De vele gedaanten van meningitis carcinomatosa

Dames en Heren,

Het ontstaan van meningitis carcinomatosa bij patiënten met solide of hematologische tumoren is een ernstige complicatie. Hierbij worden de hersenvliezen en de subarachnoïdale ruimte rond hersenen en ruggemerg geïnfiltreerd met tumorcellen, hetgeen bovendien vaak met ingroei in de spinale wortels en hersenzenuwen gepaard gaat.1 Door het vaak atypische begin van de klachten, de sterk wisselende symptomen, de relatief lage frequentie en de vaak fout-negatieve uitkomst van cytologisch onderzoek van de liquor cerebrospinalis ontstaat nogal eens vertraging bij het stellen van de diagnose. Toch is vroegtijdige herkenning van belang om ernstige en invaliderende morbiditeit te voorkomen. Aan de hand van enkele ziektegeschiedenissen willen wij de klinische symptomen van meningitis carcinomatosa en de problemen bij de diagnostiek nader toelichten.

Patiënt A, een 53-jarige vrouw, onderging in juni 1991 in verband met een mammacarcinoom een lumpectomie met een okselklierdissectie, gevolgd door radiotherapie. In april 1992 kreeg zij last van hoofdpijn, die gepaard ging met progressief gehoorverlies en duizeligheidsklachten. Zij werd hiervoor naar een KNO-arts verwezen, die geen duidelijke afwijkingen vond. In verband met de hoofdpijnklachten werd computertomografie (CT) van de hersenen verricht, waarbij een afwijking rechts-temporaal werd gezien, passend bij een metastase. Haar klachten werden hieraan geweten en eind juni werd zij naar ons ziekenhuis verwezen voor bestraling van deze hersenmetastase.

In die periode kreeg zij ook visusklachten, krachtverlies in de benen en mictie- en defecatiestoornissen. Bij het neurologisch onderzoek werden een perifere N. facialis-parese rechts, hypesthesie in het gebied van de N. trigeminus links en een proximale paraparese met pathologische voetzoolreflexen gevonden; ook waren meningeale en radiculaire prikkelingsproeven positief. Bij liquoranalyse werden 1883 mononucleaire cellenml (normaal 0,50) gl en een glucosegehalte van 1,6 (normaal 2,5-5,0) mmoll. Cytologisch onderzoek liet enkele tumorcellen zien. Bij verder stageringsonderzoek waren er aanwijzingen voor botmetastasen. Patiënte werd behandeld met radiotherapie van de hersenen en het conus-caudagebied, gevolgd door chemotherapie. Hoewel aanvankelijk enige verbetering van vooral het gehoor en het lopen optrad, verslechterde haar toestand daarna opnieuw. In de liquor bleek een oplopend celgehalte te bestaan. Verdere behandeling werd gestaakt; patiënte overleed 3 maanden na het stellen van de diagnose.

Bij patiënt B, een 67-jarige vrouw, was in oktober 1992 een bronchuscarcinoom vastgesteld met metastasen in lever en bijnier, waarvoor zij werd behandeld met chemotherapie. Begin april 1993 voelde zij zich wat zweverig, was zij af en toe misselijk en had zij links-frontaal gelokaliseerde hoofdpijn. Op 1 mei merkte zij een acute visusdaling van het linker oog op. Zij consulteerde hiervoor een oogarts, die geen duidelijke afwijkingen vond. Verder onderzoek werd niet afgesproken. Een week later werd zij tijdens een opname voor chemotherapie in consult gezien.

Er was links een gestoorde directe pupilreactie op licht, terwijl de indirecte lichtreactie links wel opwekbaar was (Marcus Gunn-pupil), hetgeen past bij een letsel van de N. opticus. Het confrontatief gezichtsveldonderzoek bracht een centraal scotoom aan het licht. De oogfundus toonde geen afwijkingen. Voor het overige leverde het neurologische onderzoek normale resultaten op.

