Cholestatische hepatitis toegeschreven aan het gebruik van tiabendazol

I.A. Eland
S.C.M.B. Kerkhof
D. Overbosch
P.J. Wismans
B.H.Ch. Stricker
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1998;142:1331-4
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Een 27-jarige en een 42-jarige vrouw, beiden in Suriname geboren en beiden met een heterozygote thalassemie, maakten cholestatische hepatitis door, respectievelijk 3 en 2 weken na het gebruik van tiabendazol wegens een Strongyloides stercoralis-infectie. Andere oorzaken voor cholestase waren onwaarschijnlijk gezien de bevindingen bij bloedonderzoek, echografie en endoscopische retrograde cholangiopancreaticografie. De klachten hielden maanden aan, de leverfunctiestoornissen respectievelijk 7 en 1 jaar. De incidentie van cholestatische hepatitis ten gevolge van tiabendazol is onbekend, maar vermoedelijk laag.

Het anthelminthicum tiabendazol is een benzimidazoolderivaat dat wordt toegepast bij de behandeling van strongyloidiasis, larva migrans cutanea en trichinosis. Het werkingsmechanisme is niet precies bekend, maar berust vermoedelijk op remming van het enzym fumaraatreductase in de worm, waardoor de energievoorziening verstoord wordt. Tiabendazol is in Nederland niet geregistreerd en is alleen op artsenverklaring te verkrijgen. Bijwerkingen van tiabendazol komen frequent voor, maar zijn over het algemeen van voorbijgaande aard. De meest voorkomende bijwerkingen zijn misselijkheid, braken, anorexie en duizeligheid.1 2 Cholestatische hepatitis ten gevolge van tiabendazol is een ernstige en zeldzame bijwerking met een vaak geprotraheerd beloop.3-12 Deze bijwerking van tiabendazol wordt niet genoemd in het Farmacotherapeutisch kompas, maar wel in de productinformatie van de fabrikant. Wij beschrijven daarom de ziektegeschiedenis van twee patiënten bij wie cholestatische hepatitis toegeschreven werd aan het gebruik van tiabendazol.

ziektegeschiedenissen

Patiënt A, een 27-jarige Surinaams-Hindoestaanse vrouw met een heterozygote ?-thalassemie, werd opgenomen wegens algemene malaise, gewichtsverlies, icterus, jeuk en klachten die pasten bij een sicca-complex, te weten droge ogen en een droge mond. Eén week voor opname had patiënte enkele dagen last van een dubbelzijdige parotiszwelling. De ontlasting was ontkleurd en de urine was donker, patiënte had last van misselijkheid, braken en diarree. In de omgeving kwam geen geelzucht voor en patiënte gebruikte geen verdovende middelen of alcohol. In verband met een Strongyloides stercoralis-infectie, was patiënte drie weken voor opname behandeld met tiabendazol 1250 mg tweemaal daags gedurende twee dagen. Zes weken voor opname was patiënte kortdurend behandeld met doxycycline, paracetamol, en later ibuprofen en diclofenac in verband met gewrichtsklachten en koorts. Tevens gebruikte patiënte een oraal anticonceptivum. Behoudens een licht verhoogd ?-glutamyltranspeptidase (?-GT) van 39 U/l (normaal: 0-25) waren de leverfuncties drie weken voor de opname ongestoord.

Bij lichamelijk onderzoek werd een zieke, icterische patiënte gezien. Er bestond beiderzijds een conjunctivitis. In de hals waren kleine lymfomen palpabel. De parotisklieren waren beiderzijds drukpijnlijk, maar niet duidelijk vergroot. De lever was 2 vingers onder de ribbenboog palpabel en licht drukgevoelig.

Laboratoriumonderzoek van bloed leverde het volgende beeld op: bezinking: 26 mm/1e h (normaal: 0-15), amylase: 874 U/l (normaal: 0-300), totaal bilirubine: 142 ?mol/l (normaal: 0-15), geconjugeerd bilirubine: 114 ?mol/l (normaal: 0-15), alkalische fosfatase: 179 U/l (normaal: 50-130), ?-GT: 210 U/l, aspartaataminotransferase (ASAT): 148 U/l (normaal: 0-18), alanineaminotransferase (ALAT): 304 U/l (normaal: 0-18). De serumwaarden van creatinine, natrium, kalium, leukocyten en trombocyten waren niet afwijkend. Antinucleaire autoantistoffen, antistoffen tegen pariëtale cellen, gladdespierweefsel en mitochondriën waren alle negatief. ‘Hepatitis B surface antigen’ (HBsAg), anti-HBs, hepatitis-A-IgM en serumtests op cytomegalo-, Epstein-Barr-, bof- en mazelenvirus waren eveneens negatief. Echografisch onderzoek toonde een galblaas gevuld met ‘sludge’ zonder overige afwijkingen, ook de intra- en extrahepatische galwegen waren niet verwijd. Een leverbiopt toonde het beeld van een intrahepatische cholestase en een licht toegenomen infiltraat in de portale gebieden.

