Samenvatting
– Niet-kleincellig longcarcinoom stadium III komt in Nederland voor bij een heterogene groep van ruim 2500 patiënten per jaar. De standaardbehandeling bestaat uit radiotherapie.
– Omdat 70-80 van de patiënten op den duur klachten krijgt van metastasen, is onderzocht of combinatietherapie (vooral met chemotherapie) leidt tot langere overleving. Chemotherapie kan worden gegeven als systemische therapie voorafgaande aan radiotherapie of als versterking van het effect van radiotherapie.
– Bij 11 van de 18 onderzoeken naar combinatiebehandeling versus enkelvoudige behandeling die sinds 1990 zijn gepubliceerd, toonden de resultaten een statistisch significant langere overleving na de combinatietherapie (twee andere onderzoeken waren te klein om statistisch significante verschillen aan te tonen). Het verschil was maximaal na circa 3 jaar.
artikel
In 1993 werd in Nederland bij 8700 patiënten de diagnose ‘longkanker’ gesteld.1 Ervan uitgaande dat bij 30 van deze patiënten een niet-kleincellig bronchuscarcinoom stadium III (‘non-small cell lung cancer’ (NSCLC)) bestaat, wijst dit op een incidentie van ruim 2500 patiënten per jaar.
In NSCLC stadium-III (tabel 1) is er een ogenschijnlijk tot de long en het mediastinum beperkte tumor. Bij 70-80 van de patiënten zullen echter metastasen op afstand zichtbaar worden, die waarschijnlijk ontstaan door groei van bij de eerste presentatie reeds aanwezige micrometastasen.3 Het lijkt daarom logisch te onderzoeken of chemotherapie een rol kan spelen bij de behandeling van patiënten met NSCLC in dit stadium. In een onlangs in dit tijdschrift verschenen caput selectum over de plaats van chemotherapie bij de behandeling van NSCLC werd al beschreven dat in stadium IIIa en IIIb van het NSCLC onderzoek verricht wordt naar de waarde van chemotherapie bij combinatiebehandelingen, zoals chemotherapie plus radiotherapie of chemotherapie plus chirurgie.4 Vanaf 1990 zijn 18 onderzoeken gepubliceerd, waarin een combinatiebehandeling werd vergeleken met een enkelvoudige behandeling (‘éénmodaliteitsbehandeling’) van patiënten met stadium-III-NSCLC. De uitkomsten lijken erop te wijzen dat stadium-III-NSCLC een heterogene groep patiënten omvat en dat voor een deel van de patiënten een combinatiebehandeling meer kansen biedt op genezing dan de standaardbehandeling met radiotherapie alleen. Daarom zal in het kort ingegaan worden op voorstellen voor een nieuwe subgroepering van stadium-III-NSCLC en zal een overzicht gegeven worden van de opzet en de uitkomsten van 18 klinisch vergelijkende onderzoeken.
Stadium iii
In 1986 publiceerde Mountain een nieuwe classificatie van stadium-III-longtumoren (zie tabel 1).2 Hierbij werd een onderscheid gemaakt tussen stadium IIIa als potentieel operabel en curabel, en stadium IIIb.
In stadium IIIa waren tumoren opgenomen die vanwege ingroei in de thoraxwand of hoofdbronchus moeilijk te reseceren waren (T3, N0-1), reseceerbare tumoren met een metastase in één mediastinale klier (T1-3, N2) en reseceerbare tumoren met metastasen in multipele mediastinale klieren (T1-3, N2). Evenals bij ieder ander carcinoom bestaat ook bij het NSCLC een geleidelijke overgang van een resectabele tumor zonder lymfkliermetastasen naar een resectabele tumor met multipele, door metastasen sterk vergrote mediastinale klieren. Parallel aan de kwantiteit van de lymfkliermetastasen neemt de kans op het bestaan van hematogene metastasen buiten het mediastinum toe en wordt de prognose van de patiënt slechter.
In een poging om stadium-III-NSCLC verfijnder te classificeren stelden Ruckdeschel et al. een indeling voor in stadium III1-III4 (tabel 2).5 Het zal duidelijk zijn dat stadium-III-NSCLC zeer heterogeen is en dat daarom onderlinge vergelijking van onderzoeken moeilijk is.
Klinisch vergelijkende onderzoeken van combinatiebehandeling versus enkelvoudige behandeling
In tabel 3 staan alle sinds 1990 gepubliceerde klinisch vergelijkende onderzoeken weergegeven waarin achtereenvolgens vergeleken werden: radiotherapie (RT) versus chemotherapie (CT) plus RT (n = 12); CT versus CT plus RT (n = 2); chirurgie (Ch) versus CT plus Ch (n = 3); Ch versus Ch plus adjuvante chemotherapie (ct) (n = 1). Alleen onderzoeken waarin cisplatine-bevattende chemotherapie is toegepast, zijn geselecteerd.
In de eerste kolom is weergegeven wat voor onderzoeken met elkaar zijn vergeleken. CT RT betekent dat chemotherapie is gebruikt als systemische behandeling, gevolgd door radiotherapie, terwijl RT ct aangeeft dat chemotherapie is toegepast ter versterking van het radiotherapie-effect, als dagelijks, wekelijks of tweewekelijks infuus. In de vierde kolom is aangegeven of en, zo ja, ten gunste van welke onderzoeksarm de overlevingscurve een verschil vertoonde.
Van de 18 klinisch vergelijkende onderzoeken werd bij 11 een statistisch significant verbeterde overleving gevonden ten gunste van de combinatiebehandeling. In 2 onderzoeken was wel een duidelijk verschil te zien tussen de overlevingscurven, maar waren de aantallen patiënten te klein om dit verschil aan de combinatiebehandeling te kunnen toeschrijven.1222 In een derde onderzoek was de mediane overleving in beide onderzoeksarmen identiek, maar bestond er een significant verschil in overleving na 2 en 3 jaar ten gunste van de combinatiebehandeling.21 In alle overige onderzoeken was het verschil in overleving marginaal en niet statistisch significant.
In de eerste groep onderzoeken betreffende RT versus CT RT hadden er 4 een relatief groot aantal patiënten en vertoonden er 3 een statistisch significant overlevingsverschil.6-81014 Het overlevingsverschil werd toegeschreven aan een vermindering van metastasen op afstand. In het onderzoek van Blanke et al. werd geen combinatiechemotherapie, maar alleen cisplatinetherapie toegepast.14 Van de 4 kleine onderzoeken,9121315 vertoonde alleen het onderzoek van Wolf et al.15 een statistisch significant overlevingsverschil. Dit onderzoek werd vroegtijdig gesloten na een interimanalyse.
In de tweede groep onderzoeken betreffende RT versus RT ct vertoonden 3 van de 4 een statistisch significant verschil in overleving ten gunste van de combinatiebehandeling.17-19 Het overlevingsverschil werd toegeschreven aan verbeterde locoregionale controle.
Van de overige 6 onderzoeken valt op dat 5 een klein aantal patiënten bevatten. Toch vertoonden de resultaten van 3 onderzoeken een statistisch significant overlevingsverschil,202324 en had 1 onderzoek een statistisch significant verschil na 2 en 3 jaar;21 het kleinste onderzoek,22 toonde een overlevingsverschil dat vergelijkbaar was met het onderzoek van Roth et al.,24 maar dit verschil was niet statistisch significant.
Vermeld kan nog worden dat in het enige grote onderzoek, dat overigens geen overlevingsverschil toonde, slechts 41 van de patiënten na de operatie de geplande 3 kuren chemotherapie had gekregen. Het is dan ook de vraag of de conclusie van dit onderzoek niet had moeten zijn dat postoperatieve chemotherapie voor deze groep patiënten niet uitvoerbaar is.
Samenvatting en conclusies
Van 18 onderzoeken, waarin combinatiebehandeling werd vergeleken met enkelvoudige behandeling van patiënten met stadium-III-NSCLC, vertoonden 11 (61) een statistisch significant overlevingsverschil ten gunste van de combinatiebehandeling. Van 8 relatief grote en van 4 kleine onderzoeken naar RT versus CT RT of naar RT versus RT ct vertoonden respectievelijk 6 en 1 een statistisch significant overlevingsverschil ten gunste van de combinatiebehandeling. De bijdrage van de chemotherapie aan het verschil in overleving kan berusten op minder optreden van metastasen of op een verbetering van de locoregionale controle door radiotherapie. Het verschil in uitkomsten tussen de grote en kleine onderzoeken betreffende RT met of zonder CT of ct wijst erop dat het effect van chemotherapie op de overleving voor deze groep patiënten niet groot is en dat er veel patiënten nodig zijn om dit effect aan te tonen. Van belang is verder dat het gunstige effect op de overleving maximaal lijkt te zijn na circa 3 jaar,7112126 en dus lijkt te gelden voor patiënten met een relatief gunstige prognose. Deze conclusie wordt bevestigd door de resultaten van de overige 5 onderzoeken.20-24 Alle 5 onderzoeken waren klein; de resultaten toonden een duidelijk overlevingsvoordeel ten gunste van de combinatiebehandeling (3 statistisch significant) en in 4 van de 5 onderzoeken hadden de patiënten in principe een resectabele tumor.