Een CT-scan van de hersenen liet geen intracraniële afwijkingen zien, opvallend was alleen dat de N. opticus links iets verdikt was. Bij onderzoek van de liquor werden 1353 cellenml gevonden, bij een glucose van 2,2 mmoll. Cytologisch onderzoek van de liquor liet tumorcellen zien. Patiënt werd bestraald op de schedel, waarmee de visus verbeterde en zich geen nieuwe verschijnselen van meningitis carcinomatosa voordeden. Zij overleed 2,5 maand later.

Bij patiënt C, een 29-jarige vrouw, werd in februari 1993 een uitgebreid gemetastaseerd melanoom vastgesteld, waarvoor zij werd behandeld met chemotherapie. Eind april kreeg zij een vreemd gevoel in de rechter arm, een doof gevoel van de buikhuid en rugklachten. Zij bemerkte verder krachtverlies van de benen, paresthesieën in de bovenbenen en het ontbreken van aandrang tot plassen, wat resulteerde in urineretentie.

Bij neurologisch onderzoek werd een lichte proximale paraparese gevonden, met beiderzijds pathologische voetzoolreflexen. De pijnzin op de buik en de voorzijde van de bovenbenen was verminderd. De omgekeerde Lasègue-proef gaf beiderzijds positieve resultaten. Kernspinresonantietomografie (MRI) van de wervelkolom liet botmetastasen zien, maar zonder uitgebreide werveldestructie'of epidurale uitbreiding. Bij lumbaalpunctie bleek een openingsdruk van 26 (normaal 18) cmH₂O, maar overigens was de liquor ook bij cytologisch onderzoek normaal.

Op grond van de symptomen, het ontbreken van afwijkingen bij het MRI-onderzoek van de wervelkolom die de symptomen konden verklaren en de in korte tijd ontstane paraparese van de benen werd, ondanks de negatieve liquorbevindingen, de waarschijnlijkheidsdiagnose ‘meningitis carcinomatosa’ gesteld. Patiënt werd behandeld met radiotherapie van het conus-caudagebied, waarmee het klinische beeld aanvankelijk verbeterde.

Een week na het starten van de radiotherapie nam de neurologische uitval toe en werd er opnieuw liquoronderzoek verricht. Nu was er een verlaagd glucose- en een verhoogd lactaatdehydrogenase (LDH)-gehalte in de liquor, terwijl cytologisch onderzoek met behulp van immunohistochemische technieken nu wel tumorcellen liet zien. Gezien de achteruitgang werd besloten de rest van de thoracale wervelkolom te bestralen, maar dit moest worden gestaakt in verband met ernstige beenmergdepressie na chemotherapie en radiotherapie. Patiënte is met een progressieve paraparese naar huis ontslagen; 2,5 maand na het stellen van de diagnose is zij overleden.

Bij patiënt D, een 47-jarige vrouw, werd in 1987 een mammacarcinoom gevonden, dat behandeld werd met een mamma-amputatie en met chemotherapie. In 1988 werd zij bestraald voor een lokaal recidief. In januari 1991 kreeg zij lage rugklachten, met tintelingen eerst in de linker voet en later ook in het rechter been, en een veranderd defecatiepatroon. Zij werd hiervoor begin juli door een neuroloog elders gezien, die links een parese van voetextensoren en N. peroneus (graad 4) vaststelde. Een elektromyogram suggereerde een radiculair syndroom S1 links. Een CT-scan van de lumbale wervelkolom, een descenderende myelografie en een MRI van de thoracale wervelkolom waren zonder afwijkingen, evenals het liquoronderzoek. Op een botscan was een ‘hot spot’ op Th_XII en in de rechter schouder zichtbaar.

In verband met progressie van de parese en het ontstaan van mictiestoornissen werd patiënt begin oktober naar ons ziekenhuis verwezen, 10 maanden na het begin van de klachten. Neurologisch onderzoek liet een hypotone paraparese zien. MRI van de cervicale en hoog-thoracale wervelkolom liet geen afwijkingen zien. Herhaling van het liquoronderzoek toonde een eiwitgehalte van 5,0 gl, een glucosegehalte van 2,0 mmoll en 1003 cellenml, terwijl bij cytologisch onderzoek tumorcellen werden gezien. Patiënt werd behandeld met chemotherapie. Daarmee verbeterde het neurologische beeld aanzienlijk en uiteindelijk kon zij weer zelfstandig lopen. Begin maart 1992 waren als enige restverschijnselen een minimale voetheffersparese en een iets veranderd gevoel op de voetrug links aanwezig.

Eind 1992 kreeg zij hoofdpijnklachten en had zij een insult. Bij liquoronderzoek waren er aanwijzingen voor hernieuwde tumoractiviteit. Wegens de klinische progressie werd zij bestraald op het hoofd en kreeg zij tamoxifen. In verband met de hoge liquordruk (tot 50 cmH₂O) werden enkele ontlastende lumbaalpuncties verricht, waarbij tevens methotrexaat in de liquor werd ingebracht. Ook kreeg zij intraveneuze chemotherapie. Daarmee verbeterde haar toestand opnieuw. Eind augustus 1993 kreeg zij een nieuw recidief, dat niet reageerde op verdere behandeling, en 4 maanden later is zij overleden.

Bij patiënt E, een 61-jarige man, werd 5 jaar vóór opname een melanoom van de linker kuit verwijderd. In april 1993 kreeg hij een pijnlijke plek in de bilnaad, met daaromheen een doof gevoel. Dit dove gebied breidde zich geleidelijk aan uit tot het rijbroekgebied, waarbij ook mictie- en defecatieproblemen ontstonden. Medio mei kreeg hij uitstralende pijn in het rechter been, die spontaan verminderde, maar werd gevolgd door uitstralende pijn in het linker been. Patiënt werd hiervoor elders opgenomen. Bij lichamelijk onderzoek bleek een hypesthesie in het rijbroekgebied te bestaan. De achillespeesreflex was beiderzijds afwezig, evenals de cremasterreflex. Een myelografie was geheel normaal. De liquor liet een licht verhoogd eiwitgehalte zien (0,76 gl), maar het cytologisch onderzoek was normaal. Tijdens opname bleek een oplopende bloedbezinkingssnelheid te bestaan, daarnaast waren op een botscan enkele hot spots zichtbaar. Ook kreeg hij een doof gevoel op de rechter bovenlip. Later namen de klachten spontaan af, de pijn werd minder en de mictie werd weer normaal. Na ontslag namen de klachten opnieuw toe en kreeg hij een doof, tintelend gevoel in de rechter arm. Een thoraxfoto liet nu voor longmetastasen verdachte afwijkingen zien en patiënt werd naar ons doorverwezen.

Bij neurologisch onderzoek bleek een hypesthesie in het gebied van de N. trigeminus rechts te bestaan, in de ulnaire zijde van de rechter onderarm en beiderzijds in het gebied van de sacrale wortels II tot en met IV. Bij overigens levendige reflexen was de achillespeesreflex beiderzijds afwezig. Herhaling van het liquoronderzoek liet een normaal cel- en glucosegehalte zien, bij een totaal eiwitgehalte van 1,23 gl. In de liquor waren tumorcellen aanwezig. Daarop werd nog een MRI van de wervelkolom vervaardigd die een diffuse skeletmetastasering liet zien, maar zonder cauda- of myelumcompressie. Patiënt werd behandeld met radiotherapie van het conus-caudagebied. Hiermee verdwenen zijn pijnklachten, maar er was geen verbetering in de mictie- en defecatiestoornis. Eind november is hij bestraald voor een osteolytische laesie in het bekken. In juli 1994 meldde hij zich met een toename van het dove gevoel in de billen, waarvoor hij opnieuw op het conus-caudagebied werd bestraald. Daarmee stabiliseerden de klachten zich.

Als het gaat om solide tumoren, ontstaat meningitis carcinomatosa voornamelijk bij patiënten met een mammacarcinoom, longcarcinoom of een melanoom. Bij hematologische tumoren betreft het vooral patiënten met een non-Hodgkin-lymfoom met een hoge maligniteitsgraad en met acute lymfatische leukemie. Omtrent de frequentie van meningitis carcinomatosa zijn geen nauwkeurige gegevens bekend. Waarschijnlijk betreft het 1-2 van de patiënten met solide tumoren, maar het aantal lijkt toe te nemen, mogelijk door de langere overleving bij sommige tumortypen. Bij sommige hematologische tumoren komt meningitis carcinomatosa veel vaker voor. Ook is bij hematologische tumoren leptomeningeale uitbreiding relatief vaak aanwezig op het moment dat de diagnose gesteld wordt, terwijl bij solide tumoren de aandoening vrijwel steeds gezien wordt bij patiënten met uitgebreide metastasering (patiënten A en C). Bij 5 tot 10 van de patiënten met leptomeningeale metastasering van een solide tumor is deze de eerste uiting van de maligniteit.23 Bij de hier besproken patiënten ging het steeds om leptomeningeale metastasering van solide tumoren, maar de klinische verschijnselen bij hematologische tumoren zijn dezelfde.

Het klinisch beeld kan zich op verschillende manieren manifesteren.25 De meest karakteristieke presentatie is die waarbij de patiënt symptomen en verschijnselen van meerdere delen van de neuraxis heeft, zoals patiënt A met hersenzenuwuitval en conus-caudasymptomen. Patiënt E kreeg tijdens zijn opname voor een conus-caudasyndroom een doof gevoel in het N. trigeminus-gebied (‘numb cheek’-syndroom).

Ongeveer de helft van de patiënten meldt zich met diffuse cerebrale verschijnselen zonder focale afwijkingen, zoals hoofdpijn, een zweverig gevoel, verwardheid, aandachts- en geheugenstoornissen (zoals bij patiënt A en D). Bij de pathogenese van deze klachten staat een gestoorde liquorcirculatie met een soms sterk verhoogde intracraniële druk centraal. De liquordruk bedroeg bij patiënt D tijdens haar eerste recidief zelfs meer dan 50 cmH₂O. Ontlastende lumbaalpuncties of ventrikeldrainage kunnen dan zinvol zijn,67 ook als palliatieve therapie voor de hoofdpijn. Bij patiënten met een maligniteit in de voorgeschiedenis die zich met dergelijke verschijnselen melden, moet differentiaaldiagnostisch worden gedacht aan intracerebrale metastasen, gevolgen van metabole stoornissen en diffuse intravasale stolling. Hoofdpijn komt vooral bij de eerste twee voor.

Nog eens een kwart van de patiënten meldt zich met hersenzenuwuitval, meestal in de vorm van dubbelzien, visusverlies, N. facialis-uitval of gehoorverlies. De visusstoornissen kunnen enkelzijdig of dubbelzijdig zijn en kunnen zowel langzaam als acuut beginnen. Hoewel acuut optredend visusverlies van één oog, zoals bij patiënt B, een vasculaire genese suggereert, is dit bij een patiënt met een maligniteit in de voorgeschiedenis verdacht voor meningitis carcinomatosa.8 Patiënt A had gehoorverlies en duizeligheidsklachten, op basis van een letsel van de N: acusticovestibularis. Deze werden aanvankelijk toegeschreven aan de intracerebrale metastase, maar deze kan unilaterale doofheid niet verklaren. Gehoorverlies door meningitis carcinomatosa kan ook acuut beginnen en zowel unilateraal als bilateraal optreden.9 Ook metastasen in de schedelbasis moeten worden overwogen bij patiënten met een maligniteit en hersenzenuwuitval. Ook deze kunnen multipele hersenzenuwuitval teweegbrengen en ook hierbij is vroegtijdlige herkenning belangrijk om invaliderende morbiditeit te voorkomen.