Twee weken na opname kreeg patiënte koorts tot 39,6°C en gegeneraliseerde huiduitslag, bestaande uit urticariële papels. Huidbiopsie toonde een dermatitis en een leukocytoplastische vasculitis. In de epidermis werden enkele meerkernige cellen gezien. Differentiaaldiagnostisch werden dermatitis herpetiformis, systemische lupus erythematodes en een virale infectie overwogen.

Patiënte werd ontslagen; 10 weken na de inname van de tiabendazol werd zij opnieuw opgenomen, voor het vervaardigen van een endoscopisch retrograad cholangiopancreaticogram (ERCP). Er bestond nog altijd een cholestatische leverfunctiestoornis: totaal bilirubine: 650 ?mol/l, geconjugeerd bilirubine: 565 ?mol/l, alkalische fosfatase: 800 U/l, ?-GT: 40 U/l, ASAT: 55 U/l, ALAT: 45 U/l. De siccaklachten waren verdwenen en een uitgevoerde Schirmer-test had beiderzijds een normale uitslag. Het vervaardigde ERCP liet geen afwijkingen zien. Zes maanden later werd patiënte opgenomen met een streptokokkenangina. Laboratoriumonderzoek liet nog altijd leverfunctiestoornissen zien; totaal bilirubine: 40 ?mol/l, geconjugeerd bilirubine: 31 ?mol/l, alkalische fosfatase: 73 U/l, ?-GT: 426 U/l, ASAT: 49 U/l, ALAT: 65 U/l.

Patiënte bleef onder poliklinische controle, waarbij haar leverfuncties wisselend verhoogd bleven. Zeven jaar na de cholestatische hepatitis werd opnieuw een leverbiopt afgenomen. Plaatselijk werd er in de portale cellen een gering lymfocytair preparaat waargenomen zonder verdere histologische afwijkingen; er waren geen aanwijzingen voor cirrose, chronische actieve hepatitis of primaire biliaire cirrose. De ?-GT was nog altijd verhoogd: 114 U/l.

Patiënt B was een 42-jarige vrouw van Surinaamse afkomst die werd opgenomen met sinds drie weken bestaande icterus en jeuk. Daarbij had zij algemene malaise, anorexie en een gewichtsverlies van 5 kg. Patiënte had geen koorts of buikpijn. Zij was bekend wegens niet van insuline afhankelijke diabetes mellitus en heterozygote ?-thalassemie type II. Als medicatie gebruikte patiënte tolbutamide 500 mg 1 dd, ferrosulfaat 287 mg 1 dd en een paracetamol-propyfenazon-coffeïne-preparaat gemiddeld 3 maal per week ter bestrijding van hoofdpijn. Vijf weken voor opname was patiënte behandeld met tiabendazol 1250 mg 2 dd gedurende 2 dagen in verband met een S. stercoralis-infectie. De leverfuncties waren destijds ongestoord.

Bij lichamelijk onderzoek werd een duidelijk icterische patiënte gezien met lichte drukpijn in de epigastrische regio. Verder werden geen afwijkingen gevonden. Laboratoriumonderzoek bij opname in een ander ziekenhuis dan patiënt A toonde cholestase; totaal bilirubine: 148 ?mol/l (normaal: 50). Hemoglobine, hematocriet, erytrocyten en ‘mean corpuscular volume’ (MCV) waren laag-normaal. Serumtests op cytomegalovirus, hepatitis A, hepatitis B en schistosomiasis waren negatief. Antinucleaire antistoffen, antilichamen tegen levercelmembraan, gladdespierweefsel en mitochondriën waren negatief. Antistoffen tegen pariëtale cellen waren positief. Echografie en een ERCP lieten geen afwijkingen aan de lever of de galwegen zien. Een leverbiopt toonde een sterke centraal gelokaliseerde cholestase (figuren 1 en 2). Patiënte werd behandeld met colestyramine tegen de jeuk en werd ingesteld op insulinetherapie in verband met een ontregelde diabetes mellitus. Drie maanden na inname van de tiabendazol was het klinische beeld maar weinig veranderd; patiënte was nog steeds icterisch: totaal bilirubine: 97 ?mol/l, bilirubine direct: 90 ?mol/l, ?-GT: 618 U/l, alkalische fosfatase: 572 U/l, ASAT: 59 U/l, ALAT: 40 U/l. Zes maanden na inname waren de icterus en de jeukklachten verdwenen. Laboratoriumonderzoek toonde een ?-GT van 215 U/l, die na 6 maanden verder gedaald was tot 34 U/l.