Genoemde onderzoeken tonen mijns inziens aan dat de combinatie van chemotherapie met radiotherapie en (of) chirurgie voor een subgroep van de heterogene populatie patiënten met stadium-III-NSCLC een betere behandeling is dan de standaardbehandeling met radiotherapie alleen. Belangrijke vragen voor toekomstige onderzoeken, waarin combinatiechemotherapie onderdeel van de standaardbehandeling is, zijn: welke patiënten behoren tot deze subgroep? Wat is de beste vorm van locoregionale controle: radiotherapie, chemotherapie, chirurgie of een combinatie van 2 van de 3? Wat is de meest effectieve vorm van chemotherapie?
In het onderzoek 08941 van de European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) ‘Randomized trial of surgery versus radiotherapy in patients with stage IIIa non-small cell lung cancer after a response to induction-chemotherapy’ is het belangrijkste doel de vergelijking van de effectiviteit van radiotherapie met die van chirurgie in de prognostisch gunstige groep van patiënten met een respons na inductiechemotherapie. Tevens wordt in nevenonderzoeken onderzoek gedaan naar de kwaliteit van leven en de effectiviteit van verschillende chemotherapiecombinaties.
In Nederland is de standaardbehandeling van stadium-III-NSCLC nog steeds radiotherapie. Ofschoon de beste groep patiënten voor combinatiebehandeling nog niet eenduidig is gedefinieerd, is het waarschijnlijk dat de subgroepen III2 en III3 (zie tabel 2) goede kandidaten zijn.
Het is sterk aan te raden zoveel mogelijk deze subgroepen te behandelen in trialverband, zoals in het genoemde EORTC-onderzoek. Verder moet chirurgie voor deze groep patiënten nog steeds beschouwd worden als experimenteel. Tenslotte lijkt het zinvol om een discussie over herziening van de standaardbehandeling van stadium-III-NSCLC in Nederland te beginnen met inachtneming van de heterogeniteit van deze grote patiëntengroep.
Literatuur
Visser O, Coebergh JWW, Schouten LJ. Incidence of cancerin the Netherlands. Fifth report of the Netherlands cancer registry. Utrecht:SIG Zorginformatie, 1996.
Mountain CF. A new international staging system for lungcancer. Chest 1986;89(4 Suppl):225s-33s.
Ginsberg RJ, Kris MG, Armstrong JG. Non-small cell lungcancer. In: Devita VT, Hellman S, Rosenberg SA, editors. Cancer principlesand practice of oncology. Philadelphia: Lippincott, 1993:673-723.
Giaccone G, Dingemans AM. De plaats van chemotherapie bijhet niet-kleincellig longcarcinoom.Ned Tijdschr Geneeskd 1996;140:1111-4.
Ruckdeschel JC, Wagner H, Robinson LA. Locally advancedlung cancer: controversies in management. American Society of ClinicalOncology: Educational Book, 1996:220-8.
Dillman RO, Seagren SL, Propert KJ, Guerra J, Eaton WL,Perry MC, et al. A randomized trial of induction chemotherapy plus high-doseradiation versus radiation alone in stage III non-small-cell lung cancer. NEngl J Med 1990;323:940-5.
Dillman RO, Herndon J, Seagren SL, Eaton jr WL, Green MR.Improved survival in stage III non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst1996;88:1210-5.
Sause WT, Scott C, Taylor S, Johnson D, Livingston R,Komaki R, et al. Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 88-08 and EasternCooperative Oncology Group (ECOG) 4588: preliminary results of a phase IIItrial in regionally advanced, unresectable non-small-cell lung cancer. J NatlCancer Inst 1995;87:198-205.
Gregor A, Macbeth FR, Paul J, Cram L, Hansen HH. Radicalradiotherapy and chemotherapy in localized inoperable non-small-cell lungcancer: a randomized trial. J Natl Cancer Inst 1993;85:997-9.
Le Chevalier T, Arriagada R, Quoix E, Ruffie P, Martin M,Tarayre M, et al. Radiotherapy alone versus combined chemotherapy andradiotherapy in nonresectable non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst1991;83:417-23.
Le Chevalier T, Arriagada R, Tarayre M, Lacombe-TerrierMJ, Laplanche A, Quoix E, et al. Significant effect of adjuvant chemotherapyon survival in locally advanced non-small-cell lung carcinomaletter. J Natl Cancer Inst 1992;84:58.
