De mythe over het nadeel van verlaging van de serumcholesterolconcentratie ontzenuwd

Amsterdam, juni 1993,

Met interesse en verbazing las ik het artikel van prof.dr.Erkelens over de ‘cholesterolmythe’ (1993; 944-8). Graag wil ik op enige onzorgvuldigheden wijzen.

Als eerste aanleiding tot deze mythevorming noemt de auteur een geringe oversterfte aan allerlei oorzaken in dat gedeelte van de populatie dat een zeer laag cholesterolgehalte heeft‘. Verklaringen worden geciteerd en gegeven. De auteur vermeldt echter geen onderzoeken waarin niet-cardiale sterfte en vooral suïcide in verband staan met een laag serumcholesterolgehalte. Tevens vermeldt hij geen auteurs die op basis van deze gegevens cholesterolverlaging afraden.

De verbazing stijgt als de sterftecijfers van het Centraal Bureau voor de Statistiek en zelfs de suïcidecijfers verbonden worden met het cholesterolbewustzijn in Nederland. Conclusies hieruit trekken ten aanzien van cholesterolverlaging is op zijn minst zeer onzorgvuldig. Er zijn vele bepalende factoren met betrekking tot sterfte en suïcide. In een later artikel betrok de auteur wèl meerdere cardiovasculaire risicofactoren in zijn vergelijkingen.1 Maar zelfs als alleen naar cholesterol gekeken wordt, dan had de geringe daling van het serumcholesterolgehalte (bij een deel) van de Nederlandse populatie in de vergelijkingen betrokken moeten worden.2

Dat het serumcholesterolgehalte een voorwaardelijke risicofactor is, ook bij niet-familiale hypercholesterolemie, lijkt mij een boude uitspraak. Het wordt al zo moeilijk bevonden onafhankelijke factoren aan te tonen in epidemiologisch onderzoek.3 Uitgebreid worden conclusies van een onderzoek van Yusuf et al. geciteerd. Deze komen uit een verslag van een studiebijeenkomst.4 Erkelens vermeldt niet dat de methodologische gegevens en details niet voorhanden waren. Er zijn vele onderzoeken en metanalysen betreffende cholesterolverlaging. De auteur kiest voor de metanalyse van Yusuf et al. en die van Muldoon et al. Dit laatste onderzoek wordt door de auteur bekritiseert met behulp van Wysowski en Gross. Voorts worden enige onderzoeken genoemd die geen oversterfte melden; echter opnieuw zonder vermelding van onderzoeken met andere resulaten en conclusies. Dat lijkt op preferent citeren. Dat is een groot euvel, ook in het cholesteroldebat.5

Wysowski en Gross worden wel geciteerd. Zij vinden suïcide verklaarbaar als mensen ooit tranquillizers hebben gebruikt, ooit psychiatrische symptomen hebben vermeld en (of) alcohol gebruikten in de periode vlak voor hun dood. Meer nuance lijkt mogelijk, zeker indien individuele gevallen beschouwd worden. Zeer onlangs verscheen in dit tijdschrift een artikel over cholesterolverlaging en psychiatrische symptomen waarin dat gepoogd wordt.6

Mogelijk geeft dit artikel ook antwoord op de grove gevolgtrekking dat niemand meer voor cholesterolverlaging in aanmerking zou komen door de cholesterolmythe en mensen met lage serumcholesterolwaarden massaal in psychotherapie zouden moeten.

Het onderzoek van Strandberg et al. wordt fout geciteerd. Juist in dit onderzoek werd geen reductie van cardiovasculaire ziekte of atherosclerose aangetoond.

De auteur beticht Engelberg et al. (en de redactie van The Lancet) onder andere van mythevorming. De indruk ontstaat dat hij zichzelf aan iets vergelijkbaars heeft schuldig gemaakt.

Maastricht, mei 1993,

Met belangstelling en niet zonder verbazing heb ik het artikel van Erkelens gelezen waarin hij de cholesterolmythe ontzenuwd. Ik zou enige kanttekeningen willen maken bij de gevoerde argumentatie.

Terecht wordt gesteld dat de U-vormige curve van de totale mortaliteit ten opzichte van het cholesterolgehalte op zichzelf geen argument is cholesterolverlaging af te raden. Het geciteerde rapport van de conferentie over lage cholesterolgehalten levert echter andere conclusies op; ‘whether the excess in noncardiac deaths in some clinical trials is real or due to chance remains to be determined’.1

Het effect van de populatiestrategie ten aanzien van cholesterol is op basis van de cijfers van het Centraal Bureau voor de Statistiek niet vast te stellen, zoals Erkelens zelf constateert.

Wat de gerandomiseerde clinical trials betreft: er zijn wel degelijk nog andere medicamenteuze trials die oversterfte aan dood door geweld in de interventiegroep laten zien.2 De oversterfte aan non-cardiale oorzaken in de interventiegroep wordt bevestigd door nieuwe metanalysen.3-5

Opvallende bevindingen uit deze metanalysen zijn de relatief grotere oversterfte aan non-cardiale oorzaken in de medicamenteuze ten opzichte van de niet-medicamenteuze trials, evenals het relatief zwakke effect van cholesterolinterventie ten aanzien van cardiovasculaire eindpunten in primaire- ten opzichte van secundaire-interventieonderzoeken. Deze laatste bevinding bevestigt eerder observationaal onderzoek over dit onderwerp.6

De vraag is niet zozeer of een laag cholesterolgehalte altijd ongevaarlijk is, maar veeleer of het verlagen van verhoogd cholesterol altijd veilig is.7 Pas als de resultaten van de grote syntheseremmer-trials in 1994 of 1995 geen toename in non-cardiale sterfte in de interventiegroepen laten zien, is er mogelijk sprake van ontzenuwen van een mythe. In feite is thans niet te concluderen of er nu wel of niet sprake is van een mythe. Vooralsnog zijn er genoeg aanwijzigingen die serieuze aandacht en studie verdienen, zonder overigens de positieve kanten van cholesterolverlaging te ontkennen.

Utrecht, juni 1993,

Het is verheugend dat bij ten minste twee lezers van mijn commentaar verbazing is opgewekt. Deze is naast twijfel een der beste motivaties voor onderzoek. Nu zijn er wat betreft onderzoek over de relatie tussen hyperlipidemie en ziekte/sterfte aan atherosclerotische hart-vaatziekten twee categorieën onderzoekers: degenen die geconfronteerd met de enorme invloed van hart-vaatziekten en het onnatuurlijk hoge gemiddelde lipidengehalte in het bloed van de patiënten die zij zien, proberen de beste adviezen voor burger en dokter te destilleren en degenen die achter het bureau de literatuur lezen. Een goed voorbeeld van de laatsten is Ravnskov,1 die via citatiefrequentie van een geselecteerd aantal artikelen probeert duidelijk te maken dat cholesterolverlaging geen zin heeft. Dit is zelfs geen metanalyse in de ware betekenis.

Het is mijn bedoeling geweest zonder selectief te zijn in mijn citeren de belangrijkste ‘kritische’ of ‘negatieve’ metanalyse, die van Muldoon et al.,2 te noemen en na te gaan wat er overblijft wanneer men deze kritisch bekijkt. De door Van der Weijden genoemde ‘andere trials’ zijn niet anders dan een herkauwing van dezelfde gegevens zonder nieuwe eigen originele waarneming.3

Van de artikelen die suïcide en een laag cholesterolgehalte in één adem noemen, heb ik opnieuw de belangrijkste geciteerd,4 omdat daar de zwakke argumentatie voor de hypothese uit blijkt. Men moet daarbij twee zaken goed onderscheiden: het is zeer onwaarschijnlijk dat cholesterolverlaging als zodanig (door dieet, geneesmiddel of door een aangeboren ziekte) leidt tot depressiviteit. Het is anderzijds mogelijk dat één geneesmiddel bijvoorbeeld een 3-hydroxy-3-methylglutaryl-co-enzym A (HMGCoA)-reductaseremmer zou kunnen leiden tot depressiviteit. Daar is echter bij prospectief gecontroleerd onderzoek bij grote aantallen mensen niets van gebleken. De onlangs in dit tijdschrift opgesomde in Nederland gerapporteerde mogelijke bijwerkingen van HMGCoA-reductaseremmers geven daarvoor evenmin aanwijzingen.5

De door mij genoemde simultane daling van sterfte aan harten vaatziekten en sterfte aan gewelddadige dood is vanzelfsprekend geen bewijs voor het ontbreken van een causale relatie tussen cholesteroldaling en toeneming van gewelddadige dood. Het is echter wel een argument uit een intra-populatieobservatie dat een eerder argument uit een interpopulatieobservatie versterkt.6

Het stijgen van non-cardiale sterfte, door Van der Weijden genoemd, tijdens reductie van cardiale sterfte door cholesterolverlaging bij onderzoek van grote omvang, verbaast mij niet, zoals ik zelf al aanhaalde voor de Nederlandse populatie als geheel. Dit heet epidemiologisch: concurrentie van doodsoorzaken. Mijn doel is wegen te vinden om morbiditeit en te vroege sterfte aan hart-vaatziekten terug te dringen. En lipidenverlaging is daarvoor in landen zoals Nederland belangrijk. Of op hoge leeftijd sterfte aan non-cardiale oorzaken te verkiezen is boven sterfte aan hart-vaatziekte is een vraag van'een andere orde.