De diverse uitingen van calciumpyrofosfaat-artritis

Patiënt A, een 75-jarige vrouw, werd naar de polikliniek Reumatologie verwezen in verband met verspringende oligo-artritis. Haar voorgeschiedenis vermeldde dat zij 4 jaar eerder een artritis van de polsen had doorgemaakt, zonder duidelijke oorzaak. Enkele maanden voor het bezoek aan de polikliniek was zij na een val van een trap naar de Spoedeisende Hulp gegaan. Zij had toen al enkele dagen last van malaise, vermoeidheid, koorts en wisselende hoofdpijn. Bij onderzoek op de Spoedeisende Hulp waren er geen aanwijzingen voor een intracerebrale bloeding of letsel van de schedel of cervicale wervelkolom. Wel had ze koorts (38,8 ˚C), een verhoogde CRP-waarde (127 mg/l) en een oligo-artritis van de rechter elleboog en pols. Omdat er bij echografie geen intra-articulair vocht werd gezien, werd afgezien van een punctie. Verder onderzoek liet geen aanwijzingen zien voor een infectie. Onder het vermoeden van jicht was patiënte begonnen met colchicine. Hiermee verdwenen de artritis en de koorts, en daalde het CRP tot 10 mg/l.

Op de polikliniek Reumatologie zagen wij bij het lichamelijk onderzoek een artritis van de rechter pols en rechter knie. We verrichtten een punctie van de knie en bij microscopisch onderzoek van het punctaat zagen we meerdere leukocyten met amorf, deels dubbelbrekend materiaal, passend bij calciumpyrofosfaat(CPP)-kristallen. Röntgenfoto’s van de knieën lieten uitgebreide chondrocalcinose zien (figuur 1).

Figuur 1

Chondrocalcinose in de rechter knie

Achteraf gezien waren op de CT-scans van de cervicale wervelkolom meerdere verkalkingen zichtbaar in het gebied van niveau C1-C2, passend bij het zogenoemde ‘crowned’-denssyndroom (figuur 2). Hierop werd de diagnose ‘CPP-artritis’ gesteld. De behandeling met colchicine werd hervat, waarmee patiënte weer klachtenvrij was.

Figuur 2

‘Crowned’ dens

Patiënt B, een 67-jarige man, had recentelijk een revisie van zijn heupprothese ondergaan wegens een infectie met Staphylococcus aureus. Wij zagen hem op de polikliniek Reumatologie in verband met een pijnlijke zwelling van de rechter schouder sinds 2 weken. Bij het lichamelijk onderzoek zagen wij een niet acuut zieke man zonder koorts. Er was zwelling van de rechter schouder; abductie en rotaties waren beperkt en pijnlijk. Laboratoriumonderzoek liet een verhoogde CRP-waarde zien (115 mg/l) en op een echo van de schouder zagen wij een bursitis subacromialis met een ruptuur van de M.-supraspinatuspees. Met een subacromiale punctie werd ruim 40 ml troebel vocht verkregen. De kweekuitslagen van dit vocht bleven negatief, maar onder de polarisatiemicroscoop werden multipele intra-en extracellulaire CPP-kristallen gezien. Hierop stelden wij de diagnose ‘CPP-bursitis’.

De patiënt kreeg een subacromiale injectie met glucocorticoïden, wat tijdelijk effect had. Na 6 weken werd een tweede subacromiale injectie gegeven en begon hij met colchicine 0,5 mg 2 dd, waarmee hij nu meerdere maanden klachtenvrij is.

Patiënt C, een 52-jarige man die sinds 10 jaar bekend is met CPP-artritis van de knie, werd enkele jaren behandeld met 1 à 2 keer per jaar een intra-articulaire injectie met glucocorticoïden, met goed resultaat. Na 5 jaar ontwikkelde hij echter een chronische gonartritis, ondanks de toevoeging van meerdere NSAID’s en colchicine aan de behandeling. Vanwege zijn jonge leeftijd en de therapieresistentie deden wij aanvullend onderzoek naar onderliggende risicofactoren voor het ontstaan van CPPD. Vanwege een lichte hypercalciëmie en een verhoogde PTH-waarde werd hij verwezen naar de internist, die de diagnose ‘familiaire hypocalciurische hypercalciëmie’ (FHH) stelde.

De patiënt werd voor zijn gonartritis behandeld met hydroxychloroquine en later methotrexaat, maar hij kreeg op beide medicamenten bijwerkingen; dit was reden om met de medicatie te stoppen. Na een totale knieprothese in verband met secundaire gonartrose, heeft hij lange tijd geen artritis meer gehad. Vanwege langzame progressie van de hypercalciëmie en stijging van de PTH-waarde werd hij 8 jaar later opnieuw verwezen naar de internist. Bij verder onderzoek naar de oorzaak van zijn FHH bleek deze te berusten op een mutatie in het CaSR-gen. Dit is een autosomaal dominante aandoening van het calcium- en fosfaatmetabolisme waarbij aanvallen van CPP-artritis zijn beschreven. Deze bevinding had geen consequenties voor de behandeling; vanwege nog wisselende inflammatoire gewrichtsklachten gebruikt hij nog steeds chronisch colchicine en zo nodig een NSAID of glucocorticoïden.

Beschouwing

CPP-artritis wordt gekenmerkt door een acute gewrichtsontsteking, als gevolg van neerslag van calciumpyrofosfaatkristallen. De knie, pols en schouder zijn het vaakst aangedaan. Een aanval kan enkele dagen tot soms weken of maanden duren, en is meestal zelflimiterend. Tendinitis, tenosynovitis of bursitis – zoals bij patiënt B – kunnen ook een uiting zijn van calciumpyrofosfaatkristaldeposities (CPPD). Het klinisch beeld lijkt op jicht, maar vaker dan bij jicht kunnen koorts en systemische inflammatie een eerste uiting zijn van CPP-artritis. De ontstekingsparameters kunnen fors verhoogd zijn. Daarom kan dit ziektebeeld in zijn uitingsvormen lijken op een infectie, systemische vasculitis of een maligniteit. Daarnaast kan chronische, poly-articulaire CPP-artritis sterk lijken op reumatoïde artritis. Dit is eerder beschreven in het NTvG.1 CPP-artritis kan destructief zijn en voor blijvende gewrichtsschade zorgen, zoals bij patiënt C.2

‘Crowned’-denssyndroom

Een voorbeeld van systemische inflammatie bij CPP-artritis is het zogeheten ‘crowned’-denssyndroom, waarbij er een neerslag van calciumpyrofosfaat rond de atlas-dens-axis (C1-C2) wordt gezien; wij zagen dit bij patiënt A. Ook dit zeldzame ziektebeeld werd eerder al eens besproken in het NTvG.3

Patiënten met dit syndroom presenteren zich met acute nekpijn en -stijfheid, koortspieken en meestal verhoogde ontstekingsparameters in het bloed. In de differentiaaldiagnose staan infecties zoals spondylodiscitis of meningitis en vasculitis van de grote vaten. Tijdige herkenning van dit syndroom maakt een snelle behandeling mogelijk en voorkomt onnodige invasieve diagnostiek, zoals een lumbaalpunctie of A.-temporalisbiopt.

De diagnose wordt gesteld op basis van de combinatie van de klachten en het typische beeld op de CT-scan, waarbij een kroon van calcificaties in de ligamenten rond de dens wordt gezien (zie figuur 2). Soms kunnen calcificaties ook gevisualiseerd worden met een conventionele voor-achterwaartse ‘open mond’-röngenopname. Met NSAID’s of colchicine verbeteren de klachten veelal binnen enkele dagen, waardoor een behandeling met glucocorticoïden lang niet altijd nodig is.4

Chondrocalcinose

Chondrocalcinose is de radiodiagnostische term die calciumdeposities in het kraakbeen op röntgenfoto’s beschrijft. De prevalentie stijgt met de leeftijd: 15% voor de 65-75-jarigen, tot bijna 50% bij patiënten ouder dan 85 jaar. Chondrocalcinose is meestal asymptomatisch. Bij ongeveer een kwart van de patiënten ontstaat acute CPP-artritis, veelal mono- of oligoarticulair.5

Risicofactoren

Er is een sterk verband tussen CPPD en het bestaan van pre-existente gewrichtsschade door artrose of trauma. Bij patiënten jonger dan 60 jaar die zich presenteren met CPP-artritis, is het zinvol om te screenen op onderliggende metabole of endocriene aandoeningen (tabel). Zo hebben patiënten met hyperparathyreoïdie een 3 keer verhoogd risico op het ontstaan van CPPD, ondanks correctie van de hypercalciëmie. Patiënt C bleek al vanaf 40-jarige leeftijd een verhoogde PTH-waarde te hebben.

Een eerste stap in de analyse is het bepalen van de ijzerstatus, calcium, alkalisch fosfatase en parathormoon in het bloed.2,5 Wanneer bij jonge patiënten ook familieleden op jonge leeftijd CPP-artritis hebben gekregen, moet bovendien gedacht worden aan een familiaire vorm van CPPD. Er zijn 2 genen beschreven, op chromosoom 5 en 8, die geassocieerd zijn met familiaire CPPD. Er is weinig bewijs voor een verband tussen voeding of medicatie en het ontstaan van CPP-artritis.6

Tabel

Screening op onderliggende metabole of endocriene aandoeningen bij patiënten met calciumpyrofosfaatdeposities

Diagnostische overwegingen

Op basis van het klinische beeld is het lastig om onderscheid te maken tussen jicht en CPP-artritis. Een huisarts moet aan CPP-artritis denken bij patiënten ouder dan 60 jaar met een acute of subacute gewrichtsontsteking, bovenal wanneer er meerdere gewrichten zijn aangedaan en er tekenen zijn van systemische inflammatie. Bij twijfel over de diagnose kan de huisarts een patiënt het beste verwijzen naar een reumatoloog.

Het aantonen van calciumpyrofosfaatkristallen in het synoviaalvocht is de gouden standaard voor het stellen van de diagnose. Synoviaalvocht kan met een gewrichtspunctie worden verkregen en onderzocht worden onder een polarisatiemicroscoop. Calciumpyrofosfaatkristallen zijn staafvormig of romboïd (figuur 3). Het wordt niet aangeraden om standaard laboratoriumonderzoek te doen, maar ontstekingsparameters kunnen fors verhoogd zijn. Een leukocytentelling, gramkleuring en kweek kunnen ingezet worden om een infectie uit te sluiten.

Figuur 3

Intracellulaire calciumpyrofosfaatkristallen

Chondrocalcinose op conventionele röntgenfoto’s kan een aanwijzing zijn voor CPP-artritis, maar de diagnostische waarde hiervan is beperkt. Dit komt onder andere doordat chondrocalcinose ook bij andere typen kalkafzetting gezien wordt. De sensitiviteit van detectie op röntgenfoto’s is laag, met name bij gewrichten met forse artrose. De aanwezigheid van chondrocalcinose bij patiënten met CPP-artritis ligt rond de 40%.2 Bij echografie kunnen nodulaire, hyperechogene deposities in onder andere pezen en bursae worden gezien. Dit kan toegevoegde waarde hebben voor de diagnostische zoektocht naar peri-articulaire CPPD, zoals bij patiënt B. Daarnaast kunnen typische verkalkingen worden gezien van het kraakbeen zelf.

De recentste diagnostische ontwikkeling is de dual-energy-CT, die verschillende soorten kristaldeposities van elkaar kan onderscheiden op basis van stofspecifieke verzwakking van röntgenstraling. De deposities van kristallen kunnen daarmee worden gedetecteerd en gekarakteriseerd. Het onderscheid met urinezuurdeposities bij jicht kan hierbij ook gemaakt worden. Een nadeel is dat de sensitiviteit voor kleine kristaldeposities beperkt is.7

Behandeling

Wanneer zij eenmaal gevormd zijn, kunnen calciumpyrofosfaatkristallen – in tegenstelling tot urinezuurkristallen – niet meer oplossen. Als er geen specifieke onderliggende oorzaak wordt gevonden, is er geen preventieve behandeling mogelijk. Uit onderzoeken blijkt dat meerdere mechanismen betrokken zijn bij het uitlokken van een inflammatoire respons door CPP-kristallen.8 Bij een acute artritis er een centrale rol voor activatie van het NLRP3-inflammasoom en de productie van interleukine-1 (IL-1).8,9 De behandeling is vooral gericht op het remmen van de inflammatie.

Acute CPP-artritis is vaak goed te behandelen met NSAID’s, colchicine, oraal prednisolon of intra-articulaire injecties met glucocorticoïden. Aangezien deze behandeling overeenkomt met de behandeling voor jicht, kan een huisarts bij twijfel de patiënt voor jicht behandelen. Bij chronische CPP-artritis of artritis die niet reageert op de standaardtherapie, wordt een verwijzing naar de reumatoloog aangeraden.

Voor patiënten met een chronische polyartritis wordt in de praktijk regelmatig gekozen voor een behandeling met hydroxychloroquine of methotrexaat, maar het wetenschappelijk bewijs voor de effectiviteit is beperkt en tegenstrijdig.10

Bij patiënten met een acute artritis die niet of onvoldoende reageert op NSAID’s, colchicine of glucocorticoïden, kan een behandeling met een IL-1-antagonist, zoals anakinra, worden overwogen. IL-1-antagonisten neutraliseren de biologische activiteit van IL-1 door binding aan de IL-1-receptor. Een viertal kleine retrospectieve studies laat een goed en zeer snel effect zien van anakinra 100 mg per dag, waarbij behandeling gedurende 2 tot 4 dagen meestal genoeg bleek te zijn. De waarde van IL-1-remmers bij chronische CPP-artritis is op dit moment niet onderzocht.

Voorts is er enig bewijs voor effectiviteit van ACTH en zijn er casuïstische meldingen van IL-6-remming met tocilizumab bij acute CPP-artritis.10 Interessant voor de toekomst zijn wellicht de ontwikkelingen rond remmers van het NLRP3-inflammasoom, zoals OLT0117 (dapansutril), die op dit moment worden getest bij andere IL-1-gemedieerde aandoeningen, zoals jicht.9

Dames en Heren, de klinische presentatie van patiënten met calciumpyrofosfaatdeposities is divers en de uitingsvorm kan naast artritis – voorheen pseudojicht genoemd – ook een bursitis of tendinitis zijn. Daarnaast kan koorts een belangrijk symptoom of eerste uiting zijn, waardoor een infectie en vasculitis hoog in de differentiaaldiagnose staan. Tijdige herkenning en behandeling van dit ziektebeeld kan overdiagnostiek en gewrichtsschade voorkomen. Hoewel CPP-artritis vaak goed te behandelen is met colchicine, NSAID’s en glucocorticoïden (lokaal of systemisch), zijn nieuwe therapeutische opties zoals IL-1-antagonisten in opkomst.