Van gen naar ziekte; gestoorde RNA-processing als oorzaak van myotone dystrofie type 1

– Myotonic dystrophy type 1 is the most common muscular dystrophy in adults. Clinical features are variable and include myotonia, a slowly progressive muscle weakness and organ complications. Inheritance is autosomal dominant and characterised by anticipation, i.e. an earlier age of onset and more severe clinical course in subsequent generations, and exclusively maternal transmission of the most severe congenital type. The myotonic dystrophy type 1 mutation is an untranslated cytosine-thymine-guanine (CTG) expansion in the ‘dystrophia myotonica-protein kinase’ (DMPK) gene. The repeat expansion alters RNA processing, including alternative splicing of several genes and the expression of several transcription factors. Furthermore, reduced DMPK protein levels are present and it is proposed that the expanded CTG repeat has a local effect on genes in the myotonic dystrophy type 1 region by altering the chromatin structure.

Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:2043-6

Inleiding

de ziekte

Myotone dystrofie type 1, of de ziekte van Steinert, behoort tot de erfelijke spierdystrofieën, maar vele organen, zoals het hart, de tractus digestivus, de zintuigen en het centrale zenuwstelsel kunnen eveneens aangedaan zijn.1 Klinisch worden er 4 ziektetypen onderscheiden: het ‘milde’ type, het volwassen type, het kindertype en het congenitale (aangeboren) type (tabel).

Het volwassen type, met een beginleeftijd tussen 12 en 50 jaar, veroorzaakt het klassieke ziektebeeld met als kenmerken myotonie (het niet snel kunnen ontspannen van de spieren na aanspannen), een langzaam progressieve spierzwakte en orgaancomplicaties.1 De spierzwakte begint in het gelaat en de distale spieren van de extremiteiten en breidt zich in de loop van 20-30 jaar uit tot de proximale arm- en beenspieren (figuur 1). Bijna de helft van de patiënten wordt in de laatste jaren voor hun dood rolstoelafhankelijk.2 Het geleidingssysteem van het hart is…