De 14e Internationale Aidsconferentie: 'Kennis, betrokkenheid en actie'

Begin juli 2002 vond de 14e Internationale Aidsconferentie plaats in Barcelona, waaraan ruim 14.000 personen deelnamen. Het thema was ‘Knowledge and commitment for action’. In dit artikel geven wij een overzicht van de belangrijkste recente epidemiologische ontwikkelingen die op dit congres werden gepresenteerd. Wij beschrijven achtereenvolgens de HIV-epidemie, de preventie van HIV-infectie, de therapiemogelijkheden, de ontwikkeling van therapieresistentie, en de ziekteprogressie anno 2002.

de hiv- en aidsepidemie anno 2002

De wereldwijde impact van aids overtreft momenteel alle doemscenario's van de afgelopen 10 jaar: UNAIDS rapporteert dat er in 2001 ongeveer 5 miljoen mensen een HIV-infectie opliepen, onder wie 800.000 kinderen. Er wordt geschat dat momenteel in totaal 40 miljoen mensen zijn geïnfecteerd met HIV (figuur). Zonder therapie zullen ook zij in de komende 10 jaar worden opgeteld bij de meer dan 20 miljoen mensen die reeds aan de gevolgen van aids zijn overleden.

De epidemie heeft zich nog niet gestabiliseerd en het aantal infecties stijgt nog steeds. Zoals in zuidelijk Afrika, waar bijvoorbeeld in Botswana 37 van de zwangeren HIV-positief is (bron: abstract WePeC6070 in het abstractboek dat werd uitgereikt bij de conferentie. In het vervolg van dit artikel zijn steeds de abstractnummers vermeld. De abstracts zijn ook te vinden op de website www.aids2002.com/Program/OralSessions.asp (presentaties) of www.aids2002.com/Program/Poster Presentations.asp (posters)). Verontrustend is ook de situatie in Oost-Europa onder met name druggebruikers, en in delen van Zuidoost-Azië. Lange tijd was de HIV-prevalentie daar opvallend laag, maar nu vertoont deze een explosieve groei.

In geïndustrialiseerde landen, waaronder Nederland, is er opnieuw een toename in seksueel risicogedrag en geslachtsziekten, vooral onder homoseksuele mannen. Wij zien momenteel in Amsterdam, net als in San Francisco, een stijging in HIV-infecties onder deze mannen (abstract TuOrC1144). Deze stijging doet zich voor in een periode waarin krachtige anti-HIV-combinatiebehandeling (‘highly active antiretroviral therapy’, HAART) op grote schaal beschikbaar is gekomen. Mogelijk belangrijk met het oog op preventie is dat onder homoseksuele mannen bepaalde seksuele technieken in gebruik raken waarvan deze mannen vaak onterecht aannemen dat ze zonder risico zijn. Een voorbeeld hiervan is ‘dippen’, het enkele keren kort onbeschermd penetreren zonder ejaculatie, ook wel ‘spelen’ of ‘teasen’ genoemd, wat ook onder serodiscordante partners betrekkelijk vaak voorkomt (abstract TuOrD1196). Hierbij loopt met name de HIV-negatieve ‘ontvanger’ risico op HIV-infectie. Een andere gepresenteerde studie toont aan dat het uitstellen van condoomgebruik tijdens receptief anale seks samenhangt met HIV-seroconversie (abstract TuOrD1197). Deze gegevens bevestigen nog eens het belang van het omdoen van een condoom vóór penetratie.

Op dit moment schat men dat wereldwijd 14 miljoen kinderen één of beide ouders hebben verloren aan aids. Ongeveer 80 van deze kinderen (11 miljoen) woont in Afrika ten zuiden van de Sahara. Echter, ook in andere gebieden, zoals Zuid- en Zuidoost-Azië met 1,8 miljoen aidswezen, zijn de aantallen aanzienlijk. Men verwacht dat de aantallen aidswezen zullen blijven stijgen in de komende 10 jaar. Zelfs indien de behandelmogelijkheden verbeteren in landen met een hoge HIV-prevalentie, zullen de sociaal-economische gevolgen van de HIV-epidemie nog decennia lang zichtbaar blijven door de huidige hoge sterfte in de economisch productieve leeftijdsgroepen.