Verder melden patiënten zich vaak met conus-caudaverschijnselen of (poly)radiculaire syndromen. Soms staat een proximale (pijnloze) paraparese met mictie- en (of) defecatiestoornissen op de voorgrond (patiënt C), in andere gevallen een radiculair syndroom van vooral de sacrale wortels, vaak opnieuw met mictiestoornissen (patiënt E). Een opvallende klacht die hierbij vaak aanwezig is, is een veranderd gevoel of paresthesieën in het zitvlak. Vaak zijn er rugklachten. Er kan een opvallende discrepantie zijn tussen de motorische en de sensibele uitval. De belangrijkste differentiaaldiagnostische overwegingen bij dergelijke klachten zijn uiteraard verschijnselen van cauda- en myelumcompressie ten gevolge van wervelmetastasen. Indien de symptomen onvoldoende worden verklaard door aanwezige wervelmetastasen, bijvoorbeeld wanneer geen progressie van wervelmetastasen of geen epidurale uitbreiding (patiënt C) aanwezig is, is liquoranalyse geïndiceerd.

In tegenstelling tot wat men wellicht zou verwachten, zijn de klachten niet altijd langzaam progressief. Zo kunnen acute symptomen optreden (patiënt B). Er kan een langzaam progressief beloop met spontane verbeteringen bestaan (patiënt E) of een sterk geprotraheerd beloop met langdurig bestaande klachten (patiënt D). Dit hangt nauw samen met het biologische gedrag van de tumor.

De diagnostiek van meninigitis carcinomatosa berust op de liquorbevindingen. Bij de meeste patiënten laten onderzoek van eiwit-, glucose- en celgehalte, en de openingsdruk van de liquor één of meer afwijkingen zien. Bij een enkele patiënt zijn al deze bepalingen echter normaal. De definitieve diagnose berust op het vinden van tumorcellen in de liquor. Bij de helft tot driekwart van de patiënten worden bij het eerste liquoronderzoek tumorcellen gevonden, maar vaak zijn meerdere onderzoeken nodig om de diagnose te stellen, zoals bij patiënt C, D en E. Indien 3 lumbaalpuncties geen pathologische cellen hebben opgeleverd, is de kans op positieve bevindingen bij verder onderzoek gering,2 hoewel natuurlijk tijdens het verdere beloop van de ziekte de liquor in dit opzicht alsnog afwijkend kan worden. Soms kan met behulp van immunohistochemische technieken het maligne karakter van atypische cellen worden vastgesteld, zoals bij patiënt C. Het routinematig gebruik van deze methoden is echter weinig zinvol, omdat dit onderzoek slechts zelden als enige afwijkend is.10 Ook kan gekeken worden naar bepaalde tumormerkstoffen.7

Het eerste liquoronderzoek gaf bij patiënten C, D en E (vrijwel) normale uitslagen. Bij patiënt D en E leidde dit tot een vertraging in de behandeling, doordat de mogelijkheid van een fout-negatieve uitslag van het liquorcytologische onderzoek onvoldoende overwogen werd. Patiënt C had, afgezien van een verhoogde liquordruk, een geheel normale liquor. Gezien het klinische vermoeden van meningitis carcinomatosa en de progressieve paraparese is zij toch behandeld met radiotherapie. Een dergelijke handelwijze is geïndiceerd bij snel progressieve uitvalsverschijnselen en klinisch vermoeden van meningitis carcinomatosa; vaak kan daarmee verdere progressie worden voorkomen.

Neuroradiologisch onderzoek kan soms typische afwijkingen laten zien, maar is vaak geheel normaal. Bij myelografie zijn soms typische bolvormige uitsparingen rond het ruggemerg en de wortels aanwezig. MRI- en CT-scan van de hersenen kunnen aankleuring van de leptomeningen vertonen, eventueel in de vorm van kleine metastasen langs de sulci en de ventrikels. Ook kan een MRI-scan van het wervelkanaal afwijkingen laten zien, in de vorm van intradurale aankleurende afwijkingen (figuur).11

De prognose van patiënten met meningitis carcinomatosa is ondanks therapie slecht, de mediane overleving bedraagt enkele maanden. Uitschieters komen echter voor, zoals patiënt D en E. Het doel van de behandeling is bestrijding van pijn en het voorkómen van uitval. De ervaring leert helaas, dat eenmaal aanwezige uitval vaak niet of nauwelijks vermindert, ook niet als de aandoening stabiel blijft. Patiënt D is op deze regel een uitzondering. Het is daarom zaak de behandeling te starten vóór het ontstaan van uitval.

De standaardbehandeling van meningitis carcinomatosa bestaat uit radiotherapie van het symptomatische gebied en (of) intrathecale chemotherapie (methotrexaat of cytarabine). Dit laatste kan het beste gebeuren via een zogenaamd Ommaya-systeem, omdat hiermee betere liquorspiegels worden bereikt dan na toediening via lumbaalpuncties. Hierbij wordt via een boorgat in de schedel een drain in het ventrikelsysteem ingebracht, hetgeen met een onderhuids reservoir verbonden is dat aangeprikt kan worden. Er komen echter frequent complicaties voor (circa 10-20), zoals gestoorde drainfunctie, bloeding en infecties,12 zodat in sommige centra de toediening toch via lumbaalpuncties geschiedt. Ook kan door intrathecale toediening van methotrexaat – vooral als deze wordt gecombineerd met hersenbestraling – een leuko-encefalopathie ontstaan.13 De keus voor intrathecale chemotherapie is mede afhankelijk van de aard van de tumor en de prognose van de patiënt. Bij voor chemotherapie ongevoelige tumoren (bijvoorbeeld melanoom) en patiënten in een matige conditie is behandeling met uitsluitend radiotherapie van het symptomatische deel van de neuraxis te overwegen.

Recent onderzoek bij patiënten met een mammacarcinoom en meningitis carcinomatosa liet zien dat langer durende overleving (mediaan 7 maanden) vooral gevonden wordt in de groep van patiënten die behandeld wordt met intraveneuze chemotherapie, zonder intrathecale toediening van methotrexaat.14 Vaak wordt verondersteld dat door de bloed-hersenbarrière en de bloed-liquorbarrière lokale behandeling in de vorm van intrathecale therapie noodzakelijk is. Onderzoeken naar resultaten van chemotherapie bij hersenmetastasen en leptomeningeale metastasen laten zien dat deze barrières vaak gestoord zijn bij aanwezigheid van leptomeningeale en intracerebrale metastasen, zoals het beloop bij patiënt D ook laat zien.15-17 In Nederland wordt thans de effectiviteit van algemene chemotherapie bij leptomeningeale metastasering van het mammacarcinoom onderzocht. Hopelijk geeft dit onderzoek uitsluitsel over de noodzaak van intrathecale therapie bij meningitis carcinomatosa van het mammacarcinoom.14

Dames en Heren, de bedoeling van deze klinische les is u te wijzen op de wisselende presentatievormen en het belang van vroegtijdige herkenning van meningitis carcinomatosa. Bij patiënten met kanker die zich melden met neurologische klachten, moet meningitis carcinomatosa altijd in de differentiaaldiagnose opgenomen worden. Als gevonden metastasen de klachten onvoldoende verklaren, moet de diagnostiek worden voortgezet. Negatief cytologisch onderzoek of normale liquorbevindingen sluiten de diagnose meningitis carcinomatosa niet uit. Het belang van vroegtijdige diagnostiek is gelegen in het feit dat invaliderende morbiditeit vaak voorkomen kan worden door behandeling in een stadium waarin de patiënt nog weinig klachten heeft.11