal direct CT worden uitgevoerd; dan heeft bepaling van de D-dimeerconcentratie evenmin een plaats.

nog onbeantwoorde vragen

Antithrombotica

Het Christopher-onderzoek bevestigt dat ook wanneer tijdig antistollingsbehandeling wordt ingesteld, de frequentie van recidief van veneuze trombo-embolie 3 (95-BI: 1,8-4,6) bedraagt en die van fatale longembolie 1,6 (95-BI: 0,8-2,9).17 Wellicht ligt hier nog ruimte voor nieuwe antithrombotica met een stabieler niveau van antistolling dan cumarinederivaten. Van cumarinederivaten is bekend dat zelfs met de goed georganiseerde trombosediensten in Nederland 6-10 van de ‘international normalized ratio’(INR)-controles beneden de ondergrens van het gewenste therapieniveau ligt en dat zal in de beginfase van behandeling ongetwijfeld nog groter zijn.18

Trombolyse

Verder is het belangrijk die patiënten te identificeren die baat hebben bij agressieve interventie middels trombolyse. Tot op heden wordt geadviseerd deze behandeling voor te behouden aan patiënten met massale longembolie en hemodynamische instabiliteit. Er bestaat discussie of ook patiënten met rechterventrikeldisfunctie voor dergelijke behandeling in aanmerking zouden moeten komen. Rechterventrikeloverbelasting ontstaat wanneer er obstructie van 35 of meer van de longvaten bestaat en is daarmee een indicator voor de uitgebreidheid van de longembolie. Hieraan besteedde Huisman recent in het Tijdschrift nog aandacht.19 Hij concludeerde dat bij een patiënt die zich presenteert met longembolie en een hemodynamisch stabiele toestand, de aanwezigheid van een centrale embolus op de CT-scan, al dan niet met rechterventrikeldisfunctie, vooralsnog onvoldoende grond vormt om te besluiten tot trombolysebehandeling. Of bepaalde patiënten met een dergelijke klinische presentatie in de toekomst, op grond van zorgvuldige selectie, toch in aanmerking zouden komen voor trombolyse, dient te worden nagegaan in klinische uitkomststudies waarbij men prognostische factoren als rechterventrikelfunctie en verhoogde concentraties van bloedmarkers, zoals troponine en breinnatriuretisch peptide (BNP), in ogenschouw moet nemen.

Prognostische betekenis van rechterventrikeldisfunctie

Elders in dit nummer beschrijven Van der Meer et al. de predictieve waarde van rechterventrikeldisfunctie en de index voor pulmonale vaatobstructie voor sterfte door longembolie.20 Een toegenomen verhouding van de diameters van de rechter en de linker ventrikel (> 1) en een obstructie-index van 40 of meer bleken voorspellend voor sterfte binnen 3 maanden, waarbij aangetekend moet worden dat de betrouwbaarheidsintervallen door de beperkte steekproefgrootte erg wijd zijn en geen zekere conclusies toestaan.20 Dit soort studies is belangrijk om het risico van patiënten beter te kunnen schatten. Niet alleen om patiënten te herkennen die baat hebben bij een intensievere behandeling, maar ook degenen die een dermate laag risico lopen dat zij van meet af aan veilig in de thuissituatie kunnen worden behandeld, zoals reeds gebruikelijk is bij diepveneuze trombose.21 Onzekerheid over het beloop van de longembolie doet artsen meestal tot klinische opname besluiten.

Andere risicofactoren

Andere gebieden van onderzoek betreffen de optimale duur van behandeling en het identificeren van predictoren van een recidief van veneuze trombo-embolie. Ofschoon onderzoek naar erfelijke stollingsafwijkingen veelvuldig wordt aangevraagd, komt onderzoek hiernaar alleen in aanmerking bij patiënten met spontane of recidiverende veneuze trombo-embolie, vooral op jonge leeftijd en bij een belaste familieanamnese. In voorkomende gevallen van hyperhomocysteïnemie geldt dat, alhoewel vitaminesuppletie (foliumzuur) gewoonlijk resulteert in een normalisering van de homocysteïnespiegel, nog moet worden aangetoond dat hiermee het risico op al dan niet recidiverende veneuze trombo-embolie afneemt. Het nut van aanvullende diagnostiek naar een onderliggende maligniteit wordt algemeen onderschreven, maar onbekend is wat de optimale strategie daarvoor is en of er ook een overlevingsvoordeel mee behaald kan worden.

Met de nieuwe informatie uit de Christopher-studie kan nu een belangrijke stap worden gezet bij de diagnostiek van longembolie. Door de validatie van het beschreven algoritme kan het diagnostische traject worden vereenvoudigd en zal slechts bij een kleine minderheid van patiënten nog pulmonalisangiografie nodig zijn. Naar alle waarschijnlijkheid zal dit de acceptatie van een conform deze bevindingen aangepaste richtlijn onder artsen vergroten, wat de kwaliteit van zorg van de patiënt met longembolie ten goede zal komen. Echter, totdat de hierbij gehanteerde klinische score gevalideerd is voor gebruik in de huisartsenpraktijk, is het vooralsnog raadzaam deze, in combinatie met de D-dimeerbepaling, nog niet toe te passen in de eerste lijn om de diagnose ‘longembolie’ te verwerpen.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur
  1. Büller HR, Meer J van der, Oudkerk M. CBO-richtlijn ‘Diepveneuze trombose en longembolie’; herziening van eerdere richtlijnen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2000;144:1531-7.

