Cognitief verval bij ouderen door primaire hyperparathyreoïdie - opgelost door parathyreoïdectomie

Dames en Heren,

Primaire hyperparathyreoïdie is een aandoening die in toenemende mate gediagnosticeerd wordt. Dit komt vooral doordat de serumconcentratie van calcium steeds vaker routinematig bepaald wordt en er een toenemende kennis over de symptomen van een lichte hypercalciëmie bestaat. De incidentie van primaire hyperparathyreoïdie stijgt met de leeftijd tot 188 per 100.000 mensen per jaar boven de 60 jaar.1 De klinische symptomen zijn bij oudere patiënten anders dan bij jongere.2 Oudere patiënten presenteren zich vaker met cognitieve problemen, moeheid en spierzwakte.

Er bestaat nog geen consensus over het behandelbeleid bij deze groep patiënten. Vaak wordt een afwachtende houding aangenomen. Aan de hand van de volgende 3 ziektegeschiedenissen willen wij u laten zien dat ook bij de oudere patiënt een operatie overwogen moet worden.

Patiënt A, een 79-jarige vrouw, werd op de afdeling Geriatrie opgenomen wegens een verminderde mobiliteit en een geleidelijke achteruitgang van het geheugen sinds een jaar. Patiënte was passief en afwezig, waardoor zij in toenemende mate bedlegerig en zorgafhankelijk was geworden en thans 24 uur per dag hulp nodig had. Bij lichamelijk onderzoek werden, behalve coxartrose en scoliose, geen andere afwijkingen gevonden. Psychiatrisch onderzoek liet een gestoord geheugen op korte en lange termijn zien. Patiënte was apathisch, traag en initiatiefloos en had een verminderde concentratie bij een normofore stemming. Oriënterend laboratoriumonderzoek liet een totale calciumconcentratie van 3,28 mmol/l zien (referentiewaarde: 2,20-2,60) bij een albuminespiegel van 33,5 g/l (referentiewaarde: 35-50) en een fosfaatconcentratie van 0,60 mmol/l (referentiewaarde: 0,80-1,50). Aanvullend laboratoriumonderzoek toonde een parathormoon(PTH)-concentratie van 31 pmol/l (referentiewaarde:

Patiënt B, een 84-jarige man, werd op de polikliniek Geriatrie gezien vanwege een verminderde cognitie en onrust. Patiënt was al langer bekend wegens lichte cognitieve stoornissen, maar na een verhuizing een half jaar voor het polikliniekbezoek waren deze klachten toegenomen met onrust en omdraaiing van het dag-nachtritme. De mobiliteit was verminderd met een verhoogde valneiging en patiënt was incontinent voor urine terwijl hij ook veel dronk en plaste. Bij lichamelijk onderzoek was patiënt licht gedehydreerd en had hij liggend een bloeddruk van 180/80 mmHg en staand van 150/80 mmHg. Bij staan kreeg hij klachten van duizeligheid en een valneiging. Verder waren er bij lichamelijk onderzoek geen afwijkingen.

Bij het psychiatrische onderzoek zagen wij een goed aanspreekbare, gedesoriënteerde en bij vlagen ook wat verwarde man. Het geheugen op lange en korte termijn was verminderd. Patiënt was emotioneel labiel en traag. Zijn stemming was normofoor. Bij laboratoriumonderzoek bleek de totale calciumconcentratie 3,16 mmol/l, de albuminespiegel 40 g/l, die van fosfaat 0,68 mmol/l en die van PTH 23 pmol/l, passend bij een primaire hyperparathyreoïdie. Daarnaast waren er tekenen van lichte dehydratie met een hemoglobineconcentratie van 10,9 mmol/l, een creatininewaarde van 127 ?mol/l en een ureumuitslag van 8,5 mmol/l. Patiënt werd opgenomen en de hypercalciëmie werd behandeld met rehydratie, geforceerde diurese door lisdiuretica en een bisfosfonaat. Desondanks normaliseerde de calciumspiegel niet en bleef patiënt verward.

