Het preDIVA-onderzoek

Is dementie te voorkomen door intensieve vaatzorg?*

Onderzoek
Eric P. Moll van Charante
Edo Richard
Lisa S. Eurelings
Jan Willem van Dalen
Suzanne A. Ligthart
Emma F. van Bussel
Marieke P. Hoevenaar-Blom
Marinus Vermeulen
Willem A. (Pim) van Gool
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2017;161:D1184
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Doel

Onderzoeken of intensieve vaatzorg in de huisartsenpraktijk dementie bij thuiswonende oudere patiënten kan voorkomen.

Methode

Dit pragmatische clustergerandomiseerde ongeblindeerde onderzoek (ISRCTN29711771) werd uitgevoerd onder ouderen van 70-78 jaar die stonden ingeschreven bij Nederlandse huisartsenpraktijken. De enige exclusiecriteria waren de diagnose ‘dementie’ en een geringe levensverwachting. De praktijken werden gerandomiseerd toegewezen aan een interventiegroep en een controlegroep. Deelnemers in de interventiegroep kregen 6 jaar lang elke 4 maanden een cardiovasculaire controle door de praktijkondersteuner, deelnemers in de controlegroep kregen gebruikelijke zorg. Primaire uitkomstmaten waren de cumulatieve incidentie van dementie en functiebeperkingen. Secundaire uitkomstmaten waren hart-vaatziekte en overlijden.

Resultaten

In de periode juni 2006-maart 2009 includeerden we 3526 ouderen in 116 huisartsenpraktijken. De interventiegroep telde 63 praktijken en 1890 deelnemers, de controlegroep 53 praktijken en 1636 deelnemers. We verkregen gegevens over de primaire uitkomstmaat voor 3454 deelnemers (98%), de mediane follow-upduur was 6,7 jaar. Tijdens deze periode kregen 121 (6,5%) van de 1853 deelnemers in de interventiegroep en 112 (7,0%) van de 1601 deelnemers in de controlegroep de diagnose ‘dementie’. Dit verschil was niet significant (hazardratio 0,92; 95%-BI: 0,71-1,19). Ook in het optreden van functiebeperkingen, hart-vaatziekten en overlijden werden geen verschillen tussen beide groepen gevonden.

Conclusie

Langdurige intensieve vaatzorg voor thuiswonende ouderen, gegeven in de eerste lijn, doet de incidentie van dementie, functionele beperkingen of sterfte niet dalen. Mogelijk is er wel een effect bij ouderen met een niet of onvoldoende behandelde hypertensie; nader onderzoek hiernaar is gerechtvaardigd.

Leerdoelen
  • Cardiovasculaire risicofactoren verhogen het risico op dementie.
  • Intensieve vaatzorg aan huisartspatiënten van 70-78 jaar heeft een gunstige invloed op de bloeddruk, maar niet op dementie, functionele beperkingen of overlijden.
  • Intensieve vaatzorg leidt mogelijk tot een verlaging van het risico op dementie bij ouderen met niet of onvoldoende behandelde hypertensie.

Inleiding

De prevalentie van dementie zal de komende decennia waarschijnlijk sterk stijgen.1 Er zijn op dit moment geen manieren om dementie te voorkomen, maar uit observationeel onderzoek is gebleken dat vasculaire risicofactoren, vooral op middelbare leeftijd, de kans vergroten dat men op latere leeftijd dement wordt.2 Bij ongeveer 30% van alle patiënten met dementie zou de ziekte zijn toe te schrijven aan beïnvloedbare, meestal vasculaire risicofactoren.3 In gerandomiseerd onderzoek werden tot op heden voornamelijk individuele risicofactoren onderzocht en was dementie meestal een secundaire uitkomstmaat, maar toch suggereren de uitkomsten dat het behandelen van hypertensie enige bescherming biedt tegen dementie.4-6

In het onderzoek ‘Preventie van dementie door intensieve vaatzorg’ (preDIVA) gingen we na of intensief cardiovasculair risicomanagement (CVRM) voor thuiswonende ouderen, gericht op alle vasculaire risicofactoren en uitgevoerd door een praktijkondersteuner in samenwerking met de huisarts, dementie kan uitstellen of voorkomen.

Methode

Opzet, inclusie en randomisatie

PreDIVA was een pragmatisch, clustergerandomiseerd, ongeblindeerd onderzoek. In 116 huisartsenpraktijken, verdeeld over 26 gezondheidscentra, nodigden we alle patiënten in de leeftijd 70-78 jaar uit.7 De enige exclusiecriteria waren de diagnose ‘dementie’ en een geringe levensverwachting naar het oordeel van de huisarts. De rekrutering vond plaats in 2006-2009, de geplande follow-upduur was 6 jaar. Het onderzoek werd goedgekeurd door de medisch-ethische toetsingscommissie van het Academisch Medisch Centrum (AMC).

Na de aanvangsmeting randomiseerden we de huisartsenpraktijken naar een controlearm met standaardzorg of een interventiearm met intensieve vaatzorg, volgens een algoritme waarbij een gezondheidscentrum als blok en de gehele huisartsenpraktijk als cluster beschouwd werd. Alle uitkomsten werden geblindeerd beoordeeld.

Interventie en uitkomstmaten

De interventie bestond uit een 4-maandelijks bezoek aan een praktijkondersteuner, die alle vasculaire risicofactoren nauwlettend volgde: hypertensie, overgewicht, gebrek aan lichaamsbeweging, roken en ongezonde voeding. Elke 2 jaar werden bloeddruk, bloedglucose en lipiden gemeten, waarna een advies-op-maat volgde en zo nodig een behandeling werd gestart of geoptimaliseerd volgens de geldende richtlijnen. De behandeling kon zowel medicamenteus als niet-medicamenteus zijn en werd ondersteund door motiverende gesprekken. Deelnemers in de controlegroep kregen gebruikelijke zorg.

Bij inclusie noteerden we van iedere deelnemer de demografische gegevens en de ziektegeschiedenis, die we verifieerden aan de hand van het huisartsinformatiesysteem (HIS), waarin ook alle specialistische correspondentie wordt bewaard. We maten functionele beperkingen met de ‘AMC linear disability scale’ (ALDS), cognitie met de ‘Mini mental state examination’ (MMSE) en stemming met de 15-item ‘Geriatric depression scale’ (GDS-15). We herhaalden deze metingen elke 2 jaar bij alle deelnemers; voor de deelnemers die als eersten waren geïncludeerd kon de follow-upperiode worden verlengd tot maximaal 8 jaar. De diagnose ‘dementie’ werd gesteld volgens de criteria van de DSM-IV en onderverdeeld in ‘ziekte van Alzheimer’, ‘vasculaire dementie’, ‘dementie met Lewy-lichaampjes’ en ‘overige dementie’ volgens internationaal geaccepteerde criteria.

Onze primaire uitkomstmaten waren de cumulatieve incidentie van dementie ongeacht de oorzaak en functieverlies na 6 jaar. We kozen functieverlies als uitkomstmaat omdat we verwachtten dat effecten van de interventie op hartvaatziekten en dementie zich uiteindelijk ook zouden vertalen in een gezamenlijk, meetbaar effect op het fysiek functioneren. De belangrijkste secundaire uitkomstmaten waren een nieuwe hart-vaatziekte, overlijden, depressie, cognitieve achteruitgang en veranderingen in de afzonderlijke risicofactoren.

Tijdens de 2-jaarlijkse controles verzamelden we de gegevens over de klinische uitkomsten, zo nodig aangevuld met informatie uit het HIS en de gemeentelijke basisadministratie. Een onafhankelijke, geblindeerde commissie beoordeelde alle klinische uitkomsten. Na 1 jaar werden alle patiënten bij wie dementie geconstateerd was of vermoed werd, opnieuw geëvalueerd ter bevestiging van de diagnose.

Analyse

We berekenden de groepsgrootte op basis van de leeftijdsspecifieke incidentie van dementie en een verwachte relatieve risicoreductie van 33%.9,10 We planden een tussentijdse analyse na 4 jaar. Onze primaire uitkomstmaat bepaalden we met behulp van een Cox-regressieanalyse van de tijd-tot-ziekte, rekening houdend met het clusterontwerp van het onderzoek. Voor de continue uitkomstmaten gebruikten we een vergelijkbaar lineair regressiemodel met herhaalde metingen. De belangrijkste sensitiviteitsanalyse was een per-protocolanalyse, waarin alle deelnemers werden opgenomen die minimaal 2/3 van de geplande bezoeken hadden volbracht. De belangrijkste subgroepanalyses betroffen deelnemers met of zonder hart-vaatziekte in de voorgeschiedenis, de ernst van de hypertensie en gebruik van antihypertensiva bij aanvang van deelname aan het onderzoek. Alle analyses werden verricht in SPSS versie 22 en R versie 3.2.

Resultaten

Deelnemers en follow-up

In de 116 deelnemende huisartsenpraktijken kwamen 7772 patiënten van 70-78 jaar in aanmerking voor deelname (figuur 1). De huisartsen excludeerden 1010 (13%) van hen wegens een geringe levensverwachting of dementie. Wij stuurden 6762 ouderen een uitnodiging, van wie er 3526 (52%) bereid waren deel te nemen. Vervolgens randomiseerden we 63 praktijken naar de interventiegroep (n = 1890) en 53 naar de controlegroep (n = 1636). De kenmerken van de deelnemers in beide groepen waren vergelijkbaar, met uitzondering van de systolische bloeddruk; deze was in de interventiegroep bij aanvang gemiddeld 2 mmHg hoger (tabel 1).

De mediane follow-upduur was 6,7 jaar. Complete follow-up werd bereikt bij 3454 deelnemers (98,0%) voor de primaire uitkomstmaat, dementie, en bij 3519 deelnemers (99,8%) voor de secundaire uitkomstmaat, overlijden.

Primaire uitkomsten

Figuur 2 toont de cumulatieve incidentie van dementie tijdens de totale follow-upduur van 8 jaar. In deze periode werd de diagnose ‘dementie’ gesteld bij 121 (6,5%) van de 1853 deelnemers in de interventiegroep en bij 112 (7,0%) van de 1601 deelnemers in de controlegroep, wat resulteert in een hazardratio (HR) van 0,92 (95%-BI 0,71-1,19). Bij geen van de deelnemers die dementie ontwikkelden, werd de diagnose bij de herevaluatie na 1 jaar herzien.

De ziekte van Alzheimer kwam in beide groepen even vaak voor. Dementie door een andere oorzaak kwam in de interventiegroep significant minder vaak voor dan in de controlegroep: 11 (0,6%) van de 1743 deelnemers versus 23 (1,5%) van de 1512 deelnemers kregen deze diagnose (HR: 0,37; 95%-BI: 0,18-0,76). Bij deze patiënten ging het meestal om vasculaire dementie; het betrof 7 (0,4%) van 1739 deelnemers in de interventiegroep en 12 (0,8%) van 1501 deelnemers in de controlegroep (HR: 0,43; 95%-BI: 0,17-1,12).

In de per-protocolanalyse kregen 85 patiënten in de interventiegroep een nieuwe diagnose ‘dementie’ (6% van 1403 deelnemers), versus 107 patiënten in de controlegroep (7% van 1479 deelnemers) (HR: 0,78; 95%-BI: 0,58-1,04). Van de deelnemers met onbehandelde hypertensie kregen er 31 in de interventiegroep (5% van 646) een nieuwe diagnose ‘dementie’; versus 36 in de controlegroep (7% van 522) (HR: 0,69; 95%-BI: 0,43-1,11).

Er was geen verschil in functionele beperkingen tussen de interventie- en de controlegroep.

Secundaire uitkomsten

De sterfte in beide groepen was vergelijkbaar, 16% (HR: 0,98; 95%-BI: 0,80-1,18). Nieuwe hart-vaatziekten traden op bij 273 (19%) van de 1469 deelnemers in de interventiegroep en bij 228 (17%) van de 1307 deelnemers in de controlegroep (HR: 1,06; 95%-BI: 0,86 tot 1,31). Het cognitief functioneren en het aantal depressieve symptomen verschilden evenmin significant.

De systolische bloeddruk daalde in de interventiegroep sterker dan in de controlegroep; het gecorrigeerde gemiddelde verschil was -2,06 mmHg (95%-BI: -3,21- -0,90). In beide groepen daalden het BMI, het totaal cholesterol en het LDL-cholesterol, maar zonder significante verschillen (tabel 2).

In zelfgerapporteerde leefstijlfactoren, waaronder roken, zagen we kleine, niet-significante effecten: in de interventiegroep stopte 10,3% méér mensen met roken (95%-BI: -1,2-21,8).

Er waren geen verschillen in het aantal ziekenhuisopnames of in ernstige bijwerkingen van medicatie om het cardiovasculaire risico te beperken.

Beschouwing

Uit ons onderzoek blijkt dat intensieve vaatzorg voor huisartspatiënten van 70-78 jaar geen effect heeft op de incidentie van dementie, ondanks een sterkere verbetering van de systolische bloeddruk. Ook is er geen effect op functionele beperkingen, hart-vaatziekten en overlijden. Er zijn diverse verklaringen.

Ten eerste was er slechts een gering contrast tussen onze interventie- en controlegroep. Ook in de controlegroep daalde de bloeddruk aanzienlijk, waarschijnlijk mede door de herhaalde bloeddrukmetingen, die uit ethische overwegingen niet geblindeerd waren. Tegen de achtergrond van een al relatief goede standaardzorg, met name op het gebied van de secundaire preventie, was onze 4-maandelijkse interventie mogelijk niet intensief genoeg. Onze subgroepanalyses lieten zien dat de interventie het meeste verschil maakte bij deelnemers met onbehandelde hypertensie, en dan vooral bij diegenen die aan het begin van het onderzoek nog geen hart-vaatziekte hadden.

Een tweede verklaring kan zijn dat wij, vanwege de pragmatische onderzoeksopzet, deelnemers niet hebben geselecteerd op cardiovasculair uitgangsrisico. Daardoor was er bij een aanzienlijk deel weinig ruimte voor verbetering.

Ten derde was onze onderzoekspopulatie relatief oud, terwijl de relatie tussen cardiovasculair risico en dementie het sterkst is wanneer de risicofactoren al op middelbare leeftijd aanwezig zijn. Weliswaar komen er uit één RCT aanwijzingen dat bloeddrukverlaging de incidentie van dementie verlaagt bij mensen ouder dan 80 jaar, maar andere, observationele onderzoeken suggereren dat hoge bloeddruk op hoge leeftijd het cognitief functioneren juist verbetert.11-13 Ons onderzoek leverde geen aanwijzingen voor een ongunstig effect van intensieve vaatzorg op het algeheel cognitief functioneren, en dat is in overeenstemming met de resultaten van ander recent onderzoek.14

Sterke punten en beperkingen

Sterke punten van ons onderzoek zijn de lange interventieduur, de geblindeerde beoordeling van dementie, verificatie van de diagnose 1 jaar later en de complete follow-up voor de eindpunten dementie (98,0%) en overlijden (99,8%).

Een mogelijke beperking is het ontbreken van gedetailleerd neuropsychologisch onderzoek, waardoor een klein gunstig verschil mogelijk niet werd aangetoond – een fout van de tweede soort. Omdat de betekenis van dergelijke kleine verschillen echter vaak onzeker is, kozen wij in dit onderzoek bewust voor dementie als uitkomstmaat met ondubbelzinnige klinische relevantie.