beschouwing

Extrahepatische obstructie, primaire biliaire cirrose, scleroserende cholangitis en geneesmiddelen zijn bekende oorzaken van cholestatische hepatitis. Bij beide patiënten werd een ERCP gemaakt; deze toonde geen afwijkingen, waarmee een extrahepatische galgangobstructie onwaarschijnlijk wordt. De histologische bevindingen waren niet kenmerkend voor primaire biliaire cirrose of scleroserende cholangitis. Virale oorzaken werden grotendeels uitgesloten, serumbepalingen op cytomegalovirus en hepatitis A en B waren bij beide patiënten negatief. Ten tijde van de cholestase werden geen antilichamen tegen hepatitis C bepaald, maar 8 jaar na de initiële opname van patiënt A waren antilichamen tegen hepatitis C negatief. De afwezigheid van antilichamen tegen mitochondriën pleit tegen het bestaan van primaire biliaire cirrose. Drie weken na inname van tiabendazol ontwikkelde zich bij patiënt A een cholestatische hepatitis, die een zeer geprotraheerd verloop had. Patiënt A gebruikte een oraal anticonceptivum. Cholestase is als zeldzame bijwerking van orale anticonceptiva beschreven. Tijdens een zwangerschap anderhalf jaar later, was de leverfunctie echter normaal. Bovendien wordt bij oestrogeengebruik over het algemeen een cholestase gezien zonder ontstekingsverschijnselen.13 In de periode voor de opname had patiënt A doxycycline, ibuprofen, diclofenac en paracetamol gebruikt. Patiënt B gebruikte als nevenmedicatie tolbutamide en paracetamol-propyfenazon-coffeïne. Een causale relatie met de cholestase is niet geheel uit te sluiten, maar is minder waarschijnlijk; deze geneesmiddelen veroorzaken over het algemeen geen cholestatisch beeld.

Van de 14 in de literatuur beschreven ziektegeschiedenissen van leverbeschadiging, toegeschreven aan het gebruik van tiabendazol, werden er 8 gedetailleerd beschreven. Net als bij de 2 hier beschreven patiënten, varieerde de tijd tussen inname van tiabendazol en het ontstaan van de klachten van 1 tot 3 weken. Bij 6 van de 8 patiënten werd een leverbiopsie verricht. In de 6 biopten werd een beeld gezien van voornamelijk centrilobulaire cholestase met galophoping in de hepatocyten en ‘galpluggen’. In enkele gevallen was er tevens focale necrose. Van deze 8 patiënten kregen er 6 naast de leverbeschadiging tevens een sicca-complex.78 10-12 Ook bij patiënt A ontwikkelde zich zowel een cholestatische hepatitis als een sicca-complex na het gebruik van tiabendazol. Als mogelijke verklaring hiervoor wordt gesuggereerd dat tiabendazol of een metaboliet ervan als hapteen fungeert, waarna een auto-immuunreactie op gang komt tegen galgangepitheel en epitheel van de ductuli van de glandula lacrimalis en de speekselklieren.7 8 Cholestase en sicca-complex na het gebruik van tiabendazol vertonen over het algemeen een langdurig verloop; klachten kunnen tot één jaar na inname blijven bestaan.78 In 2 gevallen was er progressie tot een chronische aandoening waarvoor 2 jaar en 3 jaar na het gebruik van tiabendazol een levertransplantatie noodzakelijk was.911 Ook patiënt A behield zeer lang leverfunctiestoornissen; de klachten van droge ogen en mond waren enkele weken na inname van tiabendazol spontaan verdwenen. Beide patiënten hadden een heterozygote thalassemie. Het is onduidelijk of dit een toevallige bevinding betreft, dan wel een risicofactor is voor het ontstaan van cholestatische hepatitis als bijwerking van tiabendazol.

Ook de wel geregistreerde preparaten albendazol en mebendazol kunnen hepatitis veroorzaken,14-17 maar langdurige cholestase werd, voorzover wij konden nagaan in de literatuur, bij gebruik van deze middelen niet waargenomen.