  2. Stein PD. Silent pulmonary embolism. Arch Intern Med. 2000;160:145-6.

  3. Barritt DW, Jordan SC. Anticoagulant drugs in the treatment of pulmonary embolism. A controlled trial. Lancet. 1960;1:1309-12.

  4. British Thoracic Society Standards of Care Committee Pulmonary Embolism Guideline Development Group. British Thoracic Society guidelines for the management of suspected acute pulmonary embolism. Thorax. 2003;58:470-83.

  5. Diebold J, Lohrs U. Venous thrombosis and pulmonary embolism. A study of 5039 autopsies. Pathol Res Pract. 1991;187:260-6.

  6. Stein PD, Henry JW. Prevalence of acute pulmonary embolism among patients in a general hospital and at autopsy. Chest. 1995;108:978-81.

  7. Kamphuisen PW, Jacobs EM, Mol JJ, Rijnders AJ, Ullmann EF. Resultaten van het invoeren van diagnostiek naar longembolie volgens de CBO-richtlijn in een algemeen opleidingsziekenhuis. Ned Tijdschr Geneeskd. 2002;146:2083-7.

  8. Stein PD, Hull RD, Patel KC, Olson RE, Ghali WA, Brant R, et al. D-dimer for the exclusion of acute venous thrombosis and pulmonary embolism: a systematic review. Ann Intern Med. 2004;140:589-602.

  9. Wells PS, Anderson DR, Rodger M, Forgie M, Kearon C, Dreyer J, et al. Evaluation of D-dimer in the diagnosis of suspected deep-vein thrombosis. N Engl J Med. 2003;349:1227-35.

  10. Wells PS, Anderson DR, Rodger M, Ginsberg JS, Kearon C, Gent M, et al. Derivation of a simple clinical model to categorize patients’ probability of pulmonary embolism: increasing the model’s utility with the SimpliRED D-dimer. Thromb Haemost. 2000;83:416-20.

  11. Schutgens RE, Ackermark P, Haas FJLM, Nieuwenhuis HK, Peltenburg HG, Pijlman AH, et al. Combination of a normal D-dimer concentration and a non-high pretest clinical probability score is a safe strategy to exclude deep venous thrombosis. Circulation. 2003;107:593-7.

  12. Oudega R, Hoes AW, Moons KG. The Wells rule does not adequately rule out deep venous thrombosis in primary care patients. Ann Intern Med. 2005;143:100-7.

  13. Gosselin MV, Rubin GD, Leung AN, Huang J, Rizk NW. Unsuspected pulmonary embolism: prospective detection on routine helical CT scans. Radiology. 1998;208:209-15.

  14. Storto ML, di Credico A, Guido F, Larici AR, Bonomo L. Incidental detection of pulmonary emboli on routine MDCT of the chest. Am J Roentgenol. 2005;184:264-7.

  15. Eyer BA, Goodman LR, Washington L. Clinicians’ response to radiologists’ reports of isolated subsegmental pulmonary embolism or inconclusive interpretation of pulmonary embolism using MDCT. Am J Roentgenol. 2005;184:623-8.

  16. Quiroz R, Kucher N, Zou KH, Kipfmueller F, Costello P, Goldhaber SZ, et al. Clinical validity of a negative computed tomography scan in patients with suspected pulmonary embolism: a systematic review. JAMA. 2005;293:2012-7.

  17. Belle A van, Buller HR, Huisman MV, Huisman PM, Kaasjager K, Kamphuisen PW, et al. Effectiveness of managing suspected pulmonary embolism using an algorithm combining clinical probability, D-dimer testing, and computed tomography. JAMA. 2006;295:172-9.

  18. Geest-Daalderop JJH van, Sturk A, Levi M, Adriaansen HJ. Omvang en kwaliteit van de antistollingsbehandeling met cumarinederivaten door de Nederlandse trombosediensten. Ned Tijdschr Geneeskd. 2004;148:730-4.

  19. Huisman MV. Patiënten met longembolie en hemodynamische stabiliteit: onvoldoende bewijs voor routinematige trombolyse. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:1373-5.

  20. Meer RW van der, Pattynama PMT, Strijen MJL van, Berg-Huijsmans AA van den, Hartmann IJC, Putter H, et al. Rechterventrikeldisfunctie en index voor pulmonale vasculaire obstructie: voorspellende variabelen voor het klinische beloop gedurende 3 maanden bij patiënten met acute longembolie. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:845-50.

  21. Kovacs MJ, Anderson D, Morrow B, Gray L, Touchie D, Wells PS. Outpatient treatment of pulmonary embolism with dalteparin. Thromb Haemost. 2000;83:209-11.

Auteursinformatie

Universitair Medisch Centrum Groningen, afd. Algemene Interne Geneeskunde, Postbus 30.001, 9700 RB Groningen.

Contact Hr.prof.dr.R.O.B.Gans, internist (r.o.b.gans@int.umcg.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties