Congenitale myotone dystrofie - wat is er 'aan de hand'?
Open

Klinische les
14-01-2006
J.U.M. Termote, F.A. Beemer, D. Wittebol-Post en L.S. de Vries

Dames en Heren,

Myotone dystrofie is de frequentste erfelijke neuromusculaire aandoening. De ziekte heet ook wel de ziekte van Curschmann-Steinert en erft autosomaal dominant over.1 Men onderscheidt 4 typen myotone dystrofie: het lichte (Engels: ‘mild’) type, het klassieke of volwassen type, het kindertype en het congenitale type ofwel congenitale myotone dystrofie (tabel 1).2 Dit congenitale type komt bij 1:3500-1:16.000 pasgeborenen voor en kent een hoge sterfte en morbiditeit.3 4 Transmissie van congenitale myotone dystrofie vindt zelden via de vader en meestal via de moeder plaats, maar deze is zich meestal niet van haar ziekte bewust.5 Omdat prenatale diagnostiek en erfelijkheidsadvies mogelijk zijn, is het belangrijk zwangeren met myotone dystrofie tijdig te herkennen. Dit geldt voor zowel de huisarts, de gynaecoloog als de verloskundige. Zij moeten bekend zijn met de symptomen die kunnen wijzen op congenitale myotone dystrofie bij de foetus. In deze les bespreken wij 3 kinderen met deze aandoening.

De moeder van patiënt A was gravida III, para I. Haar eerste graviditeit eindigde na 37 weken met de geboorte van een dysmature dochter van 1665 g. De tweede graviditeit eindigde in een spontane abortus. In haar derde graviditeit werd een vlokkenbiopsie verricht vanwege de leeftijd van de moeder; de vrouw was inmiddels de 35 jaar gepasseerd. Het biopt toonde een niet-afwijkend vrouwelijk chromosomenpatroon. Ook deze zwangerschap werd gecompliceerd door een intra-uteriene groeiretardatie met een polyhydramnion en een afname van het aantal kindsbewegingen. Foetale echografie toonde lichte hersenventrikeldilatatie. Vanwege suboptimale kenmerken van het cardiotocogram en stuitligging werd bij 37 weken een spoedsectio verricht. Daarbij werd patiënt A geboren, een dochter. De apgarscore was onvoldoende: 1, 4 en 5 na respectievelijk 1, 5 en 10 min. Patiënte werd primair geïntubeerd en kreeg bij een persisterende bradycardie 3 maal endotracheaal epinefrine toegediend. Haar gewicht bedroeg 2000 g (P5) en haar schedelomtrek was 33,5 cm (P50). Op de couveuseafdeling werd zij met hoge drukken en 100 O2 beademd.

Een thoraxfoto liet heldere longvelden met hoogstand van het diafragma rechts en dunne ribben zien. Lichamelijk onderzoek toonde een openhangende mond (figuur 1) en zogenaamde kikkerstand van de benen.

De moeder van patiënte had een typisch gelaat, met atrofie van de masseter- en temporalisspieren en eveneens een openhangende mond. Aanvullend onderzoek, waarbij haar gevraagd werd zo krachtig mogelijk een hand te geven en daarna snel los te laten, toonde een duidelijke myotonie: zij kon haar hand slechts langzaam openen. De familieanamnese vermeldde dat een broer van de moeder dezelfde uiterlijke kenmerken had en tevens hartritmestoornissen e.c.i. en cataract.

Aangezien bij patiënte de ademhalingsproblemen persisteerden, werd zij 2 h post partum overgeplaatst naar de neonatale intensivecareunit (NICU). Daar ontstond beiderzijds een pneumothorax, waarvoor drainage werd toegepast, en persisterende pulmonale hypertensie, waarvoor zij behandeling kreeg met hoogfrequente beademing en NO. Echografisch onderzoek van het hart toonde geen structurele afwijkingen, schedelechografie bevestigde de eerder gevonden ventrikeldilatatie. Op grond van het polyhydramnion, de weinige kindsbewegingen, de lichte cerebrale ventrikeldilatatie en de bevindingen post partum bij moeder en kind dachten wij aan congenitale myotone dystrofie met familiaire belasting. De moeder werd door de oogarts onderzocht. Die zag in de lens polychromatische kristallen, passend bij myotone dystrofie (figuur 2). De neuroloog constateerde naast atrofie van de masseter- en temporalisspieren ook atrofie van de M. sternocleidomastoideus en van de spieren van onderarmen en -benen. Tevens bestond er een uitgesproken spierzwakte bij het sluiten van de ogen (figuur 3). Aan armen en benen werd een distale spierzwakte gevonden en opwekbare actie- en percussiemyotonieën.

Bij moeder en kind werd DNA-onderzoek ingezet op herhalingen van cytosine-thymine-guanine (CTG) in het gen voor dystrophia-myotonicaproteïnekinase (DMPK). Op de tweede levensdag overleed patiënte aan toename van de respiratoire insufficiëntie; obductie werd niet toegestaan. Het DNA-onderzoek toonde een CTG-herhalingslengte van 1500 in het DMPK-locus; bij gezonde personen bedraagt die 5-20. Hiermee werd de klinische diagnose ‘congenitale myotone dystrofie’ bevestigd. Ook bij de moeder werd elders met DNA-onderzoek de diagnose ‘myotone dystrofie’ bevestigd. Zij werd naar de cardioloog verwezen voor onderzoek op hartritmestoornissen of hartfalen, maar er werden geen cardiale afwijkingen gevonden. Bij haar broer werd eveneens met DNA-onderzoek de aanwezigheid van myotone dystrofie bevestigd.

De moeder van patiënt B was gravida II, para I. De eerste zwangerschap eindigde na vacuümextractie met de geboorte van een gezonde zoon. Deze graviditeit werd door de gynaecoloog begeleid vanwege een positieve dyscongruentie en weinig kindsbewegingen. Bij echografie werd een polyhydramnion gezien, weinig maagvulling en een standsafwijking van de voeten, waarop doorverwijzing naar een academisch centrum volgde. Na een ontlastende vruchtwaterpunctie bij een zwangerschapsduur van 36 weken werd patiënt B, een meisje, 1 dag later in achterhoofdsligging geboren. De apgarscore was 2, 3 en 5 na respectievelijk 1, 5 en 10 min, het geboortegewicht bedroeg 2230 g (P10-P25), de schedelomtrek 33 cm (P50). Patiënte werd direct geïntubeerd en beademd, waarna zij langzaam herstelde.

Lichamelijk onderzoek toonde een vlak, bewegingsloos gelaat, met een openhangende mond in tentvorm en een hoog palatum, sterke algehele hypotonie en klompvoeten beiderzijds. Omdat zij beademingsbehoeftig bleef, volgde opname op de NICU. Een thoraxfoto toonde dunne ribben zonder afwijkingen aan hart en longen. Op grond van de obstetrische anamnese en de afwijkingen bij lichamelijk onderzoek bestonden sterke aanwijzingen voor een neuromusculair lijden. Aanvullend onderzoek bij de moeder toonde, na het knijpen in een aangeboden hand, een duidelijke myotonie bij het loslaten. Oogheelkundig onderzoek liet polychromatische lenskristallen zien.

Hierop werd bij moeder en kind DNA-onderzoek ingezet naar CTG-herhalingen in het DMPK-gen. Bij patiënte bedroeg het aantal CTG-herhalingen 700, bij haar moeder 250, waarmee de diagnosen ‘myotone dystrofie’ bij de moeder en ‘congenitale myotone dystrofie’ bij patiënte werden gesteld.

Gedurende de eerste levensweek bleef patiënte afhankelijk van kunstmatige beademing en behandeling met theofylline. Geleidelijk werd zij actiever, vertoonde zij een toename van de faciale mimiek en kon zij haar ledematen tegen de zwaartekracht in bewegen. Zes dagen post partum volgde extubatie; wel moest patiënte tijdens een sepsisperiode opnieuw beademd worden. Vanwege problemen met zuigen en slikken kreeg zij de eerste weken sondevoeding. De klompvoeten werden behandeld met gipsredressie en op de leeftijd van 3 maanden werd zij ontslagen.

Poliklinische follow-up toonde bij 9 maanden een alerte zuigeling met meer faciale mimiek dan tijdens de voorgaande controles, die vanuit rugligging naar de zij kon rollen. In zittende houding kon zij het hoofd redelijk stabiel houden. Op de leeftijd van 15 maanden werd zij ’s avonds thuis dood in bed gevonden, met een mond vol slijm. Overdag was zij snotterig geweest. Obductie werd niet verricht.

Patiënt C, een meisje, werd op de leeftijd van 2 weken naar onze polikliniek verwezen vanwege algehele hypotonie en omdat zij, sinds de geboorte, slecht dronk. Haar moeder meende tijdens de zwangerschap weinig kindsbewegingen te hebben gevoeld, maar kon dit niet vergelijken met eerdere zwangerschappen. Er was geen polyhydramnion geweest. De partus was ingeleid bij 41 2/7 week. Patiënte had een goede start, met een apgarscore van 9 en 10 na 1 en 5 min, een geboortegewicht van 3470 g (P25-P50) en een schedelomtrek van 37 cm (P50-P98). Vanwege uitgesproken hypotonie en voedingsproblemen was patiënte elders post partum op de couveuseafdeling opgenomen. Vanaf de derde dag na de geboorte was zij beter gaan drinken en was de hypotonie geleidelijk verminderd; 9 dagen post partum mocht zij naar huis.

Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een gezond ogende pasgeborene met duidelijke axiale hypotonie, wat bleek doordat zij uit de handen glipte bij het uitvoeren van de sta- en loopreflex en doordat het hoofd geheel achterbleef bij de tractie tot zit. Wel kon zij armen en benen tegen de zwaartekracht in bewegen. Er was enige faciale mimiek. Aan de voeten werd beiderzijds een geringe pes equinovarus gezien die manueel redresseerbaar was. Schedelechografie toonde licht geprononceerde ventrikels.

Aanvullend onderzoek bij haar moeder, die als kind wedstrijdzwemster was geweest, toonde een duidelijke myotonie op het verzoek een hand te geven en die daarna snel los te laten. Ook meldde zij niet-pijnlijke verkrampingen in de handen bij koud weer. Daarop verwezen wij de moeder naar de oogarts en de neuroloog. De oogarts zag in beide ogen polychromatische lenskristallen. De neuroloog zag een geringe faciale spierzwakte, met zwakte van de oogsluiters en een lichte ptosis; ook kon patiënt niet breeduit lachen. Er was percussiemyotonie van de duimmuisspieren.

Hierop werd bij de moeder en haar kind DNA-onderzoek ingezet op CTG-herhalingen in het DMPK-gen. Bij de moeder werd een CTG-herhalingslengte van 150 aangetoond, bij patiënte een van 700. Hiermee werd het klinische vermoeden van myotone dystrofie bij de moeder en van congenitale myotone dystrofie bij patiënte bevestigd. Patiënte kreeg begeleiding van de fysiotherapeut. De lichte zwakte van de aangezichtsspieren persisteerde. Zij liep los bij 18 maanden. Op de leeftijd van 2 jaar was haar ontwikkeling vertraagd: het intelligentiequotiënt (IQ) bedroeg 82. Bij familieanamnese bleek de vader van de moeder, die door onbekende oorzaak overleden was, 5 zussen te hebben, die op latere leeftijd cataract kregen. Nadere informatie was niet te achterhalen.

Kliniek.

Congenitale myotone dystrofie is, zoals gezegd, de congenitale vorm van myotone dystrofie. Myotone dystrofie wordt gekenmerkt door een langzaam progressieve spierzwakte van gelaats-, hals- en distale arm- en beenspieren.2 Ook andere organen kunnen zijn aangedaan, zoals het hart (blijkend uit ritmestoornissen), de ogen (cataract en retinadegeneratie), de oren (hardhorendheid voor hoge tonen), het centraal zenuwstelsel (apathie, slaapzucht, mentale retardatie), de testes (atrofie en fertiliteitsstoornissen), mond en keel (spraak- en slikstoornissen), de darmen (obstipatie, diarree) en de huid (vroegtijdige kaalheid). De prevalentie van myotone dystrofie wisselt van 1:8000 in West-Europa en Noord-Amerika tot 1:20.000 in Japan.1

Congenitale myotone dystrofie komt meestal snel na de geboorte tot uiting door ernstige hypotonie en zwakte van de gelaatsspieren, zich uitend in een tentvorm van de mond en in contracturen (tabel 2).2 6 Veel kinderen met deze ziekte hebben na de geboorte respiratoire problemen door zwakte van de ademhalingsspieren, het niet kunnen wegslikken van speeksel en een eventuele hoogstand van de rechter diafragmahelft. Deze hoogstand ontstaat door spierzwakte van het middenrif, waardoor de lever niet naar beneden wordt gedrukt.

Bij respiratoire insufficiëntie moet men behandeling instellen door kunstmatige beademing, maar als deze langer dan 3-4 weken noodzakelijk is, zijn sterfte en morbiditeit hoog.7-9 Op de thoraxfoto zijn vaak dunne ribben zichtbaar, eveneens een gevolg van zwakte van de ademhalingsspieren. Veel kinderen hebben voedingsproblemen door stoornissen in het zuigen en het slikken door zwakte van de mond- en keelspieren, echter, na 8-10 weken sondevoeding drinken de meesten zelf.10 De motorische ontwikkeling verloopt vertraagd en alle kinderen zijn mentaal geretardeerd: het gemiddelde IQ bedraagt 50-70.2 4 Ongeveer 50 van de kinderen met congenitale myotone dystrofie wordt prematuur geboren en 15-20 overlijdt.4 Prenatale kenmerken van congenitale myotone dystrofie zijn polyhydramnion (door onvoldoende slikbewegingen van de foetus), weinig kindsbewegingen, contracturen (vooral klompvoeten) en lichte cerebrale ventrikeldilatatie.2 4 Uit pathologisch onderzoek bij congenitale myotone dystrofie blijkt dat er een uitrijpingsstop is van de foetale spieren.11 Bij hersenonderzoek zijn heterotopieën, pachygyrie en geringe ventrikeldilatatie gevonden.12 13

Genetica.

Myotone dystrofie ontstaat ten gevolge van expansie van de herhaling van het trinucleotide CTG in een deel van het gen voor myotone-dystrofieproteïnekinase, dat is gelegen op chromosoom 19q13.3. De lengte van deze CTG-herhaling neemt in de regel toe bij de overdracht ervan van generatie op generatie. Klinisch leidt dat tot het fenomeen ‘anticipatie’: het ernstiger worden van verschijnselen in een volgende generatie en het op jongere leeftijd beginnen daarvan.1 14 15 De overdracht loopt meestal via de moeder, zelden via de vader.5 De mate van expansie van de CTG-herhaling is groter bij maternale dan bij paternale overdracht.16 Er bestaan verschillen in herhalingslengte tussen de 4 typen van myotone dystrofie, maar de overlap is groot (zie tabel 1).

Beleid bij aanwijzingen voor congenitale myotone dystrofie.

Zoals ook uit onze casussen blijkt, is bij het merendeel van de zwangeren met myotone dystrofie de diagnose niet gesteld. Daarom is het voor huisartsen, verloskundigen en gynaecologen belangrijk een goede familieanamnese af te nemen en bij het geven van een krachtige hand aan een zwangere te letten op myotonie, dat wil zeggen het niet snel kunnen loslaten van de aangeboden hand door onvoldoende vermogen van de spieren om na contractie weer te relaxeren, en te letten op gelaatskenmerken die passen bij myotone dystrofie, zoals in figuur 3 is te zien. Een andere methode om myotonie op te wekken is om de patiënt krachtig een vuist te laten maken en haar deze vervolgens snel volledig te laten openen. Zeker wanneer de zwangerschap gecompliceerd wordt door polyhydramnion, weinig kindsbewegingen of contracturen, moet de zwangere op spierzwakte van de aangezichtsspieren en van distale arm- en beenspieren gecontroleerd worden.

Als er aanwijzingen zijn voor myotone dystrofie, dient verwijzing naar de oogarts plaats te vinden voor onderzoek op polychromatische lenskristallen en naar de neuroloog voor neurologisch onderzoek. Daarnaast dient verwezen te worden naar de klinisch geneticus voor DNA- en familieonderzoek.

Als myotone dystrofie wordt aangetoond, is verdere zwangerschapscontrole door de gynaecoloog geïndiceerd, vanwege een grotere kans op het vóórkomen van pre- en postnatale bloedingen, de noodzaak van kunstverlossing of keizersnede en de vergrote kans op achterblijven van de placenta.17 18 Prenatale DNA-diagnostiek is mogelijk door een vlokkenbiopsie in de 10-12e zwangerschapsweek of een vruchtwaterpunctie in de 16e zwangerschapsweek. Als het kind blijkt te zijn aangedaan, kunnen de ouders voor zwangerschapsafbreking kiezen. Wanneer zij van invasieve diagnostiek afzien, kan men met echografie naar prenatale kenmerken van congenitale myotone dystrofie zoeken.

Bij een keizersnede dient de anesthesist geïnformeerd te zijn over de aanwezigheid van myotone dystrofie. Na toediening van benzodiazepinen, opiaten of barbituraten kan bij de zwangere namelijk ernstige ademdepressie ontstaan.19 20 Depolariserende spierverslappers zijn gecontraïndiceerd.21 Postoperatief heeft de kraamvrouw met myotone dystrofie een verhoogde kans op ademdepressie, ritmestoornissen, atelectase en aspiratiepneumonie.22

Dames en Heren, indien u als huisarts, verloskundige of gynaecoloog bij een zwangere wordt geconfronteerd met een myotone reactie bij het geven van een hand en de zwangerschap wordt gecompliceerd door polyhydramnion of weinig kindsbewegingen, moet u denken aan de mogelijkheid van congenitale myotone dystrofie. Onderzoek door de oogarts naar aanwezigheid van polychromatische lenskristallen bij de zwangere en onderzoek door de neuroloog naar aanwijzingen voor myotone dystrofie kunnen u, naast DNA-onderzoek, verder helpen bij het stellen van de diagnose. Het geven van een hand is bij dit ziektebeeld niet alleen het begin van uw consult, maar ook van uw te stellen diagnose.

H.Stroink, kinderneuroloog, St. Elisabeth Ziekenhuis te Tilburg, verrichtte aanvullende diagnostiek bij de familieleden van patiënt A; gedetailleerde bepaling van het aantal cytosine-thymine-guanineherhalingen bij de patiënten uit de beschreven casussen vond plaats op het DNA-diagnostisch laboratorium, afdeling Medische Genetica, van het Universitair Medisch Centrum Utrecht te Utrecht.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur

  1. Die-Smulders CEM de. Long-term clinical and genetic studies in myotonic dystrophy proefschrift. Maastricht: Universiteit Maastricht; 2000.

  2. Jennekens FGI, Die-Smulders CEM de, Busch HFM, Höweler CJ. Myotone dystrofie. Begeleiding en behandeling. Maarssen: Elsevier Gezondheidszorg; 2000.

  3. Wesstrom G, Bensch J, Schollin J. Congenital myotonic dystrophy. Incidence, clinical aspects and early prognosis. Acta Paediatr Scand. 1986;75:849-54.

  4. Volpe JJ. Neuromuscular disorders. Muscle involvement and restricted disorders. In: Volpe JJ, editor. Neurology of the newborn. 4th ed. Philadelphia: Saunders; 2001. p. 671-714.

  5. Die-Smulders CEM de, Smeets HJM, Loots W, Anten HBM, Mirandolle JF, Geraedts JPM, et al. Paternal transmission of congenital myotonic dystrophy. J Med Genet. 1997;34:930-3.

  6. Verrijn Stuart AA, Huisman M, Straaten HLM van, Bakker JC, Arabin B. ‘Shake hands’; diagnosing a floppy infant – myotonic dystrophy and the congenital subtype: a difficult perinatal diagnosis. J Perinat Med. 2000;28:497-501.

  7. Rutherford MA, Heckmatt JZ, Dubowitz V. Congenital myotonic dystrophy: respiratory function at birth determines survival. Arch Dis Child. 1989;64:191-5.

  8. Connolly MB, Roland EH, Hill A. Clinical features for prediction of survival in neonatal muscle disease. Pediatr Neurol. 1992;8:285-8.

  9. Campbell C, Sherlock R, Jacob P, Blayney M. Congenital myotonic dystrophy: assisted ventilation duration and outcome. Pediatrics. 2004;113:811-6.

  10. Hageman AT, Gabreels FJ, Liem KD, Renkawek K, Boon JM. Congenital myotonic dystrophy; a report on thirteen cases and a review of the literature. J Neurol Sci. 1993;115:95-101.

  11. Farkas-Bargeton E, Barbet JP, Dancea S, Wehrle R, Checouri A, Dulac O. Immaturity of muscle fibers in the congenital form of myotonic dystrophy: its consequences and its origin. J Neurol Sci. 1988;83:145-59.

  12. Garcia-Alix A, Cabanas F, Morales C, Pellicer A, Echevarria J, Paisan L, et al. Cerebral abnormalities in congenital myotonic dystrophy. Pediatr Neurol. 1991;7:28-32.

  13. Regev R, Vries LS de, Heckmatt JZ, Dubowitz V. Cerebral ventricular dilation in congenital myotonic dystrophy. J Pediatr. 1987;111:372-6.

  14. Höweler CJ, Busch HFM, Geraedts JPM, Niermeijer MF, Staal A. Anticipation in myotonic dystrophy: fact or fiction? Brain. 1989;112(Pt 3):779-97.

  15. Die-Smulders CEM de, Faber CG, Smeets HJM. Van gen naar ziekte; gestoorde RNA-processing als oorzaak van myotone dystrofie type I. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:2043-6.

  16. Wieringa B. Myotonic dystrophy reviewed: back to the future? Hum Mol Genet. 1994;3:1-7.

  17. Sarnat HB, O’Connor T, Byrne PA. Clinical effects of myotonic dystrophy on pregnancy and the neonate. Arch Neurol. 1976;33:459-65.

  18. Biezenbos JBM van de, Nijhuis JG, Brunner HG. Dystrophia myotonica en zwangerschap. Ned Tijdschr Geneeskd. 1992;136:2480-2.

  19. Ravin M, Newmark Z, Saviello G. Myotonic dystrophia – an anesthetic hazard: two case reports. Anesth Analg. 1975;54:216-8.

  20. Takahashi K, Nosaka S. Carbon dioxide narcosis caused by midazolam in a patient with myotonic dystrophy. Anaesthesia. 2000;55:97.

  21. Rozendaal FW, Rupreht J. Fatale hartritmestoornis na toediening van suxamethonium aan een kraamvrouw die achteraf dystrophia myotonica bleek te hebben. Ned Tijdschr Geneeskd. 1996;140:1317-9.

  22. Mathieu J, Allard P, Gobeil G, Girard M, Braekeleer M de, Begin P, et al. Anesthetic and surgical complications in 219 cases of myotonic dystrophy. Neurology. 1997;49:1646-50.