De praktijk van systematische reviews. XI. De Cochrane Library

Klinische praktijk
N. Boluyt
R.J.P.M. Scholten
M. Offringa
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2003;147:2572-7
Abstract
Download PDF

Samenvatting

- Systematische literatuuroverzichten geven een overzicht van de stand van zaken van medisch-wetenschappelijk onderzoek.

- Ze zijn van belang bij het oplossen van medische vragen door klinisch werkzame artsen, kunnen dienen ter onderbouwing van richtlijnen en worden in de gezondheidszorg gebruikt om beleidsbeslissingen te nemen en om de research-agenda te bepalen.

- De Cochrane Library is de belangrijkste bron voor informatie over de effectiviteit van interventies in de gezondheidszorg en bevat 8 databases.

- Het meest relevant voor klinisch werkzame artsen zijn de Cochrane Database of Systematic Reviews, de Database of Abstracts of Reviews of Effects en de Cochrane Central Register of Controlled Trials.

- De twee eerstgenoemde databestanden bevatten op dit moment ruim 5000 systematische literatuuroverzichten. De als derde genoemde is de grootste database ter wereld met verwijzingen naar (gerandomiseerde) gecontroleerde onderzoeken.

Gezien de enorme stroom wetenschappelijke publicaties en de beperkte tijd die werkers in de gezondheidszorg hebben om deze te lezen, kan het soms jaren duren voordat de resultaten van patiëntgebonden onderzoek in de dagelijkse praktijk zijn ingevoerd. Er is daarom behoefte aan goede actuele samenvattingen over de stand van zaken van de medische wetenschap. Systematische literatuuroverzichten geven een overzicht van de stand van zaken van klinisch-wetenschappelijk onderzoek. Een systematisch literatuuroverzicht gaat uit van een expliciete vraagstelling, een uitgebreide zoekstrategie, een ondubbelzinnige procedure voor selectie van onderzoeken, een beoordeling van de kwaliteit van deze oorspronkelijke onderzoeken en een overzichtelijke presentatie van de resultaten.1 Een systematisch literatuuroverzicht beoogt transparant en reproduceerbaar te zijn en is voor de medicus practicus een efficiënte manier om snel een valide inzicht in het antwoord op een medische vraagstelling te krijgen.

De Cochrane Collaboration is een non-profitorganisatie die zich ten doel stelt de kwaliteit van de gezondheidszorg te verbeteren door de relatie tussen klinisch- wetenschappelijk onderzoek en de medische praktijk te versterken. De systematische literatuuroverzichten of reviews die in dit kader worden gemaakt, worden gepubliceerd in de Cochrane Library.2 In enkele jaren heeft de Cochrane Library zich ontwikkeld tot een belangrijke bron van informatie voor clinici, onderzoekers en beleidsmedewerkers in de gezondheidszorg.

In dit artikel gaan wij in op de Cochrane Library. Achtereenvolgens komen aan de orde: de actuele inhoud van de Library, het zoeken naar artikelen en het belang van de Cochrane Library voor de klinische praktijk en in onderzoeks- en gezondheidsbeleid.

inhoud cochrane library

De Cochrane Library is een verzameling van elektronische databases die worden uitgegeven op cd-rom en via internet. De Cochrane Library bevat informatie over de effectiviteit van gezondheidsinterventies, maar in een van de databases worden ook diagnostische reviews besproken. Over algemene gezondheidsvragen (zoals de epidemiologie en de etiologie van ziekte of de prognose van patiënten) is geen informatie te vinden in de Cochrane Library. Om toegang te krijgen tot de volledige tekst van de reviews is een abonnement noodzakelijk, maar de abstracts van de reviews, die tegenwoordig ook in Medline zijn opgenomen, kunnen gratis geraadpleegd worden. De Cochrane Library wordt elke 3 maanden geactualiseerd.

De Cochrane Library bevat 8 databases. Alleen de meest relevante databases voor de klinisch werkzame arts zullen worden besproken.

- Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR): een database met complete reviews van interventies in de gezondheidszorg (totaal aantal in aflevering 3, 2003: 1754) en protocollen voor reviews (totaal aantal in aflevering 3, 2003: 1304). Voor iedere systematische review wordt eerst een protocol geschreven waarin uiteengezet wordt hoe de review zal worden uitgevoerd. Dit protocol wordt voorgelegd aan peer reviewers en na goedkeuring gepubliceerd in de CDSR. Op deze wijze wordt bekendgemaakt dat aan dit onderwerp gewerkt wordt, zodat duplicatie kan worden voorkomen. De systematische reviews in de Cochrane Library voldoen aan strengere methodologische criteria dan systematische reviews elders gepubliceerd en worden vaker geactualiseerd.3 Reviewers committeren zich bij het schrijven van een review om deze één keer per 2 jaar te actualiseren.

- Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE): een database met gestructureerde abstracts van systematische reviews die in medisch-wetenschappelijke tijdschriften gepubliceerd zijn, met tevens een kritische beoordeling van de kwaliteit van de review (totaal aantal in aflevering 3, 2003: 4123). DARE bevat ook verwijzingen naar en commentaren op diagnostische reviews.

- Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), voorheen de Cochrane Controlled Trials Register, is momenteel de grootste database met verwijzingen naar (gerandomiseerde) gecontroleerde onderzoeken (totaal aantal in aflevering 3, 2003: 375.143). Deze zijn gevonden in elektronische databases zoals Medline en EMBASE, en via handmatig doorzoeken van medisch-wetenschappelijke tijdschriften (ook niet-geïndexeerde tijdschriften) en congresverslagen. derhalve is central een unieke database met verwijzingen naar RCT'S.

- About the Cochrane Collaboration: hier vindt u informatie over alle Cochrane-groeperingen, zoals de 49 ‘review-groepen’ die een bepaalde ziekte(categorie) als uitgangspunt genomen hebben. Het gaat daarbij onder andere om informatie over de onderwerpen waar men mee bezig is, een opsomming van reeds verschenen reviews en zoektermen voor het traceren van artikelen op het desbetreffende vakgebied.

- Ook kan men in de Cochrane Library het Reviewers' handbook vinden, een uitgebreide handleiding voor het opzetten en uitvoeren van een (Cochrane) systematische review (gratis te downloaden via de website www.cochrane.de/cochrane/hbook.htm).

zoeken in de cochrane library

Zoeken in de Cochrane Library gaat in principe op dezelfde manier als in Medline, maar er zijn ook enkele verschillen.4 Een uitgebreide handleiding over het gebruik van de Cochrane Library is gratis te downloaden van de website www.york.ac.uk/inst/crd/cochlib.htm. Enkele belangrijke punten zullen hierna besproken worden.

Er zijn net als in Medline twee soorten zoektermen: MeSH-termen (‘medical subject headings’) en vrije tekstwoorden. Aan de meeste artikelen worden door indexeerders de MeSH-termen, ofwel trefwoorden, toegekend, die de inhoud van het artikel het beste typeren. De Cochrane Library gebruikt dezelfde termen als Medline. Het voordeel van het toekennen van trefwoorden aan artikelen is dat verschillende termen voor hetzelfde onderwerp onder één MeSH-term vallen. Zo vallen bijvoorbeeld ‘heart attack’ en ‘myocardial infarction’ onder de MeSH-term ‘myocardial infarction’. PubMed, de meest gebruikte zoekmachine voor Medline, vertaalt waar mogelijk vrij ingetypte zoektermen automatisch naar MeSH-termen. Wanneer in PubMed in de zoekregel ‘heart attack’ wordt ingetypt, wordt gezocht op de MeSH-term ‘myocardial infarction’ én het tekstwoord ‘heart attack’. In de Cochrane Library wordt echter niet vertaald naar MeSH-termen. Wanneer hier in de zoekregel ‘heart attack’ wordt ingetypt, krijgt men slechts 171 treffers. Via de MeSH-browser kan men de bestaande MeSH-termen vinden. Wanneer men ‘heart attack’ intypt, ziet men dat dit geen bestaande MeSH-term is. ‘Myocardial infarction’ is wél een MeSH-term en wie dit intypt, krijgt 8636 treffers. Het is dus van groot belang om in de Cochrane Library via de MeSH-browser te kijken onder welke MeSH-term het onderwerp valt.

Een ander voordeel van de MeSH-termen is de ‘explode’-functie. MeSH-termen worden hiërarchisch gerangschikt in een boomstructuur. Hoe lager in de boom, hoe specifieker de term. Door de ‘explode’-functie te gebruiken wordt ook gezocht op trefwoorden lager in de boom. In PubMed gebeurt dat automatisch, maar in de Cochrane Library moet men ‘Explode all trees’ aanklikken om hier gebruik van te maken.