Lokaliserend onderzoek met echografie en spiraal-computertomografie van de hals liet een grote ruimte-innemende afwijking zien ter plaatse van de onderpool van de rechter schildklierkwab. Deze werd met minimaal invasieve chirurgie verwijderd. Postoperatief daalde de calciumwaarde tot een dieptepunt van 2,07 mmol/l. Patiënt werd in goede klinische conditie ontslagen. Toen hij enige tijd later teruggezien werd op de polikliniek was hij goed opgeknapt. De verwardheid was verdwenen, de mobiliteit was verbeterd, de polyurie- en polydipsieklachten waren niet meer aanwezig en patiënt was niet meer incontinent voor urine. Er waren nog persisterende lichte cognitieve afwijkingen, waarschijnlijk op basis van een preëxistent beginnend dementiesyndroom.

Patiënt C is een 80-jarige vrouw met een blanco voorgeschiedenis, die vanwege algehele achteruitgang en zelfverwaarlozing naar de polikliniek Geriatrie verwezen werd. Sinds een half jaar was zij volgens haar zuster ‘behoorlijk aan het dementeren’. Zij zorgde niet meer voor zichzelf, was stil en teruggetrokken, wist niet meer wat voor dag het was en gedroeg zich soms vreemd. Daarnaast had zij een slechte eetlust waarbij zij duidelijk vermagerd was, zij had veel dorst en moeite met de stoelgang.

Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een magere, verwaarloosde vrouw met een verlaagde huidturgor. Verder waren er geen bijzonderheden. Bij psychiatrisch onderzoek maakte zij een vermoeide, afwezige indruk. Er was een desoriëntatie in tijd en plaats en een verminderd geheugen op korte en lange termijn. De stemming was normofoor. Afname van de ‘Mini mental state examination’ (MMSE) leverde een score van 18 punten (maximaal 30 bij normaal functioneren) op. Laboratoriumonderzoek liet een totale calciumconcentratie zien van 3,40 mmol/l bij een licht verlaagde albuminewaarde. De fosfaatconcentratie was verlaagd en de concentratie bijschildklierhormoon in het bloed was verhoogd. Patiënte werd opgenomen met de diagnose ‘primaire hyperparathyreoïdie’. Echografie en spiraal-computertomografie van de hals lieten rechts achter de schildklier een solide ruimte-innemende afwijking zien van 8 × 5 × 6 mm. Met minimaal invasieve operatie werd het adenoom van de bijschildklier verwijderd. Na de operatie daalde de calciumconcentratie tot een dieptepunt van 2,05 mmol/l. Postoperatief had patiënte geen dorst meer en at goed. Zes weken later op de polikliniek was patiënte volledig veranderd. Zij was toegankelijk voor een gesprek en maakte een vitale indruk. Haar lichaamsgewicht was inmiddels met 3 kg toegenomen en zij had een normaal ontlastingspatroon. Bij psychiatrisch onderzoek waren er weinig opvallende bevindingen meer. De MMSE-score was nu 27 punten.

Alledrie de beschreven patiënten waren naar de afdeling Geriatrie verwezen voor uitsluiting van somatische problemen als oorzaak van hun acute cognitieve achteruitgang. Daarbij hadden zij klachten van een verminderde mobiliteit, anorexie en afvallen, polyurie en polydipsie, moeheid en obstipatie. Geen van de 3 patiënten had één van de klassieke symptomen van hypercalciëmie: nefrolithiasis, skeletafwijkingen (osteitis fibrosa cystica) en neuromusculaire complicaties. Deze worden thans nog maar bij een klein percentage van de patiënten gezien.

Er is een verschil in symptomen op oudere leeftijd en bij jongere patiënten. Patiënten jonger dan 60 jaar kunnen wel klachten van nefrolithiasis hebben,3 4 terwijl oudere patiënten zich vaker presenteren met vage klachten, zoals moeheid, maar ook spierzwakte.5 Daarnaast kan er een scala aan psychiatrische symptomen optreden: van verminderd cognitief functioneren, angst, emotionele labiliteit, delier en depressie tot zelfs psychose.6 Waarschijnlijk hadden patiënt A en C een hypoactief delier door de metabole ontregeling als gevolg van de hypercalciëmie. Beide patiënten waren passief, afwezig en teruggetrokken, zonder aanwijzingen voor een depressie.