Crino L, Latini P, Meacci M, Corgna E, Maranzano E,Darwish S, et al. Induction chemotherapy plus high-dose radiotherapy versusradiotherapy alone in locally advanced unresectable non-small-cell lungcancer. Ann Oncol 1993;4:847-51.
Planting A, Helle P, Drings P, Dalesio O, Kirkpatrick A,McVie G, et al. A randomized study of high-dose split course radiotherapypreceded by high-dose chemotherapy versus high-dose radiotherapy only inlocally advanced non-small-cell lung cancer. An EORTC Lung Cancer CooperativeGroup trial. Ann Oncol 1996;7:139-44.
Blanke C, Ansari R, Mantravadi R, Gonin R, Tokars R,Fisher W, et al. Phase III trial of thoracic irradiation with or withoutcisplatin for locally advanced unresectable non-small-cell lung cancer: aHoosier Oncology Group protocol. J Clin Oncol 1995;13:1425-9.
Wolf M, Hans K, Becker H, Hassler R, Von BultzingslowenF, Goerg R, et al. Radiotherapy alone versus chemotherapy withifosfamidevindesine followed by radiotherapy in unresectable locallyadvanced non-small cell lung cancer. Semin Oncol 1994;21(3 Suppl4):42-7.
Trovo MG, Minatel E, Franchin G, Boccieri MG, NascimbenO, Bolzicco G, et al. Radiotherapy versus radiotherapy enhanced by cisplatinin stage III non-small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys1992;24:11-5.
Schaake-Koning C, Bogaert W van den, Dalesio O, Festen J,Hoogenhout J, Houtte P van, et al. Effects of concomitant cisplatin andradiotherapy on inoperable non-small-cell lung cancer. N Engl J Med1992;326:524-30.
Jeremic B, Shibamoto Y, Acimovic L, Djuric L. Randomizedtrial of hyperfractionated radiation therapy with or without concurrentchemotherapy for stage III non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol1995;13:452-8.
Jeremic B, Shibamoto Y, Acimovic L, Milisavljevic S.Hyperfractionated radiation therapy with or without concurrent low-dose dailycarboplatinetoposide for stage III non-small-cell lung cancer: arandomized study. J Clin Oncol 1996;14:1065-70.
Fleck J, Camargo J, Godoy D, Texeira P, Braga Filho A,Barletta A. Chemoradiation therapy (CRT) versus chemotherapy (CT) alone as aneo-adjuvant treatment for stage III non-small-cell lung cancer (NSCLC).Preliminary report of a phase III prospective randomized trial. Proc ASCO1993;12(abstract 1108):333.
Kubota K, Furuse K, Kawahara M, Kodama N, Yamamoto M,Ogawara M, et al. Role of radiotherapy in combined modality treatment oflocally advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol1994;12:1547-52.
Pass HI, Pogrebniak HW, Steinberg SM, Mulshine J, MinnaJ. Randomized trial of neoadjuvant therapy for lung cancer: interim analysis.Ann Thorac Surg 1992;53:992-8.
Rosell R, Gómez-Codina J, Camps C, Maestre J,Padille J, Canto A, et al. A randomized trial comparing preoperativechemotherapy plus surgery with surgery alone in patients with non-small-celllung cancer. N Engl J Med 1994;330:153-8.
Roth JA, Fossella F, Komaki R, Ryan MB, Putnam jr JB, LeeJS, et al. A randomized trial comparing perioperative chemotherapy andsurgery with surgery alone in resectable stage IIIa non-small-cell lungcancer. J Natl Cancer Inst 1994;86:673-80.
Ohta M, Tsuchiya R, Shimoyama M, Sawamura K, Mori T,Miyazawa N, et al. Adjuvant chemotherapy for completely resected stage IIInon-small-cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg1993;106:703-8.
Pritchard RS, Anthony SP. Chemotherapy plus radiotherapycompared with radiotherapy alone in the treatment of locally advanced,unresectable, non-small-cell lung cancer. A meta-analysis. Ann Intern Med1996;125:723-9.
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
(Geen onderwerp)
Nieuwegein, juni 1997,
Collega Splinter concludeert dat combineren van chemo- en radiotherapie superieur is aan de standaardbehandeling met bestraling alleen bij niet-kleincellig longcarcinoom in het lokaal uitgebreide stadium (1997:1085-8). Aanvullende agressieve chirurgie zou voor een beperkte groep van patiënten resulteren in een verdere verbetering van de overleving. Selectiecriteria voor een dergelijke subgroep zijn op dit moment nog niet gedefinieerd.
