artikel
Zie ook de artikelen op bl. 1161, 1187 en 1196.
Ontwikkelingen in de moderne biotechnologie hebben het mogelijk gemaakt dat monoklonale antistoffen (MoAb's) kunnen worden gebruikt als (onderdeel van de) behandeling van patiënten. Toepassingen vindt men in de hemato-oncologie, de transplantatiegeneeskunde en bij diverse aandoeningen waarin immuunziekte een rol speelt. Voorbeelden van deze laatste groep zijn reumatoïde artritis, arthritis psoriatica, lupus erythematodes disseminatus (SLE), de ziekte van Crohn, multiple sclerose en systemische vasculitis. In tegenstelling tot conventionele immuunsuppressie, biedt therapie met MoAb's de mogelijkheid om zeer specifiek te interfereren met bepaalde cellen of inflammatoire processen. Het is te verwachten dat in de nabije toekomst immuunmodulatie met MoAb's bij reumatoïde artritis, ook met combinaties van MoAb's met verschillende aangrijpingspunten, steeds vaker zal worden toegepast.1
Het artikel van Vonkeman et al. in dit tijdschriftnummer beschrijft een fataal verloop van tuberculose bij een patiënt met reumatoïde artritis die behandeld werd met een chimere antistof tegen tumornecrosisfactor ? (TNF?).2 Deze waarneming vormt een goede aanleiding om aandacht te schenken aan het bestaan van verschillen tussen de diverse MoAb's en aan met MoAb's (in het bijzonder de TNF?-neutraliserende MoAb's) verbandhoudende bijwerkingen.
ontwikkeling van en verschillen in moab's
Hét kenmerk van een MoAb is dat deze een vaststaande structuur heeft (qua isotype en allotype) en één specificiteit (idiotype). Zoals weergegeven in de figuur, bestaat de basisstructuur van een immuunglobuline (Ig) uit 2 identieke zware en 2 identieke, kleinere, lichte ketens. Deze polypeptideketens hebben variabele en constante delen. De volledige lichte keten en een deel van de zware keten vormen het Fab-fragment (van ‘fragment antigen binding’) waarbinnen de variabele delen VH en VL en de constante delen CH1 en CL te onderscheiden zijn (figuur). Het Fc-fragment (van ‘fragment crystallizable’) bestaat uit de CH2- en CH3-domeinen van de zware keten. Deze zijn bepalend voor onder andere het vermogen tot activatie van het complementsysteem en interactie met Fc-receptoren op cellen zoals macrofagen en leukocyten. De constante delen van de zware ketens (CH1, CH2 en CH3) bepalen het isotype, ofwel de Ig-klasse en daarmee de functie van het immuunglobuline in de immuunrespons. Men onderscheidt de klassen IgA, IgD, IgE, IgG en IgM op grond van de zware ketens ?, ?, , ? en ?. Binnen IgA zijn 2 subklassen (IgA1 en IgA2 met als zware keten ?1, respectievelijk ?2) te onderscheiden en binnen IgG 4 subklassen (IgG1-4 met als zware keten ?1, ?2, ?3, en ?4), welke functioneel verschillen. De lichte keten heeft slechts 2 isotypen of klassen (? en ?). Er zijn geen functionele verschillen tussen antistoffen met een ?- of ?-keten; één immuunglobuline heeft altijd óf ? óf ?, nooit beide. Er kunnen tussen individuen genetische verschillen (polymorfisme) bestaan in de constante delen van de zware keten van een immuunglobuline met een bepaald isotype. Men spreekt van verschillen in allotype. De specificiteit van het immuunglobuline (het idiotype) is vastgelegd in de aminozuurvolgorde van de variabele delen. Met name 3 korte polypeptidesegmenten op ieder VH- en VL-segment, de zogenaamde hypervariabele delen (complementaire determinerende regio's), bepalen de directe interactie met een antigeen epitoop.
Productie van MoAb's
MoAb's zijn immuunglobulinen die door één enkele kloon van antistofproducerende cellen gemaakt worden. Per definitie hebben zij eenzelfde isotype, allotype en idiotype. De oorspronkelijke manier om een MoAb te maken begint met immunisatie van een dier met een antigeen. Het dier reageert met een polyklonale immuunrespons tegen het antigeen. Door de B-cel te selecteren met de gewenste specificiteit en deze te fuseren met een myeloomcel ontstaat een hybridoma-cellijn die in kweek gebracht ‘oneindig’ één en dezelfde MoAb produceert. Dergelijke MoAb's zijn volledig van dierlijke origine en worden, na toediening aan de mens, door het humane afweersysteem als vreemd herkend en roepen een afweerreactie op. Deze kan leiden tot neutralisatie en versnelde afbraak van de MoAb (ineffectiviteit) en tot anafylaxie.1 3 Deze MoAb kan men hierdoor slechts eenmaal toedienen. Wanneer een patiënt antistoffen vormt tegen epitopen op dierlijk immuunglobuline, heeft dit als bijkomend nadeel dat deze antistoffen kunnen storen in diagnostische tests waarin ook dierlijke immuunglobulinen worden gebruikt. Daarnaast kan aanwezigheid van antistoffen tegen één MoAb een beperkende factor zijn bij het toepassen van een andere MoAb bij dezelfde patiënt.
Voorbeelden van MoAb's van dierlijke oorsprong die gebruikt worden bij het onderdrukken van rejectie van een transplantaat zijn MoAb's gericht tegen het CD3-T-celreceptorcomplex (OKT3) of tegen de ?-keten van de interleukine(IL)-2-receptor.
Chimerisatie en humanisatie
Men kan de immunogeniteit van een dierlijke MoAb verkleinen door chimerisatie en humanisatie. Bij chimerisatie worden de variabele delen van het Fab-deel van het dierlijke MoAb gekoppeld aan een humaan antistofmolecuul. Zo is de voor gebruik bij reumatoïde artritis en de ziekte van Crohn geregistreerde anti-TNF?-MoAb, infliximab, een chimeer bestaande uit van de muis afkomstige variabele delen en humaan IgG1 en kappa als variabele delen.4 5
Bij zogenaamde humanisatie worden alleen de hypervariabele delen van de dierlijke MoAb getransplanteerd op een humane antistof, zodat de MoAb door het menselijk afweersysteem nog minder als lichaamsvreemd herkend zal worden. Een voorbeeld is het CDP571, een anti-TNF?-MoAb met hypervariabele delen afkomstig van de muis en als constante delen humane IgG4 en kappa. Met deze MoAb worden thans bij reumatoïde artritis en de ziekte van Crohn klinische studies gedaan.
Volledig humane MoAb's
Recent is het mogelijk geworden om met de faag-‘display’-techniek6 of door het plaatsen van humane loci voor de productie van humane zware en lichte ketens in transgene muizen7 8 volledig humane MoAb's te produceren. Vrij grote ervaring bestaat inmiddels met het humane anti-TNF?-MoAb D2E7 (adalimumab).9 Bij humane MoAb's zijn alleen het allotype en het idiotype immunogeen. Door maatwerkconstructen te maken is het mogelijk om tegen het allotype gerichte afweerreacties te voorkomen.3 Anti-idiotypereacties zijn echter nauwelijks als abnormaal te beschouwen omdat ze ook voorkomen bij de normale immuunrespons.
De klasse en subklasse van MoAb's die men voor therapeutische doeleinden wil gebruiken, is vaak belangrijk. Effectorfuncties, klinisch effect en bijwerkingen kunnen er in hoge mate door worden bepaald. Dit is uitgebreid gedocumenteerd voor verschillende bij reumatoïde artritis toegepaste, tegen T-cellen gerichte MoAb's.1 3
Variabele effecten
In theorie kan men vele varianten van een MoAb met eenzelfde specificiteit construeren. Effectiviteit en bijwerkingen blijken slecht door in-vitro-onderzoek en met dierproeven te voorspellen. Steeds is het nodig om bij patiënten kleinschalige open pilotstudies te verrichten voordat grootschalig (vergelijkend) klinisch onderzoek kan worden gestart.3 Zo is de immunogeniteit van een MoAb afhankelijk van het productieproces, met name de uiteindelijke aggregatietoestand van het product, het aantal T-celepitopen op de MoAb en de hoeveelheid die men toedient.3 4 Zo blijkt bij chimere MoAb's de immunogeniteit omgekeerd evenredig met de toegediende dosis.4 Daarnaast speelt comedicatie een rol. De immunogeniteit van een anti-TNF?-MoAb is minder wanneer de toediening gecombineerd wordt met die van methotrexaat10 en er lijkt klinisch zelfs een synergistisch effect te bestaan.1 Bijwerkingen vormen echter vaak de basis voor nieuw pathofysiologisch inzicht en de ontwikkeling van nieuwe MoAb-varianten.
bijwerkingen
Met de bij reumatoïde artritis gebruikte anti-TNF?-MoAb moduleert men niet alleen inflammatoire mechanismen die een rol spelen bij gewrichtsdestructie, maar ook die welke van belang zijn in een normale immuunrespons. De grootste angsten bij het toepassen van TNF?-neutralisatie zijn het vergroten van de risico's op infecties en maligniteiten.11 Echter, ook op SLE gelijkende beelden en (verergering van) demyelinisatie en hartfalen blijken door anti-TNF?-therapie uitgelokt te kunnen worden. Zo induceert men bij 7-15 van de patiënten die langdurig met anti-TNF? worden behandeld antistoffen tegen kernantigenen (ANA) en tegen dubbelstrengs-DNA (dsDNA).12 13 Bij circa 2 van de behandelde patiënten ontstaan ook klinische verschijnselen van SLE.13 Echter, zowel de antistoffen als de ziekteverschijnselen verdwijnen na het staken van de therapie.
Reversibele demyelinisatie
TNF?-blokkade lijkt ook nadelig bij patiënten met een voorgeschiedenis van demyeliniserende ziekten zoals blijkt uit de volgende waarnemingen: een trial naar de effecten van TNF?-neutralisatie bij multiple sclerose werd afgebroken omdat van sommige patiënten de toestand tijdens de behandeling verslechterde;14 bij enkele patiënten met multiple sclerose verslechterde de toestand tijdens behandeling met de chimere anti-TNF?-MoAb infliximab15 en tenslotte zijn er patiënten gemeld bij wie tijdens behandeling met TNF?-neutralisatie tekenen van demyelinisatie optraden (welke binnen 6 weken na het staken van de behandeling overigens weer verdwenen).11
Chronisch hartfalen als contra-indicatie
Inmiddels zijn twee grote onderzoeken vroegtijdig gestaakt, waarin effecten van TNF?-neutralisatie werden bestudeerd bij patiënten met chronisch hartfalen (bronnen respectievelijk de firma's Schering Plough en Wyeth). In het onderzoek waarin infliximab werd gebruikt was er oversterfte; bij neutralisatie van TNF? met een fusie-eiwit bestaande uit de TNF?-receptor en IgG1 (etanercept) ontbrak een gunstig effect. Men beschouwt sinds deze bevindingen bekend werden chronisch hartfalen als contra-indicatie voor het toepassen van TNF?-neutraliserende therapie.
Actieve tuberculose
Van de met anti-TNF?-MoAb verbandhoudende infecties blijkt actieve tuberculose de belangrijkste. Dit past in het concept dat TNF? een belangrijke rol heeft bij de vorming van granulomen en het daarbij latent houden van een mycobacteriële infectie. Medio 2001 waren wereldwijd circa 150.000 patiënten met infliximab behandeld. Actieve tuberculose trad op bij 70 patiënten (0,05), gemiddeld 12 weken na start van de behandeling.16 Bij 48/70 patiënten openbaarde de tuberculose zich snel (na ? 3 intraveneuze toedieningen). Vaak (40/70) was de tuberculose extrapulmonaal gelokaliseerd en gedissemineerd (17/70). Bij 11 patiënten bestond lymfadenitis, bij 4 peritonitis en bij 2 pleuritis. Locaties in meningen, darm, beenweefsel, genitalia, blaas of de paravertebrale regio kwamen elk bij 1 patiënt voor. Van belang is dat 64/70 (91) patiënten uit landen kwamen met een lage incidentie van tuberculose.16 Ook hier blijken verschillen tussen verschillende anti-TNF?-MoAb's. Bij de humane anti-TNF?-MoAb D2E7 (adalimumab) lijkt een dosisrespons-effect te bestaan. Toediening van hoge, maar niet van lage doseringen lijkt met tuberculose samen te gaan (S.Fischkoff, schriftelijke mededeling, 2001). Daarnaast is het opmerkelijk dat bij toepassing van neutralisatie van TNF? met het middel etanercept, waarmee bij reumatoïde artritis een vrijwel even grote ervaring bestaat als met infliximab, slechts 9 gevallen van tuberculose (0,006) zijn gerapporteerd.17 In een recent niet-geblindeerd onderzoek naar de veiligheid en de verdraagbaarheid op lange termijn van etanercept bleek dat de dosering van comedicatie met glucocorticosteroïden en methotrexaat kon worden verminderd, maar dat ook ernstige infecties kunnen optreden (onder andere zag men een psoasabces ten gevolge van Mycobacterium avium intracellulare en septische artritiden).17
Andere infecties
Naast tuberculose, zijn bij behandeling met anti-TNF?-MoAb van patiënten met reumatoïde artritis ook andere opportunistische infecties gerapporteerd: listeriosis bij 12 patiënten, Pneumocystis carinii-pneumonie bij 9, histoplasmosis bij 7, gegeneraliseerde candidiasis bij 7 en aspergillosis bij 6.16 Bij de interpretatie van deze waarnemingen moet echter wel rekening worden gehouden met het fenomeen van verstorende invloed van indicatie (‘confounding by indication’), want de behandelde patiënten hebben vrijwel steeds een ernstige reumatoïde artritis, verminderde mobiliteit en immuunsuppressieve comedicatie. Een verhoogde incidentie van bovensteluchtweginfecties door banale micro-organismen lijkt door neutralisatie van TNF? niet op te treden.4
Maligniteiten
Vooralsnog zijn er geen aanwijzingen dat neutralisatie van TNF? leidt tot een verhoogde incidentie van maligniteiten. In een analyse van bijna 5000 patiëntenjaren, verkregen door cumulatie van patiënten die participeerden in klinische trials en in niet-geblindeerde vervolgstudies met TNF?-blokkade werden 41 maligniteiten geregistreerd.11 Er kon geen predominerend type (bijvoorbeeld lymfoom) worden vastgesteld. Deze incidentie is gelijk aan die men zou hebben verwacht (42 maligniteiten), rekening houdend met leeftijd en geslacht.11 Het is niet te voorzien of na een langere follow-up deze conclusie zal moeten worden bijgesteld.
contra-indicaties en voorzorgen
De in de afgelopen jaren opgedane ervaringen met de verschillende vormen van tegen TNF? gerichte therapie hebben geleid tot de volgende contra-indicaties: een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor een MoAb, tuberculose of andere ernstige infecties in de vorm van sepsis, abcessen en opportunistische infecties, matig of ernstig hartfalen (klasse 3 of 4 volgens de New York Heart Association) en een voorgeschiedenis van een demyeliniserende aandoening. Wat betreft de maatregelen die bij de start van de behandeling met TNF?-blokkade genomen moeten worden, doen Vonkeman et al. een voorstel.2 Tijdens behandeling met deze middelen dient de behandelend arts gespitst te zijn op infecties. Wanneer een patiënt een ernstige infectie krijgt, mag de behandeling niet worden voortgezet. Er zijn vooralsnog geen aanwijzingen dat deze behandeling de incidentie van maligniteiten verhoogt.
Belangenconflict: de afdeling Reumatologie & Klinische Immunologie van het Universitair Medisch Centrum Utrecht heeft geparticipeerd en participeert in verschillende klinische onderzoeken naar de effecten van monoklonale antistoffen bij reumatische ziekten; financiële ondersteuning: geen gemeld.
Literatuur
Skapenko A, Kalden JR, Schulze-Koops H. Treatment ofrheumatoid arthritis in the third millennium. Scand J Rheumatol2001;30:249-54.
Vonkeman HE, Valk PDLPM van der, Mulder L, Laar MAFJ vande. Fatale miliaire tuberculose tijdens behandeling met infliximab.Ned Tijdschr Geneeskd2002;146:1196-9.
Isaacs JD. From bench to bedside: discovering rules forantibody design, and improving serotherapy with monoclonal antibodies.Rheumatology (Oxford) 2001;40:724-38.
Feldmann M, Maini RN. Anti-TNF alpha therapy of rheumatoidarthritis: what have we learned? Annu Rev Immunol 2001;19:163-96.
Tijhuis GJ, Putte LB van de, Breedveld FC. Behandeling vanreumatoïde artritis door blokkade van tumornecrosisfactor met infliximabof etanercept. Ned Tijdschr Geneeskd2001;145:1880-5.
Winter G, Griffiths AD, Hawkins RE, Hoogenboom HR. Makingantibodies by phage display technology. Annu Rev Immunol 1994;12:433-55.
Jakobovits A, Green LL, Hardy MC, Maynard-Currie CE, TsudaH, Louie DM, et al. Production of antigen-specific human antibodies from miceengineered with human heavy and light chain YACs. Ann N Y Acad Sci1995;764:525-35.
Green LL. Antibody engineering via genetic engineering ofthe mouse: XenoMouse strains are a vehicle for the facile generation oftherapeutic human monoclonal antibodies. J Immunol Methods1999;231(1-2):11-23.
Broeder AA den, Joosten LA, Saxne T, Heinegard D, FennerH, Miltenburg AM, et al. Long term anti-tumour necrosis factor alphamonotherapy in rheumatoid arthritis: effect on radiological course andprognostic value of markers of cartilage turnover and endothelial activation.Ann Rheum Dis 2002;61:311-8.
Maini RN, Breedveld FC, Kalden JR, Smolen JS, Davis D,Macfarlane JD, et al. Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusionsof anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody combined withlow-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum1998;41:1552-63.
Day R. Adverse reactions to TNF-alpha inhibitors inrheumatoid arthritis. Lancet 2002;359:540-1.
Maini RN, Taylor PC. Anti-cytokine therapy for rheumatoidarthritis. Annu Rev Med 2000;51:207-29.
Charles PJ, Smeenk RJ, Jong J de, Feldmann M, Maini RN.Assessment of antibodies to double-stranded DNA induced in rheumatoidarthritis patients following treatment with infliximab, a monoclonal antibodyto tumor necrosis factor alpha: findings in open-label and randomizedplacebo-controlled trials. Arthritis Rheum 2000;43:2383-90.
The Lenercept Multiple Sclerosis Study Group and TheUniversity of British Columbia MS/MRI Analysis Group. TNF neutralization inMS: results of a randomized, placebo-controlled multicenter study. Neurology1999;53:457-65.
Oosten BW van, Barkhof F, Truyen L, Boringa JB,Bertelsmann FW, von Blomberg BM, et al. Increased MRI activity and immuneactivation in two multiple sclerosis patients treated with the monoclonalanti-tumor necrosis factor antibody cA2. Neurology 1996;47:1531-4.
Keane J, Gershon S, Wise RP, Mirabile-Levens E, KasznicaJ, Schwieterman WD, et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumornecrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med 2001;345:1098-104.
Phillips K, Husni ME, Karlson EW, Coblyn JS. Experiencewith etanercept in an academic medical center: are infection rates increased?Arthritis Rheum 2002;47:17-21.
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
(Geen onderwerp)
Tiel, augustus 2002,
Derksen en Bijlsma (2002:1165-8) geven aan dat de neurologische bijwerkingen van anti-TNF-α met ‘demyelinisatie’ reversibel zijn. Echter, in de literatuur komen wij ook niet-reversibele neurologische afwijkingen tegen.1 2 In Nederland zijn volgens W.L.Diemont tot op heden bij de Stichting Landelijke Registratie en Evaluatie Bijwerkingen (Lareb) 8 neurologische complicaties gemeld bij gebruik van anti-TNF-α.
In onze praktijk kreeg een reumapatiënte na het 3e infuus met infliximab een beeld van Guillain-Barré. Het klinische beeld bleek – inmiddels 3 maanden later – niet reversibel; zij is totaal geïnvalideerd geraakt.
Het is daarom van belang dat niet alleen alle bijwerkingen van een anti-TNF-α-behandeling worden gemeld, maar ook het beloop gedurende 3-6 maanden.
Robinson WH, Genovese MC, Moreland LW. Demyelinating and neurologic events reported in association with tumor necrosis factor alpha antagonism: by what mechanisms could tumor necrosis factor alpha antagonists improve rheumatoid arthritis but exacerbate multiple sclerosis? Arthritis Rheum 2001;44:1977-83.
Mohan N, Edwards ET, Cupps TR, Oliverio PJ, Sandberg G, Crayton H, et al. Demyelination occurring during anti-tumor necrosis factor alpha therapy for inflammatory arthritides. Arthritis Rheum 2001;44:2862-9.
(Geen onderwerp)
Utrecht, augustus 2002,
Korff en De Jong rapporteren een belangrijke observatie: een patiënte met reumatoïde artritis kreeg na haar 3e infuus met een monoklonale antistof tegen tumornecrosisfactor het beeld van Guillain-Barré, dat lijkt te persisteren. Het lijkt ons zinvol dat zij dit goed documenteren en rapporteren, omdat dergelijke observaties van groot belang zijn bij het toenemend toepassen van nieuwe geneesmiddelen; zeker ook bij de nog minder bekende middelen vanuit de moderne biotechnologie. In het algemeen worden de bijwerkingen op het gebied van demyelinisatie beschreven als reversibel, zij het niet altijd volledig. Zij verwijzen terecht naar Mohan et al., die de grootste groep in dezen rapporteerden: 19 patiënten met demyelinisatieverschijnselen gedurende het gebruik van monoklonale antistoffen tegen tumornecrosisfactor. Daarbij waren alle neurologische verschijnselen in tijd gerelateerd aan de behandeling met monoklonale antistoffen tegen tumornecrosisfactor, met een gedeeltelijk of volledig herstel na staken van deze therapie. Bij één van de patiënten werd de therapie hervat (‘rechallenge’) en deze kreeg opnieuw demyelinisatieverschijnselen. De nog recentere publicatie van Day over deze bijwerkingen werd reeds gerefereerd in ons commentaar.
Het is goed dat Korff en De Jong nogmaals aandacht vragen voor het risico op demyeliniserende aandoeningen. Dit versterkt onze conclusie dat er een contra-indicatie voor toepassing van monoklonale antistoffen tegen tumornecrosisfactor bestaat wanneer er een voorgeschiedenis is van een demyeliniserende aandoening.