Patiënt B was juist onrustig en bij vlagen verward, zodat wij bij hem waarschijnlijk te maken hadden met een hyperactief delier, gesuperponeerd op een dementie bij de ziekte van Alzheimer. In de literatuur varieert het percentage patiënten dat geen symptomen zou hebben tussen de 2 en 80.7 8 Deze grote spreiding heeft waarschijnlijk te maken met het feit dat de symptomen bij oudere patiënten vaak subtiel en moeilijk te kwantificeren zijn. Hierdoor worden de symptomen vaak niet herkend en worden patiënten onterecht als ‘zonder symptomen’ beschouwd. De ernst van de symptomen correleert bovendien niet met de hoogte van de hypercalciëmie.

Het is belangrijk om andere oorzaken van hypercalciëmie uit te sluiten. Hyperparathyreoïdie (30) en maligniteiten (60) veroorzaken samen ongeveer 90 van alle gevallen van hypercalciëmie. Andere, minder vaak voorkomende, oorzaken van hypercalciëmie zijn sarcoïdose, medicatie (met name vitamine A en D, thiazidediuretica en lithium), hyperthyreoïdie en bijnierinsufficiëntie.

Primaire hyperparathyreoïdie wordt gekenmerkt door een normale tot verhoogde PTH-concentratie bij een verhoogde calciumspiegel. In alle andere gevallen van hypercalciëmie zijn de serum-PTH-spiegels verlaagd of niet detecteerbaar. De oorzaak van de hyperparathyreoïdie is bij meer dan 80 van de patiënten een solitair adenoom van de bijschildklier, net zoals bij de 3 door ons beschreven patiënten. Andere oorzaken zijn diffuse hyperplasie van de bijschildklieren (12-15), meerdere adenomen (2) en zelden een bijschildkliercarcinoom (

Lokaliserende non-invasieve diagnostiek in de vorm van echografie, scintigrafische technieken, CT of MRI hebben slechts een sensitiviteit van 40-90, met een specificiteit van 65-95.9 Door combinatie van 2 methoden, zoals wij beschreven bijvoorbeeld echografie en spiraal-CT, stijgt de sensitiviteit. Het voordeel van preoperatief lokaliserend onderzoek is dat men bij een bekende lokalisatie van het adenoom gebruik kan maken van een minimaal invasieve operatie.

Medicamenteuze behandeling van primaire hyperparathyreoïdie heeft tot nu toe weinig succes. Hypercalciëmie leidt tot extra renale uitscheiding van calcium en kan tot dehydratie door het daaraan gekoppelde renale verlies van zout en water leiden, waardoor de calciumuitscheiding in tweede instantie bemoeilijkt wordt. In dat geval is ruime rehydratie de maatregel die primair vereist is. Daarna kan bij onvoldoende succes in goede hydratietoestand een lisdiureticum worden toegevoegd om de calciumuitscheiding verder te bevorderen. De resultaten van behandeling met bisfosfonaten zijn teleurstellend gebleken, waarschijnlijk omdat de hypercalciemie bij primaire hyperparathyreoïdie niet in de eerste plaats berust op een overmatige osteoclastactiviteit. Ook nemen bij langdurend gebruik van deze middelen de PTH-concentratie en de bijschildkliermassa toe.10 Bij toediening van oestrogenen nemen de botturnover en de hypercalciëmie af, zonder toename van de bijschildklieractiviteit.11 12 Nader onderzoek hiernaar is vereist. Behandeling met antagonisten van de calciumreceptor in de bijschildklieren is veelbelovend, maar nog experimenteel.13

De succesvolste therapie voor hyperparathyreoïdie is parathyreoïdectomie. Hierbij zijn er twee verschillende operatieve procedures, waarover reeds eerder in dit tijdschrift werd geschreven.14 Bij patiënt A gaf lokaliserend onderzoek geen uitsluitsel, waarna zij een klassieke halsklierextirpatie onderging. Lokaliserend onderzoek bij de andere 2 patiënten gaf wel duidelijke aanwijzingen voor de exacte lokalisatie van het adenoom, zodat zij konden kiezen voor de minimaal invasieve operatie. Dit is een relatief beperkte ingreep, die daardoor ook zeer goed mogelijk is bij de oudere patiënt. Uit recent onderzoek door Van Vroonhoven et al.15 bleek dat bij 74 van de patiënten succesvol een minimaal invasieve operatie uitgevoerd kon worden. Bij de overige 26 werd een klassieke halsklierextirpatie met goed resultaat verricht.