Dit probleem werd in ons ziekenhuis onderzocht aan de hand van gegevens van een fase-II-onderzoek naar de effecten van gecombineerde therapie bij niet-kleincellige bronchuscarcinomen. In totaal werden 24 patiënten met via mediastinoscopie histologisch bevestigde ipsilaterale lymfkliermetastasen (N2), ofwel stadium IIIA, vooraf (neoadjuvant) behandeld met 3 kuren cisplatinebevattende chemotherapie (mitomycine, ifosfamide en cisplatine; MIC). Het responspercentage was 63, conform de cijfers in de literatuur waarnaar Splinter verwijst. Patiënten zonder progressie (71%) ondergingen thoracotomie met uitge breid verzamelen van lymfklieren, waarbij de tumor in alle gevallen te reseceren bleek. Hierna volgde in principe bestraling.
Zoals te verwachten bij chirurgie na voorbehandeling, traden vooral na pneumonectomieën frequent postoperatieve complicaties op. De sterfte binnen 30 dagen was 12%, meer dan 2 maal zo hoog als normaal. Mede hierdoor werd geen significant verschil in overleving aangetoond tussen de geopereerde groep en patiënten met progressie tijdens chemotherapie. Alleen degenen bij wie na chemotherapie in de aangedane mediastinale klieren tumorsterilisatie was opgetreden, hadden een significant verbeterde overleving (p = 0,007). Bij hen werd de mediane overleving (50% sterfte) na een gemiddelde follow-upperiode van 28 maanden niet bereikt. Bij de andere geopereerde patiënten was de mediane overleving 7 maanden, vergelijkbaar met patiënten die progressie hadden getoond. Verlaging van het stadium van het mediastinale tumorweefsel (‘downstaging’) als belangrijke prognostische factor na chirurgie wordt door andere centra bevestigd.1 Blijkbaar is de gevoeligheid voor chemotherapie van de tumor in deze lymfklieren een maat voor respons van eventuele (micro)metastasen op afstand, die meestal de overleving in dit stadium bepaalt.
In-vivogevoeligheid voor chemotherapie kan niet vooraf bepaald worden. Selectie van patiënten bij wie chirurgie mogelijk is op basis van het vaststellen van downstaging moet dan ook gebeuren tijdens de nieuwe stadiëring. De hierbij vervaardigde CT-scan van de thorax blijkt de N-status op basis van de respons van de primaire tumor of de grootte van de mediastinale lymfklieren niet betrouwbaar te kunnen voorspellen, vanwege de complexe interactie van maligniteit, necrose en fibrose die tijdens chemotherapie optreden in het tumorweefsel. Zo bedroeg de voorspellende waarde van de negatieve CT voor de kliergrootte in ons onderzoek slechts 38%.
Bij de selectie voor aanvullend operatief ingrijpen lijkt het daarom zinvol om een nieuwe mediastinoscopie te integreren in de responsanalyse na chemotherapie, omdat dit het betrouwbaarste onderzoek is om eventuele lymfkliermetastasen aan te tonen. Hoewel een operatieve ingreep, is het een relatief weinig belastend onderzoek dat in ervaren handen zonder ernstige complicaties en met goede opbrengst kan worden verricht,2 ook na neoadjuvante behandeling.3 Deze risico's wegen zeker op tegen die van een prognostisch zinloze thoracotomie die bij positieve bevindingen kan worden voorkomen. In het kader van gecombineerde therapie brengt dit mogelijkerwijs ook chirurgie van het stadium IIIB, met zowel ipsi- als contralaterale mediastinale lymfkliermetastasen, in zicht.
Choi NC, Carey RW, Daly W, Mathisen D, Wain J, Wright C, et al. Potential impact on survival of improved tumor downstaging and resection rate by preoperative twice-daily radiation and concurrent chemotherapy in stage IIIA non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1997;15:712-22.
Meersschaut D, Vermassen F, Brutel de la Riviere A, Knaepen PJ, Bosch JM van den, Vanderschueren R. Repeat mediastinoscopy in the assessement of new and recurrent lung neoplasm. Ann Thorac Surg 1992;53:120-2.
Stamatis G, Wilke H, Eberhardt W, Budach V, Stuschke M, Konietzko N, et al. Chirurgie des lokal fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialcarcinoms nach intensiver praoperativer Chemo-/ Strahlentherapie. Chirurg 1994;65:42-7.