De incidentie van leverbeschadiging door geneesmiddelen werd onlangs geschat op 40,6 per 100.000 persoonsjaren.18 De incidentie van cholestatische hepatitis ten gevolge van tiabendazol is onbekend.

Gelet op de tijdsrelatie tussen het gebruik van tiabendazol en het ontstaan van de klachten en het ontbreken van aanwijzingen voor andere oorzaken, is gebruik van tiabendazol de waarschijnlijkste oorzaak van de cholestatische hepatitis.

Wij danken P.E.Zondervan, patholoog, voor het vervaardigen van de leverbioptfoto's van patiënt B.

Literatuur
  1. Evaluation of a broad-spectrum anthelmintic thiabendazole(Mintezol). JAMA 1968;205:172-3.

  2. Grove DI. Treatment of strongyloidiasis withthiabendazole: an analysis of toxicity and effectiveness. Trans R Soc TropMed Hyg 1982;76:114-8.

  3. Hennekeuser HH, Pabst K, Poeplau W, Gerok W. Thiabendazolefor the treatment of trichinosis in humans. Tex Rep Biol Med 1969;27 Suppl2:581-96.

  4. Bayles MA. Chromomycosis. Treatment with thiabendazole.Arch Dermatol 1971;104:476-85.

  5. Jalota R, Freston JW. Severe intrahepatic cholestasis dueto thiabendazole. Am J Trop Med Hyg 1974;23:676-8.

  6. Bloomer JR, Boyer JL. Phenobarbital effects in cholestaticliver diseases. Ann Intern Med 1975;82:310-7.

  7. Fink AI, MacKay CJ, Cutler SS. Sicca complex andcholangiostatic jaundice in two members of a family probably caused bythiabendazole. Ophthalmology 1979;86:1892-6.

  8. Rex D, Lumeng L, Eble J, Rex L. Intrahepatic cholestasisand sicca complex after thiabendazole. Report of a case and review of theliterature. Gastroenterology 1983;85:718-21.

  9. Manivel JC, Bloomer JR, Snover DC. Progressive bile ductinjury after thiabendazole administration. Gastroenterology1987;93:245-9.

  10. Davidson RN, Weir WR, Kaye GL, McIntyre N. Intrahepaticcholestasis after thiabendazole. Trans R Soc Trop Med Hyg 1988;82:620.

  11. Roy MA, Nugent FW, Aretz HT. Micronodular cirrhosis afterthiabendazole. Dig Dis Sci 1989;34:938-41.

  12. Bion E, Pariente EA, Maitre F. Severe cholestasis andsicca syndrome after thiabendazole letter. J Hepatol1995;23:762-3.

  13. Stricker BHC. Drug-induced hepatic injury. 2nd ed.Amsterdam: Elsevier, 1992.

  14. Seitz R, Schwerk W, Arnold R. HepatozellulareArzneimittelreaktion unter Mebendazoltherapie bei Echinococcus cysticus. ZGastroenterol 1983;21:324-9.

  15. Junge U, Mohr W. Mebendazol-Hepatitis. Z Gastroenterol1983;21:736-8.

  16. Morris DL, Smith PG. Albendazole in hydatid disease hepatocellular toxicity. Trans R Soc Trop Med Hyg1987;81:343-4.

  17. Bekhti A, Pirotte J. Hepatotoxicity of mebendazole.Relationship with serum concentrations of the drug. Gastroenterol Clin Biol1987; 11:701-3.

  18. Duh MS, Walker AM, Kronlund K. Descriptive epidemiologyof acute liver disease in the general population of central Massachusetts.Pharmacoepidemiology and Drug Safety 1997;6 Suppl 2:S14.

Auteursinformatie

Erasmus Universiteit, Rotterdam.

Afd. Maag-, Darm- en Leverziekten, sectie Farmaco-epidemiologie: I.A.Eland, arts-onderzoeker.

Afd. Huisartsgeneeskunde: S.C.M.B.Kerkhof, huisarts in opleiding.

Havenziekenhuis en Instituut voor Tropische Ziekten, afd. Inwendige Geneeskunde, Rotterdam.

Dr.D.Overbosch en dr.P.J.Wismans, internisten.

Inspectie voor de Gezondheidszorg, sectie geneesmiddelenbewaking, Postbus 5850, 2280 HW Rijswijk.

Contact Dr.B.H.Ch.Stricker, inspecteur voor de geneesmiddelenbewaking

Gerelateerde artikelen

Reacties