Het is momenteel algemeen geaccepteerd dat patiënten met symptomen van hyperparathyreoïdie voor operatie in aanmerking komen. Psychiatrische symptomen, zoals bij onze patiënten, worden echter zelden als echte symptomen beschouwd, hoewel ze waarschijnlijk de enige symptomen zijn bij veel oudere patiënten met hyperparathyreoïdie. Operatie heeft een succespercentage van 95-99 met minder dan 2 risico op beschadiging van de N. laryngeus of op persisterende hypocalciëmie.16

Over de behandeling van patiënten zonder symptomen bestaan nog veel meningsverschillen. In dit tijdschrift werd hier eerder al een discussie over gevoerd.17 In 1991 hebben de National Institutes of Health in de Verenigde Staten een consensus opgesteld over de indicaties voor operatieve therapie bij patiënten zonder symptomen (tabel). 18 De patiënten zonder symptomen die niet voor operatie in aanmerking komen, zouden verder gevolgd moeten worden. Eerder werd aangetoond dat bij 25 van de patiënten met primaire asymptomatische hyperparathyreoïdie die geen parathyreoïdectomie ondergingen, progressie van de ziekte optrad in de vorm van toename van de serumcalciumspiegel, toename van hypercalciurie en afname van de botdichtheid van corticaal bot.19 Uit dat onderzoek kwamen geen duidelijke risicofactoren naar voren die aangaven bij welke patiënten met een asymptomatische hyperparathyreoïdie de ziekte progressief zal verlopen.

Onze patiënten hadden alledrie een calciumwaarde > 3,0 mmol/l en kwamen dus alleen op grond hiervan al in aanmerking voor een parathyreoïdectomie (zie de tabel). Er zijn echter ook tal van onderzoeken die laten zien dat parathyreoïdectomie bij 80-95 van de oudere patiënten met een lichte hypercalciëmie met een calciumwaarde 20 21 De betrokken onderzoekers pleiten er dan ook voor om ook bij deze patiënten een parathyreoïdectomie te verrichten. Aangezien psychiatrische symptomen vaak niet herkend worden, progressie van de ziekte niet te voorspellen is, primaire hyperparathyreoïdie samengaat met een verhoogde (cardiovasculaire) sterfte22 en operatie een hoog succespercentage heeft, gaan tegenwoordig steeds meer stemmen op die zeggen dat operatieve verwijdering van de bijschildklier ook bij oudere patiënten de therapie van eerste keuze moet zijn bij een primaire hyperparathyreoïdie.

Dames en heren, wij hebben met deze les twee dingen duidelijk willen maken. Ten eerste zijn de symptomen van hypercalciëmie veroorzaakt door een primaire hyperparathyreoïdie op oudere leeftijd anders dan bij jongere patiënten. Hyperparathyreoïdie kan zich bij oudere patiënten uiten in een snelle achteruitgang van de cognitie op basis van een delier. Daarnaast is het belangrijk dat ook bij oudere patiënten met een primaire hyperparathyreoïdie een parathyreoïdectomie overwogen wordt. Een minimaal invasieve operatie wordt door de oudere patiënt zeer goed verdragen. Leeftijdscriteria zouden dus geen wezenlijke rol moeten spelen bij de beslissing over de juiste - operatieve - behandeling van een hyperparathyreoïdie. Parathyreoïdectomie kan ook op oudere leeftijd voor een aanzienlijke verbetering in functioneren zorgen, waarbij kwaliteit van leven en zelfredzaamheid vooropstaan.