(Geen onderwerp)
Rotterdam, juni 1997,
De aanvullende informatie van collegae Maesen en Schramel heb ik met belangstelling, maar ook met enige zorg gelezen. De strekking van mijn artikel was dat voor een nog nader te definiëren subgroep van patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom stadium III de combinatie van chemotherapie met radiotherapie of chirurgie een belangrijke, maar bescheiden curatiewinst kan bieden. De keuze van de beste combinatie in termen van effectiviteit, toxiciteit en kwaliteit van leven is onderwerp van onderzoek in de European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC)-trial 08941. De perioperatieve sterfte van 12% die Maesen en Schramel vermelden, ondersteunt de noodzaak van dit onderzoek.
Uit de literatuur is bekend dat na inductiechemotherapie de afwezigheid van metastasen in de mediastinale klieren de belangrijkste prognostische factor is en eigenlijk een conditio sine qua non voor aanvullende agressieve behandeling.1-5 Of een nieuwe mediastinoscopie de veiligste en efficiëntste manier is om de respons van mediastinale klieren te evalueren, is met de nu beschikbare gegevens niet goed te beoordelen. In het bijzonder de sensitiviteit en de specificiteit van de positron-emissietomografie (PET)-scan lijken hoopgevend.
Choi NC, Carey RW, Daly W, Mathisen D, Wain J, Wright C, et al. Potential impact on survival of improved tumor downstaging and resection rate by preoperative twice-daily radiation and concurrent chemotherapy in stage IIIA non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1997;15:712-22.
Albain KS, Rusch VW, Crowley JJ, Rice TW, Turrisi 3rd AT, Weick JK, et al. Concurrent cisplatin/etoposide plus chest radiotherapy followed by surgery for stages IIIa (N2) and IIIb non-small-cell lung cancer: mature results of Southwest Oncology Group phase II study 8805. J Clin Oncol 1995;13:1880-92.
Martini N, Kris MG, Flehinger BJ, Gralla RJ, Bains MS, Burt ME, et al. Preoperative chemotherapy for stage III (N2) lung cancer: the Sloan-Kettering experience with 136 patients. Ann Thorac Surg 1993;55:1365-74.
Burkes RL, Ginsberg RJ, Shepherd FA, Blackstein ME, Goldberg ME, Waters PF, et al. Induction chemotherapy with mitomycin, vindesine, and cisplatin for stage III unresectable non-small-cell lung cancer: results of the Toronto phase II trial. J Clin Oncol 1992;10: 580-6.
Sugarbaker DJ, Herndon J, Kohman LJ, Krasna MJ, Green MR. Results of cancer and leukemia group B protocol 8935. A multiinstitutional phase II trimodality trial for stage IIIa (N2) non-smallcell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1995;109:473-85.
(Geen onderwerp)
Den Haag, juni 1997,
Splinter vraagt aandacht voor een voorstel over een nieuwe indeling van niet-kleincellige longtumoren, stadium III, omdat volgens de huidige systematiek stadium IIIA en IIIB heterogene patiëntengroepen omvatten. Dit voorstel is nog niet algemeen aanvaard en zal, indien gehanteerd zoals weergegeven, problemen met zich brengen. Het al dan niet aantonen van metastasen in mediastinale lymfklieren door middel van CT-scans verschilt sterk van het al dan niet detecteren door middel van mediastinoscopie. Hierin moet eerst duidelijkheid komen.
Bij de huidige en wellicht ook de toekomstige indeling dient bovendien gebruikgemaakt te worden van de algemeen erkende prognostische factoren: gewichtsverlies en een slechte Karnofski-index. Een recentelijk ontstane, met de ziekte samenhangende achteruitgang van de algemene conditie en (of) gewichtsverlies met meer dan 5% in de afgelopen 3 maanden zijn bijna altijd tekenen van subklinische metastasering.
Bovendien moet bedacht worden dat een verfijndere indeling van stadium-III-patiënten alleen al de overlevingscijfers zal doen stijgen.1
Gemist wordt kwantificering van de winst in overleving die chemotherapie toevoegt aan radiotherapie en (of) chirurgie. De meta-analyse van Pritchard en Anthony geeft daarop een antwoord: de gemiddelde winst in levensverwachting is nog geen 2 maanden.2 De winst is het grootst bij de patiënten die 3-jaarsoverleving bereiken; minder dan 20% van de patiënten haalt dit. Stewart en Pignon berekenen in hun meta-analyse een absolute winst van 2% in de 2- en 5-jaarsoverleving voor cisplatinebevattende chemotherapie, toegevoegd aan chirurgie; voor aan radiotherapie toegevoegde chemotherapie die cisplatine bevat, is de absolute winststijging respectievelijk 4 en 2%.3
Hierbij moet in aanmerking genomen worden dat patiënten die chemotherapie krijgen – zeker in onderzoeksverband – tot een jongere en minder zieke patiëntengroep horen. De geringe overlevingswinst kan dus zeker niet zonder meer naar de hele populatie binnen bepaalde stadia geëxtrapoleerd worden, mede gezien de frequent aanwezige co-morbiditeit.4 Daarnaast moet de winst per patiënt afgewogen worden tegen de bijwerkingen van de chemotherapie in de vaak nog beste periode van het resterende leven.