Een tweede beperking is dat er mogelijk sprake was van selectiebias, al duidde een analyse van de niet-responders erop dat de verschillen in leeftijd en geslacht slechts klein waren. De deelname aan preventieve interventies in de algemene bevolking is altijd onderhevig aan selectiebias en bepaalde groepen blijven moeilijk bereikbaar.

Een laatste beperking is dat het contrast en de intensiteit van de interventie mogelijk te gering waren om op deze leeftijd een gunstig effect te hebben. Dit wordt ondersteund door de bevinding dat het geschatte effect het grootste was bij deelnemers met onbehandelde hypertensie die therapietrouw waren.

Conclusie

Onze bevindingen suggereren dat toekomstig onderzoek naar het effect van multicomponente cardiovasculaire interventies op dementie zich vooral zou moeten richten op mensen met een verhoogd risico, bijvoorbeeld op basis van hypertensie.

Een cardiovasculaire interventie op latere leeftijd zal waarschijnlijk meer effect sorteren in landen waar het cardiovasculair risicomanagement minder goed geregeld is; in Nederland is weinig winst te behalen met een dergelijke interventie. Goed cardiovasculair risicomanagement op jongere leeftijd kan wel degelijk zinvol zijn om dementie te voorkómen, maar dit effect is buitengewoon lastig aan te tonen in klassiek gerandomiseerd onderzoek. De incidentie van dementie vóór de leeftijd van 75 jaar is laag, dus de follow-up zou jaren moeten duren.15

Concluderend laat ons onderzoek zien dat langdurige intensieve vaatzorg voor thuiswonende ouderen veilig is, maar niet leidt tot een lagere incidentie van dementie, functionele beperkingen of overlijden. Wel lijkt nader onderzoek naar de preventie van dementie onder ouderen met niet of onvoldoende behandelde hypertensie gerechtvaardigd.

Literatuur
  1. Prince M, Bryce R, Albanese E, Wimo A, Ribeiro W, Ferri CP. The global prevalence of dementia: a systematic review and metaanalysis. Alzheimers Dement. 2013; 9: 63-75. Medlinedoi:10.1016/j.jalz.2012.11.007

  2. Daviglus ML, Bell CC, Berrettini W, et al. National Institutes of Health State-of-the-Science Conference statement: preventing alzheimer disease and cognitive decline. Ann Intern Med. 2010;153:176-81. Medlinedoi:10.7326/0003-4819-153-3-201008030-00260

  3. Norton S, Matthews FE, Barnes DE, Yaffe K, Brayne C. Potential for primary prevention of Alzheimer’s disease: an analysis of population-based data. Lancet Neurol. 2014;13:788-94. Medlinedoi:10.1016/S1474-4422(14)70136-X

  4. Andrieu S, Coley N, Lovestone S, Aisen PS, Vellas B. Prevention of sporadic Alzheimer’s disease: lessons learned from clinical trials and future directions. Lancet Neurol. 2015;14:926-44. Medlinedoi:10.1016/S1474-4422(15)00153-2

  5. Anderson C, Teo K, Gao P, et al. Renin-angiotensin system blockade and cognitive function in patients at high risk of cardiovascular disease: analysis of data from the ONTARGET and TRANSCEND studies. Lancet Neurol. 2011;10:43-53. Medlinedoi:10.1016/S1474-4422(10)70250-7

  6. Peters R, Beckett N, Forette F, et al. Incident dementia and blood pressure lowering in the Hypertension in the Very Elderly Trial cognitive function assessment (HYVET-COG): a double-blind, placebo controlled trial. Lancet Neurol. 2008;7:683-9. Medlinedoi:10.1016/S1474-4422(08)70143-1

  7. Richard E, van den Heuvel E, Moll van Charante EP, et al. Prevention of dementia by intensive vascular care (PreDIVA): a cluster-randomized trial in progress. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2009;23:198-204. Medlinedoi:10.1097/WAD.0b013e31819783a4

  8. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 4th ed. Washington (DC): American Psychiatric Association; 1994.

  9. Schrijvers EM, Verhaaren BF, Koudstaal PJ, Hofman A, Ikram MA, Breteler MM. Is dementia incidence declining? Trends in dementia incidence since 1990 in the Rotterdam Study. Neurology. 2012;78:1456-63. Medlinedoi:10.1212/WNL.0b013e3182553be6

  10. Forette F, Seux ML, Staessen JA, et al. Prevention of dementia in randomised double-blind placebo-controlled Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) trial. Lancet. 1998;352:1347-51. Medlinedoi:10.1016/S0140-6736(98)03086-4

  11. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, et al. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med. 2008;358:1887-98. Medlinedoi:10.1056/NEJMoa0801369

  12. Bejan-Angoulvant T, Saadatian-Elahi M, Wright JM, et al. Treatment of hypertension in patients 80 years and older: the lower the better? A meta-analysis of randomized controlled trials. J Hypertens. 2010;28:1366-72. Medlinedoi:10.1097/HJH.0b013e328339f9c5

  13. Euser SM, van Bemmel T, Schram MT, et al. The effect of age on the association between blood pressure and cognitive function later in life. J Am Geriatr Soc. 2009;57:1232-7. Medlinedoi:10.1111/j.1532-5415.2009.02264.x

  14. Wright JT, Jr., Williamson JD, Whelton PK, et al. A randomized trial of intensive versus standard blood-pressure control. N Engl J Med. 2015;373:2103-16. Medlinedoi:10.1056/NEJMoa1511939

  15. Richard E, Ligthart SA, Moll van Charante EP, van Gool WA. Methodological issues in a cluster-randomized trial to prevent dementia by intensive vascular care. J Nutr Health Aging. 2010;14:315-7.Medlinedoi:10.1007/s12603-010-0072-3

Auteursinformatie

* Dit onderzoek werd eerder gepubliceerd in de Lancet (2016;388:797-805) met als titel ‘Effectiveness of a 6-year multidomain vascular care intervention to prevent dementia (preDIVA): a cluster-randomised controlled trial.’ Afgedrukt met toestemming.

Academisch Medisch Centrum, Amsterdam.

Afd. Neurologie: prof.dr. M. Vermeulen en prof.dr. W.A. van Gool, neurologen; dr. L.S. Eurelings, epidemioloog en arts-onderzoeker; drs. J.W. van Dalen, onderzoeker; dr. M.P. Hoevenaar-Blom, epidemioloog.

Afd. Huisartsgeneeskunde: dr. E.P. Moll van Charante, huisarts; dr. S.A. Ligthart, huisarts; drs. E.F. van Bussel, epidemioloog/huisarts in opleiding.

Radboudumc, afdeling Neurologie, Donders Institute for Brain, Cognition and Behaviour, Nijmegen.

Dr. E. Richard, neuroloog (tevens AMC, afd. Neurologie, Amsterdam).

Contactpersoon: dr. E. Moll van Charante (e.p.mollvancharante@amc.uva.nl).

Belangenverstrengeling

Belangenconflict en financiële ondersteuning: ICMJE-formulieren zijn online beschikbaar bij dit artikel.

Verantwoording

De twee eerstgenoemde auteurs (Eric P. Moll van Charante en Edo Richard) hebben een gelijke bijdrage geleverd aan dit onderzoek en delen het eerste-auteurschap.

Auteur Belangenverstrengeling
Eric P. Moll van Charante ICMJE-formulier
Edo Richard ICMJE-formulier
Lisa S. Eurelings ICMJE-formulier
Jan Willem van Dalen ICMJE-formulier
Suzanne A. Ligthart ICMJE-formulier
Emma F. van Bussel ICMJE-formulier
Marieke P. Hoevenaar-Blom ICMJE-formulier
Marinus Vermeulen ICMJE-formulier
Willem A. (Pim) van Gool ICMJE-formulier

Gerelateerde artikelen

Reacties