Wanneer men op tekstwoord zoekt, wordt gezocht in titel, abstract en trefwoorden. In Medline kan men zich beperken door te zoeken op MeSH-termen. Alleen wanneer men niets wil missen (bijvoorbeeld voor het maken van een systematische review) of wanneer men op zoek is naar recente artikelen, moet ook op tekstwoorden gezocht worden. In de Cochrane Library moet echter ook altijd op tekstwoorden gezocht worden, daar de indexering van de artikelen met MeSH-termen nog niet compleet is. Wanneer men in de zoekregel de zoekterm invult, wordt op tekstwoord gezocht. Via ‘history’ kunnen de afzonderlijke zoekacties met elkaar verbonden worden door ‘AND’, ‘OR’ of ‘NOT’.

De cd-rom- en de internetversie verschillen sinds kort niet meer van elkaar in zoekwijze. De internetversie is recent vernieuwd. Een van de voordelen van de nieuwe internetversie is dat deze directe ‘links’ geeft naar de volledige tekst van Medline-artikelen.

de cochrane library in de praktijk

Als voorbeeld over hoe de Cochrane Library soms snel een antwoord kan geven op een klinische vraag, stelt men zich de situatie voor waarin de ongeruste ouders van een 3-jarig kind met hevige oorpijn ten gevolge van een oorontsteking willen weten of antibiotica iets aan het herstel bijdragen. Met name zijn de ouders geïnteresseerd in pijnreductie.

In de Cochrane Library wordt de MeSH-browser geraadpleegd om het gebruikte trefwoord voor ‘otitis media’ en ‘antibiotica’ te vinden. Beide blijken bestaande MeSH-termen te zijn. Men neemt de MeSH-term ‘otitis media’ en klikt daarna op ‘Explode all trees’. Om ook op tekstwoord te zoeken typt men op de zoekregel in: ‘otitis media’. Hetzelfde wordt gedaan voor ‘antibiotics’. Via ‘history’ worden de verschillende zoekacties met elkaar gekoppeld (figuur 1). Van de 517 treffers zijn er 26 in de CDSR: 18 complete reviews en 8 protocollen. Twee titels zijn mogelijk relevant voor de casus: ‘Antibiotics for acute otitis media in children’ en ‘Short course antibiotics for acute otitis media’.5 6

De eerste review betreft 10 gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken.5 Er blijkt geen verschil te zijn tussen de antibioticagroep en placebogroep in pijnreductie na 24 uur. Na 2-7 dagen is er een 28 relatieve reductie van de pijn in de antibioticagroep (relatief risico (RR): 0,72). In de controlegroep hebben 234 kinderen van de 1128 (20,7) nog pijn, hetgeen betekent dat 79,3 van de onbehandelde kinderen na 2-7 dagen geen pijn meer heeft. De absolute reductie in de groep behandeld met antibiotica is gemiddeld dus slechts 5,6 (20,7 (234/1128) minus 15,1 (175/1160)). Dit betekent dat gemiddeld 17 kinderen met antibiotica behandeld moeten worden om 1 extra kind pijnverlichting te kunnen geven na 2-7 dagen (‘numbers needed to treat’ (NNT) = 1/absolute-risicoreductie (ARR)).

Slechts 2 onderzoeken rapporteerden gehoorverlies, gemeten door middel van tympanometrie, als uitkomst. Er werd geen statistisch significant of klinisch relevant verschil gevonden in de resultaten van tympanometrie, wat suggereert dat er geen risico is op gehoorverlies. In de totale groep kinderen (2000) kwam slechts 1 geval van mastoïditis voor (in de antibioticagroep).

Via ‘outline’ en dan ‘graphs and tables’ kan een overzicht verkregen worden van de geïncludeerde onderzoeken en hun afzonderlijke en gepoolde uitkomsten (figuur 2). De gebruikte maat hier is de oddsratio (OR).7 De OR is moeilijk te interpreteren en een betere maat is dan ook het RR. Via ‘metaview’ en dan ‘statistics’ kan voor ‘relative risk’ worden gekozen. In de met antibiotica behandelde groep komen duidelijk meer bijwerkingen (braken, diarree en huiduitslag) voor: 17 versus 11 in de controlegroep. Daar alle onderzoeken afkomstig zijn uit ontwikkelde landen, met een lage incidentie van mastoïditis, is het waarschijnlijk dat de resultaten ook toepasbaar zijn op deze patiënt.

De conclusie van het tweede review ‘Short course antibiotics for acute otitis media’ is dat een korte kuur antibiotica (5 dagen) even effectief is als een langere, wanneer genezing en het optreden van een recidief als uitkomstmaten worden genomen.6

De ouders wordt verteld dat 80 van de kinderen met een onbehandelde otitis media geen pijn meer heeft na 2-7 dagen. Wanneer antibiotica worden gegeven, is dat 85. Echter, de kinderen die antibiotica krijgen, hebben vaker bijwerkingen: braken, diarree en huiduitslag. Verder is de kans op een mastoïditis erg klein en zijn er geen aanwijzingen dat antibiotica dit kunnen voorkomen. Ook is er geen vergrote kans op gehoorverlies wanneer geen antibiotica worden gegeven. Het advies zou dan ook zijn om uitsluitend pijnstilling te geven. Mochten ouders toch antibiotica willen, dan kan volstaan worden met een kuur van 5 dagen.

de cochrane library in onderzoeks- en gezondheidsbeleid

Naast toepassing in de individuele patiëntenzorg, worden systematische reviews momenteel op grote schaal ter onderbouwing van adviezen in richtlijnen voor het klinisch handelen gebruikt. De National Guideline Clearinghouse (www.guideline.gov), de grootste database ter wereld met evidence-based richtlijnen, heeft als een van de inclusiecriteria dat ter onderbouwing van de aanbevelingen van een richtlijn een systematisch literatuuroverzicht moet worden gemaakt. Als eerste bron voor het zoeken naar bewijs voor een richtlijn kan de Cochrane Library geraadpleegd worden, waar nu meer dan 5000 systematische reviews te vinden zijn (DARE en CDSR samen).

Voor veel instanties in het veld van de Nederlandse gezondheidszorg, zoals de Gezondheidsraad en het College voor zorgverzekeringen, zijn systematische literatuuroverzichten een belangrijke bron van informatie om beleidsbeslissingen op te baseren. Een voorbeeld hiervan is een vraag uit 1999 van de Gezondheidsraad over de effectiviteit van elektro-, laser- en ultrageluidtherapie in de fysiotherapie. Op basis van systematische literatuuroverzichten was de conclusie dat de ruime toepassing van deze behandelmethoden wetenschappelijk gezien niet te rechtvaardigen was.8

Systematische literatuuroverzichten geven niet alleen een inzicht in de bestaande evidence over een bepaald onderwerp, maar ook in het ontbreken ervan. Zo komen de onderwerpen aan het licht waarbij het bewijsmateriaal onvoldoende is en nieuwe trials nodig zijn. In het Verenigd Koninkrijk, waar de Cochrane Collaboration is opgericht, worden Cochrane-reviews gebruikt om de research-agenda te bepalen.9 In 1999 was 20 van de onderzoeksvoorstellen gerelateerd aan bevindingen in Cochrane-reviews.

beschouwing

Systematische literatuuroverzichten zijn uiterst nuttig, maar er zijn ook valkuilen. Steeds vaker worden meerdere systematische reviews over hetzelfde onderwerp gepubliceerd. Reviewers blijken soms verschillende conclusies te trekken op basis van dezelfde literatuur. Redenen hiervoor kunnen zijn: een iets andere vraagstelling, andere inclusiecriteria voor trials, maar ook kwaliteitsverschillen in de opzet en de uitvoering van de review.10 Hoewel uit onderzoek blijkt dat Cochrane-reviews kwalitatief het beste zijn, moeten ze toch altijd kritisch beoordeeld worden.3 Voor het beoordelen van reviews op methodologische kwaliteit zijn er hulpmiddelen (checklists) die de praktiserend arts kunnen helpen (www.cochrane.nl). Voor een goede interpretatie van de resultaten is naast een kritische analyse van de methode van de uitgevoerde reviews ook klinische expertise nodig. Door alleen een checklist te gebruiken om de reviews te beoordelen, kunnen klinisch relevante details over het hoofd worden gezien in de originele onderzoeken en kan zo de validiteit van de review verminderen.11 Voorts moet altijd gekeken worden of de resultaten van de review toepasbaar zijn op de individuele patiënt. Wanneer uit een systematisch literatuuroverzicht geen conclusies getrokken kunnen worden door het ontbreken van (valide) bewijs, wil dit niet zeggen dat de betreffende interventie niet werkt. Er is geen bewijs van effectiviteit, maar ook geen bewijs dat het niet werkt. De afweging om de interventie al dan niet toe te passen zal dan op andere gronden moeten gebeuren.

De Cochrane Collaboration neemt voortdurend maatregelen om de kwaliteit van de reviews te waarborgen. Bij het schrijven van een review streeft men naar internationale samenwerking, zodat de conclusies door experts uit verschillende landen gedragen worden. Ook bestaat de mogelijkheid om kritische opmerkingen te maken naar aanleiding van de review. De auteurs van de review worden geacht direct op deze opmerkingen te reageren.