Een nieuwe methode die gebruikt kan worden om de omvang van de HIV-epidemie te meten is de zogenaamde ‘detuned’ test, een minder gevoelige serologische HIV-test, die daardoor onderscheid kan maken tussen een recente en een langer aanwezige HIV infectie. Deze test is in geïndustrialiseerde landen, waar hoofdzakelijk het HIV-1-subtype B voorkomt, toegepast en zal indien gevalideerd voor non-B-subtypen ook elders in gebruik worden genomen. De test is, hoewel geschikt voor epidemiologische studies, momenteel nog niet geschikt om op individueel niveau een recente infectie aan te tonen (abstract TuOrC1144, MoOrC1039, MoPeC3457, MoOrC1044, WeOrC1308, TuPeC4870, ThPeC7603 en MoPeC3502).

preventie van hiv-transmissie

Positief nieuws is dat een aantal studies in ontwikkelingslanden aantoont dat preventieprogramma's kunnen werken. In Oeganda zijn er duidelijke gedragsveranderingen geconstateerd. Zo is de gemiddelde leeftijd waarop men voor het eerst seksueel contact heeft met 1,2 jaar toegenomen onder meisjes en met 1,7 jaar onder jongens. Het condoomgebruik tijdens het laatste seksuele contact met een losse partner is onder vrouwen toegenomen van 20 in 1995 tot 39 in 2000, en onder mannen van 35 tot 59 (abstract TuOrC1227). De HIV-prevalentie daalde van 30 in 1992 naar 12 in 1999. Ander positief nieuws betreft Noord-Thailand, waar de incidentie onder militaire rekruten gedaald is van 12 in 1992 naar minder dan 3 in 2000. Verschillende gerandomiseerde clinical trials laten zien dat lesprogramma's op scholen hebben geleid tot een toename in kennis en een afname in seksueel risicogedrag (abstract WeOrD1274, WeOrD1278, WeOrD1275 en TuPeD5006). In een studie uit Californië blijkt dat het actief benaderen van druggebruikers, prostituees en hun Afro-Amerikaanse klanten om hen te verwijzen naar HIV-test- en -counselingcentra ertoe leidt dat zij zich vaker laten testen (abstract ThOrD1401). Een meta-analyse van trials gericht op vermindering van risicogedrag toont aan dat de succesvolste interventies gericht zijn op het trainen van vaardigheden, niet algemeen van aard zijn, maar specifiek gericht op subgroepen (abstract WeOrD1350).

Een bezwaar van eerdere studies die aantoonden dat circumcisie samenhangt met een lager risico op HIV-seroconversie is dat deze samenhang verklaard zou kunnen worden door culturele verschillen in seksueel gedrag tussen de groep met en die zonder circumcisie. Een recente studie onder mannen uit eenzelfde etnische groep in Kenia bevestigt dat mannen die circumcisie hebben ondergaan een kleinere kans hebben om een HIV-infectie op te lopen (abstract ThOrC1486).

Het terugbrengen van het aantal herpessimplexvirus-type-2(HSV-2)-infecties wordt gezien als een zeer belangrijke manier om de verspreiding van HIV in ontwikkelingslanden te reduceren. Met name daar is een aanzienlijk deel van de bevolking geïnfecteerd met het HSV-2. Personen die recent met HSV-2 zijn geïnfecteerd, hebben een 3 tot 4 maal zo hoog risico op het oplopen van een HIV-infectie als individuen die niet met HSV-2 zijn geïnfecteerd. Ook heeft een HIV-geïnfecteerde persoon een grotere kans om HIV te verspreiden wanneer hij tevens een HSV-2-infectie heeft (abstract MoOrC1011 en MoOrC1012). Dit sluit aan bij verschillende studies die aantonen dat de behandeling van geslachtsziekten effectief kan zijn in het verlagen van de HIV-transmissie op populatieniveau. Drie studies in verschillende gebieden in Afrika suggereren dat dit met name het geval is in populaties met veel risicogedrag, een hoge prevalentie van behandelbare geslachtsziekten en een aanzienlijke HIV-epidemie (abstract MoOrD1087, MoOrD1086 en MoOrD1085).

Er is momenteel nog geen HIV-vaccin beschikbaar. Wereldwijd circuleren er 10 HIV-1-subtypen en er worden steeds meer recombinanten van HIV-subtypen gezien (abstract TuOrC1191, TuOrC1193 en TuOrC1194), hetgeen de ontwikkeling van een vaccin bemoeilijkt. De eerste resultaten van twee fase-3-trials met een gp-120-vaccin, een kapseleiwit van HIV, onder proefpersonen in Noord-Amerika, Nederland en Thailand, worden in 2003 verwacht. Modellen laten zien dat in sommige situaties een vaccin met suboptimale effectiviteit ingezet kan worden om de HIV-epidemie onder controle te krijgen (abstract MoOr136). Hetzelfde kan worden bereikt met de huidige krachtige combinatietherapie; naast het directe effect van het herstel van de afweer bij de patiënt, is er mogelijk ook een indirect effect van verminderde transmissie door het afgenomen aantal virusdeeltjes dat circuleert in de populatie. Of antiretrovirale therapie het infectieus-zijn op het niveau van het individu daadwerkelijk vermindert, is echter nog niet duidelijk, met uitzondering van de moeder-naar-kindtransmissie. Een preventief effect van therapie en van een suboptimaal werkzaam vaccin zou mogelijk teniet worden gedaan door een toename in risicogedrag en het feit dat behandelde patiënten langer leven.

Een vrij recente ontwikkeling is dat postexpositieprofylaxe (PEP) steeds vaker wordt voorgeschreven aan personen die risicovolle seks hebben gehad met een (mogelijk) HIV-positieve partner. Bediscussieerd werd of het zinvol is om HIV-negatieve individuen die tot een hoogrisicogroep behoren, zoals prostituees, preventief met antiretrovirale middelen te behandelen (pre-expositieprofylaxe (PREP)). In een theoretisch model is aangetoond dat een toename van behandeling van HIV-geïnfecteerde prostituees en HIV-positieve klanten met HAART van 50 naar 80, in combinatie met een zelfde toename van PREP bij HIV-negatieve prostituees en klanten, leidt tot een drastische vermindering van de HIV-incidentie in deze groepen (abstract WeSI03). Het gevaar bestaat echter dat het gebruik van P(R)EP als vervanging zal worden gezien van veilig vrijen.

therapiemogelijkheden en resistentieontwikkeling

Ondanks de hooggespannen verwachtingen toen HAART in 1996 op grote schaal werd geïntroduceerd, leidt het gebruik ervan niet tot eradicatie van HIV. Op dit moment zijn er 16 verschillende antiretrovirale middelen beschikbaar en zijn ruim 20 nieuwe middelen in ontwikkeling.

Wanneer een combinatietherapie voor de eerste keer wordt voorgeschreven, is de gemiddelde duur van deze behandeling 1,7 jaar. Het vroeg stoppen met deze therapie hangt samen met ernstige toxiciteit en een late onderbreking met therapiefalen.2 De HIV-behandeling wordt soms bewust voor korte tijd onderbroken om toxiciteit tegen te gaan of om de patiënt tijdelijk te ontlasten. De langetermijneffecten van deze gestructureerde onderbrekingen zijn echter nog niet bekend. Wel blijkt uit de meeste gepresenteerde studies dat tijdens een onderbreking het aantal CD4-cellen daalt en de HIV-1-RNA-concentratie stijgt (het CD4-aantal en de HIV-1-RNA-concentratie zijn de belangrijkste markers van ziekteprogressie), maar dat deze effecten mogelijk reversibel zijn na hervatting van de behandeling. Patiënten met een lage HIV-1-RNA-concentratie in het bloed en nog een relatief goed immuunsysteem ondervinden de minste negatieve gevolgen van een therapieonderbreking (abstract ThOrB1439 en B10471). Ook patiënten bij wie resistentie tegen de meeste middelen is opgetreden, blijken het beter te doen bij een laatste poging met veel middelen tegelijk wanneer vooraf een poos met therapie wordt gestopt (abstract WePeB5887). Momenteel wordt onderzoek gedaan naar therapeutische middelen die de resultaten van een gestructureerde onderbreking van HIV-therapie zouden kunnen verbeteren (abstract B10470 en B10469).

Tijdens een primaire infectie zou het innemen van antiretrovirale therapie leiden tot het behoud van een HIV-specifieke immuunrespons, hetgeen mogelijk gunstig is voor de patiënt (abstract TuOrB1185). Bij een chronische HIV-infectie is één van de belangrijkste vragen wanneer men het beste met therapie kan beginnen. Bij een patiënt zonder symptomen met meer dan 500 CD4-cellen/mm³ lijkt er geen reden om HAART te initiëren, maar bij een CD4-aantal 3 kan men dat beter wel doen. Er is echter geen absoluut startmoment te geven. Vooralsnog laten twee onderzoeken zien dat de therapierespons minder goed is bij een start bij een aantal CD4-cellen/mm³ van 200-350 dan bij een start bij een hoger aantal (abstract TuOrB1141 en ThOrB1443). Anderen vinden geen verschil in therapierespons tussen beide groepen (abstract TuPeB4667, TuOrB1140 en TuOrB148).

In een aantal ontwikkelingslanden wordt reeds op kleine en soms op grote schaal anti-HIV-therapie verstrekt, maar men schat dat bijvoorbeeld in zuidelijk Afrika slechts een kleine 30.000 (0,1) van de 28,5 miljoen HIV-geïnfecteerde personen momenteel wordt behandeld. Omdat in ontwikkelingslanden vaak het meten van een therapie-effect (dat wil zeggen het monitoren van het CD4-aantal en de HIV-1-RNA-concentratie) met conventionele methoden duurder is dan de geneesmiddelen zelf, zijn er snelle en goedkopere laboratoriumtests ontwikkeld die bruikbaar zijn voor het bepalen van het moment van starten en het monitoren van therapie (abstract WeOrB1341, MoPeB3113 en MoPeB3220). Ook wordt onderzocht of er andere bruikbare markers zijn (abstract TuPeB4669).

Om moeder-naar-kindtransmissie te voorkomen is het in ontwikkelingslanden effectief gebleken om zwangeren een korte behandeling met nevirapine of zidovudine te geven (abstract WePeB5918). Recent is onderzocht of het transmissierisico in ontwikkelingslanden verder verlaagd kan worden door een eenvoudige combinatiebehandeling. Uit diverse studies komt naar voren dat een combinatiebehandeling met zidovudine en nevirapine de transmissie van moeder naar kind verder verlaagt (abstract ThOrD1428, ThPeB7247 en LbOr22). Een trial in Malawi laat zien dat ten opzichte van een behandeling met nevirapine, de behandeling van alleen de neonaat met een combinatie van nevirapine en zidovudine, de moeder-naar-kindtransmissie 6 weken na de geboorte reduceert van 22 naar 14 (abstract ThOrD1427). Wel moet deze behandeling aangevuld worden met interventies om latere transmissie via de borstvoeding te voorkomen omdat anders het positieve effect teniet wordt gedaan.

Op de conferentie werd veel aandacht geschonken aan de ontwikkeling van therapieresistentie. Men is uitermate bezorgd dat de levensverwachting van HIV-patiënten weer zal gaan afnemen door een toename in resistentie tegen de huidige beschikbare antiretrovirale middelen. Onder personen die 2 jaar geleden met HAART zijn begonnen, komt bij 30 therapieresistentie voor (abstract Se02). Deze patiënten kunnen resistente HIV-stammen overdragen. In een aantal landen loopt dit nu al uit de hand en blijkt 10-25 van de recent geïnfecteerde personen te zijn besmet met therapieresistente virusstammen (abstract TuPeC4741 en ThPeB7211).3 Personen die geïnfecteerd zijn met een resistente stam hebben mogelijk een kleiner aantal therapiemogelijkheden en een grotere kans op therapiefalen. Daar geleidelijk ook de behandeling in ontwikkelingslanden wordt uitgebreid, zal dat zeker ook leiden tot een toename van resistentie. De WHO is momenteel een surveillancesysteem aan het opzetten om de verspreiding van therapieresistentie wereldwijd te monitoren. In Nederland lijkt de transmissie van therapieresistente HIV-stammen beperkt, alhoewel er op dit moment geen systematisch onderzoek plaatsvindt naar het vóórkomen van resistentie onder individuen met een recente HIV-infectie.

ziekteprogressie anno 2002

Het feit dat er steeds meer recombinanten van HIV-1-subtypen vóórkomen, suggereert dat er infecties met twee subtypen kunnen optreden. Voor het eerst wordt er melding gemaakt van een HIV-1-superinfectie: een 38-jarige man die oorspronkelijk geïnfecteerd was met subtype AE en die succesvol met HAART werd behandeld, raakte vervolgens besmet met subtype B; daarna steeg de HIV-1-RNA-concentratie in het bloed sterk. Dit toont aan dat controle over een bepaald subtype geen controle over een ander subtype garandeert (abstract ThOrA1381).

Studies betreffende de huidige ziekte- en sterftepatronen laten zien dat de levensverwachting van HIV-geïnfecteerden in landen waar HAART op grote schaal beschikbaar is nog steeds toeneemt (abstract ThOr-C1443, ThOrC1444 en TuPeC4737). Een hogere leeftijd hangt, evenals het geval was vóór de introductie van HAART, samen met een snellere ziekteprogressie. Druggebruikers blijken, in tegenstelling tot de periode waarin HAART nog niet beschikbaar was, nu een hoger risico op ziekteprogressie te hebben dan andere risicogroepen. Waarschijnlijk komt dit doordat druggebruikers minder therapietrouw zijn en minder vaak adequate therapie krijgen voorgeschreven (abstract ThOr-C1444 en TuOrB1140).4 Vaak zijn druggebruikers, net als hemofiliepatiënten, ook geïnfecteerd met het hepatitis-C-virus (HCV) (abstract WePeB6033). Het effect van HCV-infectie op het beloop van de HIV-infectie is nog niet duidelijk. Wel is duidelijk dat morbiditeit en sterfte door leveraandoeningen (waarschijnlijk HCV-gerelateerd) de laatste jaren zijn toegenomen als gevolg van een toename van de levensverwachting door HAART en een langere duur van de HCV-infectie, die doorgaans eerder is opgelopen dan HIV. HCV-gerelateerde leveraandoeningen lijken sneller op te treden bij HIV-positieve dan bij HIV-negatieve personen (abstract MoOrB1057, WePeB6036 en ThPeC7502) en bij een hoge HIV-1-RNA-concentratie (abstract WePeB-6020). Bij verticale transmissie van hepatitis C is HIV-infectie de belangrijkste risico-indicator en, anders dan bij HIV, biedt een keizersnede geen bescherming tegen verticale transmissie (abstract WeOrC1379, WePeB6027 en ThPeC7503). Een viertal recent gepubliceerde studies suggereren dat bij HIV-geïnfecteerde personen die ook geïnfecteerd zijn met het hepatitis-G-virus (GB-virus C), een virus dat voorzover bekend niet samenhangt met een specifieke ziekte, de ziekteprogressie van HIV langzamer verloopt.5-8 Een studie gepresenteerd tijdens de conferentie laat echter zien dat GBV-C-co-infectie eerder de overlevingskans verslechtert dan verbetert (abstract WeOrC1378).

De voorspellende waarde van het aantal CD4-cellen en de HIV-1-RNA-concentratie is niet duidelijk veranderd sinds de beschikbaarheid van HAART (abstract WeOrC225). Wel wordt aids nu gemiddeld bij een hoger aantal CD4-cellen gediagnosticeerd dan voorheen en komt de diagnose aids vaker voor bij een niet-detecteerbare HIV-1-RNA-concentratie (abstract WeOrC225). Al enige tijd is er een discussie gaande of therapierichtlijnen aangepast moeten worden voor vrouwen. Dit omdat zij een hoger CD4-aantal en een lagere HIV-1-RNA-concentratie zouden hebben dan mannen, terwijl therapie op basis van de hoogte van deze markers wordt gestart. Frans onderzoek, waarin geen geslachtsverschil in de therapierespons werd aangetoond, laat zien dat hier vooralsnog geen aanwijzingen voor zijn (abstract ThOrC1448).

Wereldwijd is tuberculose de meest voorkomende aandoening die bij HIV-geïnfecteerden leidt tot de diagnose ‘aids’. Het gelijktijdig behandelen van tuberculose en HIV is niet eenvoudig omdat HIV-remmers, met name de proteaseremmers, veelal niet samen ingenomen kunnen worden met tuberculosemedicatie. Een studie onder mijnwerkers in Zuid-Afrika laat zien dat al vanaf het tweede jaar van HIV-infectie de kans op tuberculose verdubbelt (abstract MoOrC1102); een dergelijke stijging is ook onder Europese druggebruikers waargenomen (abstract MoPeC3384). Antiretrovirale therapie voor HIV verlaagt het risico van het ontstaan van actieve tuberculose, maar deze wordt niet in een vroeg stadium van HIV-infectie voorgeschreven. Ook profylactische behandeling van latente tuberculose-infectie voorkomt actieve tuberculose. Echter, de mantouxtest waarmee een latente tuberculose-infectie opgespoord kan worden, is vaak fout-negatief bij HIV-positieven met een verlaagde afweer. Het aantal fout-negatieve mantouxtestuitslagen neemt af bij gebruik van HIV-remmers (abstract TuOr171).

De omvang van de HIV-epidemie in Afrika heeft als mogelijke consequentie dat het waarschijnlijk moeilijk zal zijn om andere infectieziekten onder controle te houden. Alhoewel onderzoekresultaten niet eenduidig zijn, lijken de nadelige gevolgen van parasitaire infecties te worden versterkt door een HIV-infectie en vice versa, maar niet noodzakelijkerwijs. Het aantal malariaparasieten is verhoogd onder invloed van HIV, en malaria verhoogt mogelijk de replicatie van HIV (abstract WeOrC1375).9 Viscerale leishmaniasis blijkt zich te gedragen als een opportunistische infectie onder HIV-geïnfecteerde personen door meestal op te treden bij een sterk verzwakt immuunsysteem (abstract WeOr-C1377). Betreffende schistosomiasis is bij HIV-geïnfecteerde muizen aangetoond dat de productie van eitjes door Schistosoma haematobium verlaagd is bij een laag aantal CD4-cellen. In een recente studie bij mensen is echter geen verschil aangetoond tussen HIV-negatieve en -positieve personen met een S. haematobium-infectie (abstract WeOrC1376). Een eerdere studie naar Schistosoma mansoni laat wel een lagere productie van eitjes, maar geen lagere aantallen wormen bij HIV-positieven zien.10

conclusie

Tijdens de Internationale Aidsconferentie in Barcelona werd duidelijk dat het doemscenario van 10 jaar geleden werkelijkheid is geworden: de HIV-epidemie breidt zich nog steeds uit. Alhoewel enerzijds een enkel ontwikkelingsland voorzichtige optimistische cijfers laat zien, is er anderzijds een explosieve groei van het aantal HIV-infecties in Oost-Europa en delen van Zuidoost-Azië. Ook in de geïndustrialiseerde landen is er weer een stijging van HIV-infecties onder homoseksuele mannen. Hoewel de ontwikkeling van antiretrovirale therapie doorgaat, treedt onder invloed van HIV-remmers helaas geen eradicatie van HIV op. Verder is het nog niet duidelijk wanneer men het beste kan starten met therapie, wat de gevolgen van therapieonderbrekingen zijn en wat de langetermijneffecten zijn. In landen waar therapie op grote schaal beschikbaar is, neemt de levensverwachting van HIV-geïnfecteerde personen nog steeds toe. Druggebruikers lijken echter minder te profiteren van de therapiemogelijkheden dan andere risicogroepen. Tijdens de conferentie werd diverse malen gedemonstreerd voor het op grote schaal beschikbaar stellen van antiretrovirale middelen in ontwikkelingslanden. De angst bestaat echter dat deze uitbreiding ook leidt tot een toename van de transmissie van virusstammen die resistent zijn voor therapie. Wat de gevolgen van resistentie zijn voor de levensverwachting van HIV-geïnfecteerde individuen is nog geheel niet duidelijk. Zeer teleurstellend is dat er nog steeds geen HIV-vaccin beschikbaar is. In 2004 vindt de volgende internationale aidsconferentie plaats in Bangkok. De hoop is dat er dan grote progressie is geboekt met de ontwikkeling van een effectief HIV-vaccin. Dit congres maakte duidelijk dat de kennis van en de betrokkenheid bij de aidsproblematiek, het thema van de conferentie, nog steeds groot zijn. Het blijft noodzakelijk om deze in daden om te zetten.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.