De hiv-pandemie anno 2007, een overzicht

De hiv-pandemie is een van de grootste problemen waar de wereldbevolking op dit moment mee te kampen heeft. In 2005 werden 4,1 miljoen mensen met hiv besmet. Afrika is het meest getroffen, gemiddeld is 18 van de volwassen bevolking hiv-geïnfecteerd.1 Er zijn echter bescheiden optimistische ontwikkelingen. In steeds meer ontwikkelingslanden is antiretrovirale medicatie beschikbaar en in landen als Thailand en Oeganda lijkt preventie te werken.2 Ook wetenschappelijk wordt er vooruitgang geboekt. Met klinisch onderzoek krijgt men steeds meer inzicht in de preventieve werking van kandidaatvaccins, microbiciden en circumcisie.3 De hiv-problematiek wordt door de uitdijende epidemie en de groeiende kennis steeds onoverzichtelijker. Wij geven een overzicht van de hiv-pandemie en noemen daarbij de ontwikkelingen op het gebied van preventie en behandeling.

het virus

Over het algemeen wordt type hiv-1 bedoeld als men spreekt over hiv. Hiv-2 komt buiten West-Afrika nauwelijks voor en is minder virulent dan hiv-1.4 Hiv wordt overgedragen door onbeschermde seks en bloedcontact; ook is er transmissie van de moeder naar het ongeboren kind. De kans op overdracht varieert sterk. Bij een transfusie met hiv-geïnfecteerd bloed ligt de kans dat de ontvanger besmet raakt tussen de 90 en 100. Bij zwangerschap en bevalling bedraagt de kans dat de zuigeling besmet raakt ongeveer 40. De kans op overdracht door onveilige seks is laag, 0,05-0,15 voor de vrouw en 0,03-0,09 voor de man bij een onveilige vaginale coïtus met een hiv-positieve partner. Bij onveilig receptief en insertief anaal contact is de kans respectievelijk 0,8-3,2 en 0,03.5 6 Daarnaast is de kans op besmetting afhankelijk van de virulentie van het virus en van de ‘viral load’, hetgeen ook verklaart waarom het acute stadium van hiv, bij een hoge viral load, het besmettelijkst is. Andere seksueel overdraagbare aandoeningen (soa’s) vergroten de kans op een hiv-besmetting.3

de epidemiologie

Wereldwijd zijn 40 miljoen mensen met hiv besmet, de meerderheid (63) in Afrika ten zuiden van de Sahara. In totaal zijn wereldwijd 25 miljoen mensen aan aids overleden. Circa 85 van de nieuwe infecties wordt door heteroseksueel contact overgebracht. Dagelijks worden 14.000 mensen geïnfecteerd. Een kwart van hen is jonger dan 25 jaar. Vrouwelijke adolescenten worden 3 tot 6 keer zo vaak besmet als mannelijke adolescenten.3 Buiten Afrika is een derde van de transmissie het gevolg van intraveneus drugsgebruik.

Terwijl het absolute aantal hiv-infecties blijft stijgen, lijkt er een relatieve stagnering te zijn in de snelheid van de groei van de pandemie. In de jaren negentig van de vorige eeuw was de pandemie wat betreft het aantal nieuwe infecties op haar hoogtepunt; daarna nam de groei van de wereldwijde incidentie geleidelijk af (figuur 1). Dit zou verklaard kunnen worden door succesvolle preventieprogramma’s en veranderd seksueel gedrag, maar ook door een verzadiging van de epidemie in de landen waar de mortaliteit ten gevolge van aids hoog is. Deze stabilisatie, of zelfs afname van de prevalentie, komt voor in bijvoorbeeld Kenia, Zimbabwe, Haïti, Thailand en Cambodja.1

De afgelopen jaren vond de snelste groei plaats in Oost-Europa en Centraal-Azië, waar het totale aantal hiv-besmette mensen in 2005 op 1,5 miljoen werd geschat, 20 maal zoveel als 10 jaar geleden. Deze groei voltrok zich met name in Oekraïne en de Russische Federatie. In Zuidoost-Azië groeit de epidemie met name in China en India. Vergeleken met landen in zuidelijk Afrika is de hiv-prevalentie in deze landen relatief laag (figuur 2 is een overzicht te zien van de hiv-prevalentie per werelddeel.3

behandeling

De introductie van antiretrovirale therapie (ART) met een combinatie van minimaal 3 medicijnen, bekend als ‘highly active antiretroviral therapy’ (HAART), vond plaats in 1996. Aids werd een behandelbare chronische ziekte.

De behandeling, destijds 20.000 Amerikaanse dollar per persoon per jaar, was onbetaalbaar voor ontwikkelingslanden. Internationale organisaties hebben ervoor gezorgd dat ART stapsgewijs in ontwikkelingslanden kon worden geïntroduceerd. Een aanpassing van internationale wetgeving met betrekking tot patenten en de introductie van generieke geneesmiddelen veroorzaakten een prijsdaling van ART. De goedkoopste cocktail, een combinatie van stavudine, lamivudine en nevirapine, kost momenteel tussen de 132-148 Amerikaanse dollar per persoon per jaar, maar is obsoleet in het westen wegens de bijwerkingen van stavudine.7 Ook al is de prijs van ART gedaald, toch blijft de therapie voor velen onbetaalbaar. Ruim één miljard mensen, onder wie de helft van de Afrikaanse bevolking, leeft van één Amerikaanse dollar per dag.8 In veel landen in Afrika, bijvoorbeeld Malawi, Angola en Kenia, zijn de totale uitgaven per hoofd van de bevolking minder dan 100 Amerikaanse dollar per jaar (www.who.org).

De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) lanceerde in 2003 de ‘3 by 5’-slogan; het streven om in 2005 drie miljoen mensen met ART te behandelen.7 Inmiddels is dit doel niet gehaald. In 2005 gebruikten 1,3 miljoen mensen uit ontwikkelingslanden ART. Momenteel heeft 80 van de mensen die wereldwijd hiv-geïnfecteerd zijn en een behandeling nodig hebben, geen toegang tot ART. Toch is er een aanzienlijke verbetering in vergelijking met de 240.000 mensen uit ontwikkelingslanden die in 2001 ART kregen (www.who.int). De diagnostiek en follow-up zoals die in geïndustrialiseerde landen gangbaar zijn, kunnen in veel ontwikkelingslanden niet worden gerealiseerd. Een gebrek aan dokters (zo is er 1 dokter op 12.500 patiënten in Oeganda), minimale laboratoriumfaciliteiten (er is 1 microscoop per 100.000 patiënten in Malawi) en de minimale middelen die nodig zijn voor de bevoorrading en opslag van ART, vragen om een andere benadering. De WHO heeft richtlijnen opgesteld voor een vereenvoudigde behandeling en follow-up gecentreerd rond de vier ‘S-en’: start van de behandeling; substitutie in geval van toxiciteit; switch na therapiefalen; en stopzetting van de therapie.9

Een van de kenmerken van hiv is dat het zich, om het simpel te houden, slordig voortplant. Deze genetische variatie veroorzaakt resistentie. Door ART houdt men de replicatie van het virus in het lichaam op zo’n laag niveau dat er weinig genetische variatie ontstaat. Op dit moment zijn er 28 door de Amerikaanse Food and Drug Administration goedgekeurde antiretrovirale middelen die op verschillende processen in de replicatiecyclus ingrijpen. Momenteel doorlopen 5 nieuwe middelen de laatste klinische onderzoeksfasen. Er is consensus om een therapie te starten bij patiënten met aids of bij een CD4-getal van minder dan 200 cellen per microliter. ART heeft veel langetermijnbijwerkingen. Zo is deze toxisch voor de nieren en de lever en kan de werking van mitochondriën worden beïnvloed. Metabole bijwerkingen uiten zich bijvoorbeeld door lipodystrofie en diabetes mellitus. Intervaltherapie is een strategie om zowel de langetermijnbijwerkingen als de kosten te verminderen, maar is wat betreft hiv-suppressie niet effectief gebleken.3

preventie

Verticale transmissie

Het risico op overdracht van hiv van moeder op kind is het grootst gedurende de bevalling.10 Een meta-analyse van 15 prospectieve studies toonde aan dat met een electieve keizersnede de kans op hiv-transmissie 2 maal zo klein is als bij een vaginale bevalling.11 In Nederland wordt hiv-geïnfecteerde zwangere vrouwen een keizersnede geadviseerd indien de viral load boven de 500 kopieën/ml blijft ondanks ART.12 In veel ontwikkelingslanden is een electieve keizersnede geen optie vanwege de beperkte middelen en de veiligheid.13

De overdracht van hiv van moeder naar kind kan worden verminderd met antiretrovirale medicatie vóór, tijdens en na de bevalling. Zonder interventie is de kans op transmissie van moeder naar kind 15-40.13 14 Met een regime van verschillende antiretrovirale middelen is de kans minder dan 2. Vanwege de kosten is één enkele gift nevirapine vóór de bevalling aan de moeder en na de bevalling aan de neonaat in veel ontwikkelingslanden de standaard. De kans op transmissie vermindert dan naar 10-15. Uit een recent onderzoek bleek dat een belangrijk nadeel is dat moeders na dit regime een verhoogde kans hebben op nevirapineresistentie.15 16 Wereldwijd wordt slechts 9 van de hiv-positieve zwangere vrouwen een preventieve therapie aangeboden.1 Hiv wordt ook overgedragen via moedermelk. De WHO ontraadt borstvoeding in de landen waar de hiv-prevalentie hoog is, mits er veilige en betaalbare alternatieven zijn. Vaak is er echter geen kunstvoeding of alleen slecht drinkwater.17 Of de transmissie via de moedermelk kan worden teruggebracht door het gebruik van ART voor moeder of kind is niet bewezen.18

Gedragsverandering

Reductie van risicovol seksueel gedrag blijft de belangrijkste mondiale preventiestrategie. Thailand en Oeganda zijn voorbeelden van landen waar mede dankzij intensieve preventieprogramma’s de epidemie in toom kan worden gehouden.19 In Thailand was de ‘100-condoomcampagne’ succesvol door een brede inzet vanuit de regering en de bevolking; in 1989 gebruikte 14 van de bevolking een condoom, in 1999 was het gebruik gestegen naar 94. De prevalentie van soa’s en hiv daalde in dezelfde periode. Condooms bieden bij correct gebruik een risicoreductie van 90 voor overdracht van hiv.2 Ondanks de toenemende vrije verstrekking van condooms en de lage internationale prijs van 0,025 Amerikaanse dollar per condoom blijft de beschikbaarheid in veel ontwikkelingslanden een probleem.19

Circumcisie

Een relatief nieuw inzicht is dat besneden mannen minder kans hebben op een hiv-besmetting dan onbesneden mannen. Studies in Kenia en Oeganda werden vroegtijdig onderbroken nadat was gebleken dat circumcisie verband hield met een relatieve risicoreductie van respectievelijk 60 en 53-60. Een verklaring voor de beschermende werking van circumcisie ligt mogelijk in de histologische eigenschappen van de voorhuid. Deze is rijk aan immunologische cellen die het doelwit zijn van hiv. Bovendien werd circumcisie in verband gebracht met een verminderde kans op genetische ulcera, dus ook op hiv-infectie.20 21 In een Oegandese studie wordt nagegaan of circumcisie ook de overdacht van man naar vrouw reduceert; de resultaten van deze studie worden in 2008 verwacht.22 Een eventueel preventieprogramma met circumcisie roept veel ethische vragen op en zou averechts kunnen werken door een mogelijke toename van risicovol seksueel gedrag.23

Microbiciden

Een microbicide is een medicament dat vaginaal of rectaal kan worden ingebracht met het doel de overdracht van soa’s te reduceren. Met een microbicide zou de vrouw zichzelf ook kunnen beschermen tegen hiv. Momenteel wordt een zestigtal microbicide middelen voor hiv onderzocht, waarvan een drietal in een klinische trial (www.unaids.org). De klinische trials uit het verleden wezen niet op een beschermend effect.3 Recent zijn 2 grote klinische trials, met cellulosesulfaatmicrobiciden, voortijdig gestopt nadat was gebleken dat in de behandelde groepen meer hiv-infecties optraden dan in de placebogroepen. Van de resterende 3 kandidaatmiddelen die momenteel een klinische trial doorlopen, zal omstreeks 2009 bekend worden of deze bij de mens effectief en veilig zijn.

Vaccinontwikkeling

Een aantal eigenschappen van hiv compliceert de ontwikkeling van een hiv-vaccin. De genetische variabiliteit van het virus maakt het moeilijk een vaccin te ontwerpen dat werkzaam is tegen alle genotypen. Daarbij heeft het virus verschillende mechanismen ontwikkeld om aan het immuunsysteem te ontsnappen. De latente aanwezigheid van het virus in het genoom van CD4-geheugencellen waarborgt een reservoir waarin het virus buiten het bereik is van het immuunsysteem. Een ander probleem is downregulatie van ‘major histocompatibility complex’ of het verstoppen van envelopeiwitten in bepaalde crypten van de virusmantel, waardoor het virus minder herkenbaar wordt voor het immuunsysteem.24 25

Vanaf 1987 zijn er meer dan 35 vaccins in een klinische trial getest. De levende, verzwakte of geïnactiveerde virussen bleken na onderzoek op apen niet veilig genoeg om verder te testen op mensen. Een vaccintechniek met virusenvelopeiwitten (gp120) bleek na vergelijkend onderzoek bij mensen wel veilig, maar niet voldoende effectief.24 Momenteel worden voornamelijk kandidaatvaccins onderzocht die zich richten op T-celimmuniteit in plaats van op neutraliserende antistoffen.

In diermodellen bleek dat dit type vaccin door middel van stimulatie van cytotoxische T-cellen een infectie niet kan voorkomen, maar wel de viral load omlaag kan brengen. Dit zou zowel gunstig kunnen zijn voor het gevaccineerde individu als voor de omgeving, indien de viral load zo laag is dat ook de transmissie weinig kans maakt. Zoals geïllustreerd in figuur 3 kan een immuunreactie op verschillende manieren worden opgewekt. Specifieke hiv-genen kunnen met behulp van een vector, dit kan een virus of een bacterie zijn, in het DNA van lichaamscellen worden gebracht, waarna vervolgens de geproduceerde eiwitten een immuunrespons veroorzaken. Ook kunnen gemodificeerde hiv-eiwitten (subunits) of hiv-DNA geïsoleerd in het lichaam worden gebracht.25

De huidige kandidaatvaccins worden zowel afzonderlijk als in combinatie van 2 onderzocht in klinische trials. Twee kandidaatvaccins doorlopen momenteel de laatste fase van een klinische trial. De resultaten van deze trials worden in 2009 verwacht.27 Meer informatie over deze en andere vaccintrials is te vinden op de website van het Internationale AIDS Vaccin Initiatief (www.iavi.org).

Testbeleid

Steeds meer stemmen gaan op voor een ‘opting out’-strategie, het testen op hiv, tenzij men expliciet aangeeft niet getest te willen worden. Een opting-outtestbeleid vindt in veel landen plaats bij zwangere vrouwen voor de preventie van verticale transmissie. Voorstanders pleiten voor een dergelijk testbeleid voor de gehele bevolking. Zich bewust zijn van de serostatus kan preventief werken.28

Tevens zijn er aanwijzingen dat een afname in transmissie kan plaatsvinden zodra er meer mensen behandeld worden met ART. Een Spaanse studie toonde aan dat ART een reductie van 80 van de transmissie kan bewerkstelligen binnen serodiscordante koppels. Een studie uit Oeganda onder serodiscordante koppels liet zien dat er geen tot weinig transmissie plaatsvond bij een lage viral load. Het aantal hiv-geïnfecteerden zou binnen 45 jaar van 38 miljoen naar minder dan 1 miljoen afnemen indien iedere hiv-geïnfecteerde op de wereld adequaat zou worden behandeld.29

tot slot

Op korte termijn is er weinig vooruitzicht op een effectief vaccin; voorlopig zal de strijd met hiv moeten worden aangegaan met de middelen die er zijn. De beschikbaarheid van ART is in de afgelopen decennia verbeterd en het totale budget voor hiv- dan wel aidsbestrijding in midden- en lage-inkomenslanden is gestegen van minder dan een half miljard in de jaren negentig naar bijna 9 miljard Amerikaanse dollar per jaar.30 Maar zelfs dat is niet genoeg; geschat wordt dat op het moment dat één persoon met een behandeling begint er zes personen met hiv besmet worden.31

Tijdens een topoverleg van de Verenigde Naties raamde men dat in 2010 een bedrag van 20-23 miljard Amerikaanse dollar nodig zal zijn voor een universele ART-behandeling in midden- en lage-inkomenslanden.30 Investeringen in klassieke preventieprogramma’s blijven nodig. Daarnaast zullen in de toekomst mogelijk meer onorthodoxe preventiestrategieën uit de kast moeten worden gehaald, zoals een breder opting-outtestbeleid, circumcisie en het profylactisch gebruik van ART.32

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.