Discussie over de nieuwe standaardbehandeling van nog te vormen subgroepen is alleen zinvol wanneer vragen naar de beste (combinatie)behandeling, welke chemotherapie en welke patiënten behoren tot die subgroepen zijn beantwoord.
Feinstein AR, Sosin DM, Wells CK. The Will Rogers phenomenon. Stage migration and new diagnostic techniques as a source of misleading statistics for survival in cancer. N Engl J Med 1985;312:1604-8.
Pritchard RS, Anthony SP. Chemotherapy plus radiotherapy compared with radiotherapy alone in the treatment of locally advanced, unresectable, non-small-cell lung cancer. A meta-analysis. Ann Intern Med 1996;125:723-9.
Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. BMJ 1995;311:899-909.
Coebergh JWW, Heyden LH van der, Janssen-Heynen MLG. Cancer incidence and survival in the southeast of the Netherlands 1955-1974; a report from the Eindhoven Cancer Registry. Eindhoven: Integraal Kankercentrum Zuid, 1995:107-8.
(Geen onderwerp)
Rotterdam, juni 1997,
In de jaren zestig is radiotherapie de ‘standaardbehandeling’ geworden van het niet-kleincellig bronchuscarcinoom stadium III. Er is nooit een klinisch vergelijkend onderzoek gedaan om te bewijzen dat deze rol voor de radiotherapie berust op wetenschappelijke gronden. Het is verder algemeen bekend dat het merendeel van de patiënten met niet-kleincellig bronchuscarcinoom stadium III overlijdt met of aan metastasen op afstand. Toevoeging van systemische behandelingsvormen, zoals chemotherapie, lijkt daarom logisch.
In mijn artikel heb ik geprobeerd om aan de hand van gerandomiseerde trials, gepubliceerd vanaf 1990, aan te tonen dat de combinatie van chemotherapie plus radiotherapie of chirurgie voor een subgroep van patiënten met niet-kleincellig bronchuscarcinoom stadium III een significant overlevingsvoordeel kan bieden. De kwaliteit van dit overlevingsvoordeel lijkt groter te worden naarmate de totale tumormassa kleiner is, zoals blijkt uit de 3 chirurgische trials. Om die reden heb ik tevens een pleidooi gehouden om het begrip ‘stadium III’ wat genuanceerder te bekijken; dat is nog geen voorstel voor een nieuwe stadiumindeling. Een genuanceerder benadering van stadium-III-patiënten is pas begonnen na de nieuwe stadiumindeling van Mountain in 19861 en neemt vanaf 1994 duidelijker vormen aan.2-4 Het lijkt mij daarom met behulp van de uitkomsten van meta-analysen van trials, waarin weinig geavanceerde radiologische stadiëringstechnieken werden gebruikt en het begrip ‘stadium III’ tamelijk ongenuanceerd werd gehanteerd, de boodschap van mijn artikel niet kan worden ontkrachten. Het gaat erom binnen de te heterogene stadia IIIA en IIIB de patiënten te onderscheiden, die een duidelijk overlevingsvoordeel kunnen hebben van een combinatiebehandeling.
Ik vind dat wij in Nederland verplicht zijn tegenover onze longkankerpatiënten om te discussiëren over de ‘beste’ behandeling van de subgroepen (waarvan het bestaan door collega Koning wordt erkend in de laatste alinea van haar ingezonden brief) en ons niet moeten neerleggen bij buitenlandse bevindingen.
Mountain CF. A new international staging system for lung cancer. Chest 1986;89(Suppl):225S-33S.
RuckdeschelJC, Wagner H, Robinson LA. Locally advanced lung cancer: controversies in management. In: Educational book of the 32nd annual meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO), San Diego, 1996. Philadelphia: ASCO, 1996:220-8.
Green MR, Lilenbaum RC. Stage IIIa category of non-small-cell lung cancer: a new proposal. J Natl Cancer Inst 1994;86:586-8.
Grunenwald D, Le Chevalier T. Re: Stage IIIA category of non-small-cell lung cancer: a new proposal. J Natl Cancer Inst 1997;89:88-9.
(Geen onderwerp)
Amsterdam, juni 1997,
Met belangstelling hebben wij het artikel gelezen over de veranderende rol van chemotherapie bij de behandeling van het niet-kleincellig longcarcinoom. In het artikel worden verschillende onderzoeken beschreven die een significant overlevingsvoordeel laten zien ten gunste van toevoeging van chemotherapie aan radiotherapie. Het artikel geeft de lezer echter geen inzicht in de absolute grootte van dit overlevingsvoordeel. Bovendien is het van belang de grootte van dit overlevingsvoordeel af te zetten tegen de extra belasting (behandelduur en toxiciteit) die de combinatiebehandeling met zich brengt.
Een goed inzicht van de winst van combinatiebehandeling kan verkregen worden met behulp van meta-analysen. Er zijn nu drie publicaties van meta-analysen over dit onderwerp. Allereerst noemen wij de meta-analyse door de Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group (NSCLCCG).1 Voor dit onderzoek werden 22 gerandomiseerde trials, uitgevoerd in de periode van 1965-1991, geanalyseerd. Hierbij werd gebruikgemaakt van recente follow-upgegevens van de individuele patiënt. Er werd gevonden dat toevoeging van chemotherapie aan radiotherapie een significante overlevingswinst gaf van 3% na 2 jaar en een overlevingswinst van 2% na 5 jaar.
Marino et al. publiceerden een meta-analyse gebaseerd op gegevens uit publicaties betreffende 14 gerandomiseerde trials,2 waarbij radiotherapie werd vergeleken met radiotherapie en chemotherapie. Beide meta-analysen hadden 9 trials gemeen. Vijf trials in de meta-analyse van Marino et al. werden niet opgenomen in die van de NSCLCCG. Drie daarvan gaven alleen cisplatine als ‘radiosensitizer’ en twee andere onderzoeken werden verworpen (een onderzoek had verschillende radiotherapiedoseringen per arm en in de andere werd tevens cisplatine gegeven in beide armen). In de meta-analyse van Marino et al. werd voor de cisplatinebevattende trials een significante overlevingswinst gezien van 4% na 2 jaar en 2% na 5 jaar.
Een derde meta-analyse betreffende dit onderwerp werd gepubliceerd door Pritchard en Anthony in 1996.3 Deze metaanalyse is wederom gebaseerd op het verwerken van gepubliceerde patiëntengegevens. Uit de publicatie van Pritchard en Anthony bleek de mediane overlevingswinst voor patiënten die behandeld zijn met chemotherapie (al dan niet cisplatine bevattend) en radiotherapie (sequentieel of gelijktijdig) te variëren van 1,3-1,9 maanden. Deze overlevingswinst is korter dan de tijd die aan de chemotherapie werd besteed in de meeste trials. Daarnaast bestaat er onzekerheid over de waarde van de overlevingswinst, omdat in de meerderheid van de beschreven onderzoeken de kwaliteit van leven van de patiënt niet is onderzocht.
De drie gepubliceerde meta-analysen betreffende de behandeling van het niet-kleincellig longcarcinoom, waarbij combinatie van chemotherapie en radiotherapie werd vergeleken met radiotherapie alleen, bevestigen de overlevingswinst zoals beschreven in het artikel van Splinter. Dit overlevingsvoordeel is echter beperkt en zal moeten worden afgezet tegen de belasting die de behandeling voor de patiënt met zich meebrengt.
Het beperkte overlevingsvoordeel dat werd aangetoond, pleit onzes inziens allereerst voor het nauwkeuriger afbakenen van de groep patiënten die voordeel kan verwachten van een combinatiebehandeling. Daarom zijn ook wij voorstander van verdere onderverdeling van niet-kleincellig longcarcinoom stadium III zoals beschreven in het artikel.
Chemotherapy in non-small cell lung cancer a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. BMJ 1995; 311:899-909.
Marino P, Preatoni A, Cantoni A. Randomized trials of radiotherapy alone versus combined chemotherapy and radiotherapy in stages IIIa and IIIb nonsmall cell lung cancer. A meta-analysis. Cancer 1995;76:593-601.
Pritchard RS, Anthony SP. Chemotherapy plus radiotherapy compared with radiotherapy alone in the treatment of locally advanced, unresectable, non small-cell lung cancer. A meta-analysis. Ann Intern Med 1996;125:723-9.