In 2001 werd geschat dat er nog minimaal 10.000 systematische literatuuroverzichten gemaakt moeten worden om een substantieel deel van de relevante onderzoeken samen te vatten.12 Op dat moment waren zo'n 10.000 trials samengevat in een kleine 1000 systematische reviews. Inmiddels zijn er ruim 1500 reviews verschenen en is er dus nog veel werk te doen. Wereldwijd leveren ongeveer 8000 mensen, meestal op vrijwillige basis, een bijdrage aan de Cochrane Collaboration. In Nederland zijn er bijna 250 participanten, maar gezien de omvang van het werk dat nog verricht moet worden, is er behoefte aan meer reviewers.

conclusie

De Cochrane Library is tegenwoordig de belangrijkste bron voor informatie over de effectiviteit van interventies in de gezondheidszorg. De daarin opgenomen systematische literatuuroverzichten kunnen snel een valide antwoord op een klinische vraag geven. Ook kunnen ze ter onderbouwing van richtlijnen en ter ondersteuning van beleidsbeslissingen gebruikt worden. Ze geven inzicht in de onderwerpen waar het bewijsmateriaal nog onvoldoende is en nieuwe trials nodig zijn. Een uitdaging voor de toekomst is derhalve om alle trials die ooit gedaan zijn, samen te vatten in systematische literatuuroverzichten.

Indien men geïnteresseerd is in het maken van een systematische review, kan gekeken worden op de website van de betreffende reviewgroep hoe men zich kan aanmelden. Ook kan het Dutch Cochrane Centre hulp bieden bij het maken van een systematische review. Voor meer informatie verwijzen wij naar de website van het Dutch Cochrane Centre (www.cochrane.nl).

Mw.dr.S.Middeldorp, internist, leverde commentaar op het manuscript.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur
  1. Assendelft WJJ, Scholten RJPM, Hoving JL, Offringa M,Bouter LM. De praktijk van systematische reviews. VIII. Zoeken en beoordelenvan systematische reviews. NedTijdschr Geneeskd 2001; 145:1625-31.

  2. Kleijnen J, Vet HC de, Rinkel GJ, Keirse MJ. The CochraneCollaboration; systematic reviews of knowledge from randomized studies.Ned Tijdschr Geneeskd1995;139:1478-82.

  3. Jadad AR, Cook DJ, Jones A, Klassen TP, Tugwell P, MoherM, et al. Methodology and reports of systematic reviews and meta-analyses: acomparison of Cochrane reviews with articles published in paper-basedjournals. JAMA 1998;280:278-80.

  4. Assendelft WJJ, Tulder MW van, Scholten RJPM, Bouter LM.De praktijk van systematische reviews. II. Zoeken en selecteren vanliteratuur. Ned Tijdschr Geneeskd1999;143:656-61.

  5. Glasziou PP, Del Mar CB, Sanders SL, Hayem M. Antibioticsfor acute otitis media in children Cochrane review. The CochraneLibrary. Issue 1. Oxford: Update Software; 2003.

  6. Kozyrskyj AL, Hildes-Ripstein GE, Longstaffe SEA, WincottJL, Sitar DS, Klassen TP, et al. Short course antibiotics for acute otitismedia Cochrane review. The Cochrane Library. Issue 1. Oxford:Update Software; 2003.

  7. Scholten RJPM. ‘Odds’ en wat dies meer zij.Ned Tijdschr Geneeskd1998;142:2452-4.

  8. De effectiviteit van fysische therapie; elektrotherapie,lasertherapie, ultrageluidbehandeling. Publicatienr 1999/20. Den Haag:Gezondheidsraad; 1999.

  9. Vet HCW de, Kroese MEAL, Scholten RJPM, Bouter LM. Amethod for research programming in the field of evidence-based medicine. IntJ Technol Assess Health Care 2001;17:433-41.

  10. Jadad AR, Cook DJ, Browman GP. A guide to interpretingdiscordant systematic reviews. CMAJ 1997;156:1411-6.

  11. Hopayian K. The need for caution in interpreting highquality systematic reviews. BMJ 2001;323:681-4.

  12. Mallett S, Clarke M. A typical Cochrane review: how manymore are needed to cover existing evidence? Stavanger: Cochrane Colloquium;2002. p. 18.

Auteursinformatie

Academisch Medisch Centrum, Dutch Cochrane Centre, J2-270, Postbus 22.660, 1100 DD Amsterdam.

Mw.N.Boluyt, kinderarts; dr.R.J.P.M.Scholten, arts-epidemioloog; prof.dr.M.Offringa, kinderarts-epidemioloog.

Contact mw.N.Boluyt (n.boluyt@amc.uva.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties