De diagnostiek en behandeling van primaire hyperparathyreoïdie

Primaire hyperparathyreoïdie (pHPT) is de meest voorkomende oorzaak van hypercalciëmie bij patiënten in de extramurale setting en wordt meestal veroorzaakt door een enkel bijschildklieradenoom.1 In dit tijdschrift verscheen 30 jaar geleden een caput selectum over de diagnostiek van pHPT.2 Sindsdien heeft een duidelijke ontwikkeling plaatsgevonden op het gebied van beeldvormende en chirurgische technieken. Dat bracht veranderingen in het diagnostische stappenplan en de behandeling van de patiënt bij wie pHPT vermoed wordt. Bovendien verscheen er recentelijk een Amerikaanse chirurgische richtlijn voor de behandeling van pHPT.3 Daarom presenteren wij in dit artikel een nieuw overzicht met de huidige stand van zaken in de diagnostiek en behandeling van pHPT.

De incidentie van pHPT ligt in de westerse landen tussen de 16 en 65 per 100.000 personen per jaar.4,5 De geschatte prevalentie van pHPT neemt toe met de leeftijd en is hoger bij vrouwen dan bij mannen; pHPT komt het meest voor bij postmenopauzale vrouwen.6 Doordat in westerse landen het calciumconcentratie in serum steeds frequenter routinematig wordt bepaald, bijvoorbeeld in het kader van een postmenopauzale screening, is de incidentie van pHPT de afgelopen jaren toegenomen.5

Klinisch beeld

Klassiek beschreven symptomen van pHPT zijn ‘bones, stones, abdominal moans, and psychic groans’. De ‘symptomatische’ patiënt heeft klachten van hypercalciëmie (onder andere polyurie, misselijkheid, braken, obstipatie, anorexie, vermoeidheid of neuromusculaire klachten, die niet verklaard kunnen worden door een bijkomende alternatieve diagnose) of een voorgeschiedenis die op pHPT wijst: één of meer fracturen die zijn ontstaan na een val niet hoger dan uit staande positie, nierstenen of nefrocalcinosis.3,7 Het merendeel van de patiënten is tegenwoordig echter asymptomatisch en de hypercalciëmie wordt gewoonlijk bij een postmenopauzale screening ontdekt.8

De toename van routinematige bepalingen van de serumcalciumconcentratie leidt tot eerdere opsporing van patiënten met een slechts licht verhoogde calciumconcentratie. Alhoewel de ‘asymptomatische’ patiënt ogenschijnlijk geen klachten heeft, blijkt bij grondige anamnese dat neurocognitieve symptomen, zoals verminderde concentratie en depressie, frequent voorkomen.5,8 Bovendien kan de pHPT ook bij deze patiënten tot complicaties leiden. In een prospectieve studie in een tertiair verwijscentrum bleek dat 35% van de patiënten bij diagnose nierstenen had en 65% osteoporose.7 Een verminderde kwaliteit van leven is aangetoond bij zowel symptomatische als asymptomatische patiënten.3,8

Diagnostiek

Differentiaaldiagnose

De diagnose ‘pHPT’ wordt gesteld aan de hand van laboratoriumonderzoek. Allereerst dient de concentratie van het calcium, gecorrigeerd voor albumine, bij 2 of meer metingen verhoogd te zijn voordat de hypercalciëmie wordt vastgesteld. Bij de bevinding van een verhoogde serumcalciumconcentratie hoort een uitgebreide differentiaaldiagnose (tabel 1). Een volledige beschrijving van deze differentiaaldiagnosen valt buiten het bestek van dit artikel.

Parathormoonconcentratie Om te differentiëren tussen de verschillende diagnoses is een bepaling van de concentratie parathormoon (PTH) de eerste stap. Als deze verhoogd is, of niet voldoende gesupprimeerd, is pHPT de meest waarschijnlijke diagnose.9 Bij 90% van de patiënten buiten het ziekenhuis is pHPT de oorzaak van de hypercalciëmie.1 Bij patiënten die zijn opgenomen in het ziekenhuis is een gemetastaseerde maligniteit de voornaamste oorzaak.1 Hypercalciëmie kan daarnaast bij verschillende medicamenten voorkomen, zoals lithium en de veelvuldig voorgeschreven thiazidediuretica. Primaire HPT komt voor bij ongeveer 25% van de patiënten met hypercalciëmie die een thiazide gebruiken. Bij deze groep blijft het bepalen van de PTH-concentratie dus geïndiceerd.10

eGRF HPT kan daarnaast een gevolg zijn van chronisch nierfalen. Het bepalen van de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) is daarom aangewezen bij patiënten met hypercalciëmie. Een eGFR ≥ 60 ml/min sluit een renale oorzaak van een verhoogd serum-PTH-concentratie vrijwel zeker uit. De verminderde nierfunctie leidt tot fosfaatretentie, een verlaagde calciumconcentratie en verminderde hoeveelheid circulerend 1,25-dihydroxycalciferol (1,25-(OH)₂-vitamine D). Door de hypocalciëmie bij deze patiënten, in combinatie met de productie van het hormoon fibroblast-groeifactor 23 (FGF-23) in osteocyten en osteoblasten, worden de bijschildklieren gestimuleerd tot de productie van PTH.11 Wanneer de bijschildklieren onafhankelijk van de calciumconcentratie PTH blijven secerneren, wat het opvallendst is na niertransplantatie, spreekt men van tertiaire HPT.1

Calciumuitscheiding in urine Bij een vermoeden van pHPT dient in de 24-uursurine de calciumuitscheiding bepaald te worden om de calcium-creatinine-‘clearance ratio’ (CCCR) te kunnen berekenen.12 Wanneer de CCCR minder dan 0,02 is, kan sprake zijn van familiaire hypocalciurische hyperparathyreoïdie (FHH).

Familiaire hypocalciurische hyperparathyreoïdie is een erfelijke, autosomaal dominante aandoening, die wordt veroorzaakt door een mutatie in het calcium sensing receptor (CaSR) gen. Door de mutatie is de drempelwaarde voor PTH-secretie verhoogd en is de calcium-PTH curve naar rechts verschoven.12 Bij deze patiënten zijn de klachten meestal afwezig, de hypercalciëmie is mild en het PTH normaal of licht verhoogd. Het is belangrijk deze diagnose te onderscheiden van pHPT omdat chirurgie in het geval van FHH niet geïndiceerd is.3,12 De diagnose FHH kan bevestigd worden door middel van DNA diagnostiek.

Erfelijke endocriene tumorsyndromen De diagnose ‘pHPT’ kan onderdeel zijn van een autosomaal dominant erfelijk endocrien tumorsyndroom, zoals multipele endocriene neoplasie type 1 en 2A (MEN1 en MEN2A), familiaire geïsoleerde hyperparathyreoïdie (FIHP) of het hyperparathyreoïdie-kaaktumorsyndroom (HPT-JT), al komen deze syndromen weinig voor.1,3 Het uitvragen van de familieanamnese is van belang en bij verdenking op erfelijke aandoeningen wordt een mutatieanalyse aangevraagd, zeker bij patiënten jonger dan 30 jaar, patiënten met meerdere bijschildklieradenomen onder de 40 jaar, of als de patiënt een recidief van de pHPT heeft (bron: Stichting opsporing erfelijke tumoren (StOET), www.stoet.nl/artsen-informatie). Patiënten met MEN1 kunnen naast bijschildklieradenomen ook endocriene tumoren van de pancreas of het jejunum en hypofysetumoren ontwikkelen; patiënten met een MEN2a-mutatie hebben een hoog risico op medullair schildkliercarcinoom en feochromocytoom.3 Kenmerkend voor het HPT-JT-syndroom zijn naast PTH-producerende bijschildkliercarcinomen fibromen in de kaak en nier- en baarmoedertumoren.3

Vitamine D Een verhoogde PTH-waarde kan ook voorkomen bij patiënten met een niet-afwijkende calciumconcentratie. Een veelvoorkomende oorzaak hiervan is een vitamine D-deficiëntie. Het wordt daarom aanbevolen om in het serum 25-hydroxy-vitamine D (25-OH-vitamine D) te bepalen.3 Het bepalen van 25-OH-vitamine D is eveneens belangrijk voor patiënten met pHPT, omdat suppletie hiervan aanbevolen is. Een andere oorzaak is normocalciëmische pHPT (NCpHPT).13 Over dit subtype is relatief weinig bekend, maar de prevalentie is waarschijnlijk laag (0,4%).13 Patiënten met NCpHPT zijn ondanks normale calciumwaarden niet per definitie asymptomatisch en de ziekte kan zich onder andere uiten in verminderde botdichtheid. Deze patiënten hebben baat bij regelmatige follow-up en bij verergering van de ziekte moet operatieve behandeling overwogen worden.8

Bijschildkliercarcinoom Het bijschildkliercarcinoom is zeer zeldzaam (1% van alle patiënten met pHPT). Deze maligniteit kan soms preoperatief vermoed worden op basis van klinische kenmerken, zoals ernstige hypercalciëmie (calcium > 3,0 mmol/l), hoge PTH-waarden (> 3 keer boven de bovengrens van de referentiewaarde) en een palpabele zwelling in de nek.3,14

Samenvattend: de biochemische evaluatie bij een verdenking op pHPT bestaat uit bepaling van de concentraties van calcium (deze waarde moet 2 maal bepaald worden), albumine, PTH, creatinine en 25-OH-vitamine D in serum en van de calciumexcretie in 24-uursurine.3

Preoperatief beeldvormend onderzoek

Biochemisch vastgestelde, symptomatische pHPT is een absolute indicatie voor parathyreoïdectomie (PTx), waarbij de hyperfunctionerende bijschildklier wordt verwijderd. Bijschildklieradenomen bevinden zich voornamelijk rond de schildklier, maar men moet bedacht zijn op ectopische lokalisaties elders in de hals of thorax. Het is essentieel dat beeldvormend onderzoek alleen wordt gebruikt om na het stellen van de diagnose de anatomische lokalisatie van het bijschildklieradenoom te bepalen. Dit onderzoek is dus alleen geïndiceerd wanneer er een operatie-indicatie bestaat en de patiënt operabel lijkt.15 In de praktijk wordt soms het aantonen van een bijschildklieradenoom met beeldvormend onderzoek beschouwd als indicatiecriterium voor chirurgie, maar dat is niet terecht.

De recente Amerikaanse richtlijn van de American Association of Endocrine Surgeons (AAES) adviseert een echo van de hals en technetium-99m(^99mTc)-sestamibi-scintigrafie gecombineerd met SPECT en CT (zie info; figuur 1).3 Een ^99mTc-sestamibi-SPECT-CT waarbij zowel de hals als de bovenste thoraxhelft in beeld worden gebracht en waarop geen afwijking te zien is, of ander beeldvormend onderzoek met een negatieve uitslag, sluit de diagnose ‘pHPT’ niet uit. Wanneer deze diagnose biochemisch is bewezen, is een operatie nog steeds geïndiceerd.

De stapsgewijze benadering voor beeldvormend onderzoek na de biochemische diagnose van pHPT is weergegeven in figuur 2. Als de echo van de hals en de ^99mTc-sestamibi-SPECT-CT geen eenduidigheid geven in het lokaliseren van het adenoom, kan een meerfase-vierdimensionale CT (4D-CT) met intraveneus contrast worden overwogen. Zelfs bij patiënten met een verminderde glomerulaire filtratiesnelheid lijkt contrastnefropathie als complicatie van deze techniek weinig voor te komen, mits de juiste preventiemaatregelen worden genomen.16

Indien beschikbaar kunnen na negatieve of discordante uitslagen van de echo en de ^99mTc-sestamibi-SPECT-CT ook PET-scans worden gemaakt met tracers als ¹¹C-methionine of ¹⁸F/¹¹C-choline.17,18 De gerapporteerde sensitiviteit en specificiteit van de genoemde modaliteiten zijn opgesomd in tabel 2.

Behandeling

Parathyreoïdectomie

Wanneer met beeldvormend onderzoek de locatie van het bijschildklieradenoom is vastgesteld, is minimaal invasieve PTx de aanbevolen behandeling.3 Het aantal complicaties is gering, de chirurgische incisie is minimaal, de operatietijd is korter dan bij de vroegere cervicale incisie en lokale anesthesie en operatie in dagbehandeling zijn eventueel mogelijk.19,20

Patiënten kunnen het best in een hoog-volumecentrum behandeld worden waar ook regelmatig halsexploraties worden verricht voor pHPT. Als volumenorm adviseert de Nederlandse Vereniging voor Heelkunde in ieder geval 20 schildklier- of bijschildklieroperaties per jaar om de kwaliteit te kunnen handhaven (bron: www.heelkunde.nl/normering).

Wanneer er voorafgaand aan de operatie onduidelijkheid is over de exacte locatie van het adenoom of als er mogelijk sprake is van meerdere adenomen of één of meer ectopische locaties, kan de chirurg gebruikmaken van een snelle intra-operatieve PTH-bepaling of van een vriescoupe die wordt beoordeeld door de patholoog.3 De patholoog kan de diagnose ‘bijschildklieradenoom’ niet stellen, maar wel met grote zekerheid aangeven of de coupe bijschildklierweefsel bevat. Als de concentratie PTH 10 min na excisie van het adenoom niet gedaald is met ≥ 50% ten opzichte van de nulmeting of als de vriescoupe geen bijschildklierweefsel bevat, wordt een bilaterale exploratie geadviseerd.3

Wanneer preoperatief al zeker is dat er sprake is van multiglandulaire ziekte of een intrathoracaal of ectopisch gelegen adenoom, is een uitgebreidere halsexploratie aangewezen.3 Bij patiënten met het MEN1-syndroom wordt een subtotale PTx of totale PTx met autotransplantatie van een halve bijschildklier geadviseerd; bij patiënten met een MEN2a-mutatie is resectie van alleen de zichtbaar vergrote bijschildklier of -klieren al afdoende.3

De recente chirurgische Amerikaanse richtlijn bevat criteria voor de indicatie van een PTx bij asymptomatische patiënten (tabel 3).3 Hierbij wordt gelet op biochemische markers, patiëntspecifieke factoren, botdichtheid en nierfunctie. Omdat 15 jaar na de diagnose een derde van de aanvankelijk asymptomatische patiënten alsnog symptomen ontwikkelt, zal een deel van de patiënten baat hebben bij een operatie.21

PTx leidt, ten opzichte van patiënten die geen PTx ondergaan, tot een significante verbetering in botdichtheid, kwaliteit van leven en psychosociale functies.22 Verder onderzoek moet laten zien of dit ook geldt voor asymptomatische patiënten.

Cinacalcet

De primaire behandeling voor pHPT is chirurgie, maar het calcimimeticum cinacalcet kan worden voorgeschreven wanneer er harde contra-indicaties zijn voor de operatie. Cinacalcet verlaagt bij de meeste patiënten de serumcalciumconcentratie, maar heeft zowel op korte als lange termijn geen significant effect op botdichtheid.23 Over het effect van cinacalcet op andere klinische uitkomstmaten – zoals het effect op het optreden van nierstenen – is nog weinig bekend. Bijwerkingen als artralgie (38%), myalgie (27%), diarree (22%) en misselijkheid (20%) komen voor.23 In tegenstelling tot medicatie is PTx een definitieve curatieve behandeling en verdient dus, indien mogelijk de voorkeur.3,23

Conclusie

De incidentie van primaire hyperparathyreoïdie neemt toe en deze aandoening komt vooral voor bij postmenopauzale vrouwen. De differentiaaldiagnose van hypercalciëmie is breed. Na biochemische bevestiging van pHPT is beeldvormend onderzoek noodzakelijk om de bijschildklieradenomen te lokaliseren en gerichte, minimaal invasieve chirurgie mogelijk te maken. Als beeldvormend onderzoek geen afwijkingen laat zien sluit dat de diagnose ‘pHPT’ niet uit en wanneer deze diagnose biochemisch bewezen is, is chirurgie nog steeds geïndiceerd.

Patiënten ervaren meestal direct na de operatie al verlichting van de symptomen. Een Nederlandse richtlijn met een diagnostisch stappenplan en een algoritme voor de beste volgorde en combinatie van beeldvorming lijkt wenselijk. Bij het opstellen van een dergelijke richtlijn dient ook een kosten-batenanalyse van de verschillende technieken te worden verricht, omdat adequate lokalisatie in grote mate het succes van de minimaal invasieve parathyreoïdectomie bepaalt.

Studies zullen zich in de toekomst richten op het verbeteren van de preoperatieve en intraoperatieve diagnostiek en het onderzoeken van het effect van PTx op kwaliteit van leven bij de asymptomatische patiënt. In 2016 werd de Dutch Hyperparathyroid Study Group (DHSG, www.dutchparathyroid.nl) opgericht, een multidisciplinaire werkgroep met het doel de diagnostiek en de behandeling van primaire, secundaire en tertiaire HPT te verbeteren. Iedereen die geïnteresseerd is in bijschildklierziekten kan kosteloos lid worden om op de hoogte te blijven van of actief bij te dragen aan de ontwikkelingen van deze werkgroep.