Levercirrose door chronisch gebruik van nitrofurantoïne

F. Volbeda
A.M. Jonker
J. Vecht
P.H.P. Groeneveld
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2004;148:235-8
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Een 74-jarige vrouw werd doorverwezen met icterus. Zij bleek te lijden aan algeheel leverfalen met een sterk verlengde protrombinetijd, een lage albuminespiegel en ascites. Bij verdere anamnese bleek patiënte 5 jaar lang dagelijks nitrofurantoïne te hebben gebruikt voor de profylaxe van recidiverende urineweginfecties. Vanwege de aanwijzingen voor leverschade ten gevolge van nitrofurantoïne werd het nitrofurantoïnegebruik direct gestaakt bij opname. Hierna waren een zeer geleidelijke klinische en biochemische verbetering te zien. Leverbiopten werden afgenomen ter verificatie van de diagnose, waarbij uitgebreide leverschade met cirrose werd gezien, die paste bij chronisch nitrofurantoïnegebruik. Omdat de kans op leverschade als ernstige bijwerking van nitrofurantoïne vooral bij oudere vrouwen en patiënten met nierfunctiestoornissen sterk verhoogd is, dient men bij deze groep voorzichtig te zijn bij het voorschrijven van dit medicijn als profylacticum.

Nitrofurantoïne is een veelgebruikt antibioticum, dat al sinds 1953 wordt toegepast bij de behandeling en profylaxe van ongecompliceerde urineweginfecties. Door de hoge renale klaring bereikt nitrofurantoïne snel hoge concentraties in de urine en het veroorzaakt, ook bij langdurige toepassing, slechts zelden resistentie. In de loop der jaren is van nitrofurantoïne een groot aantal bijwerkingen bekend geworden. De belangrijkste hiervan zijn pulmonale reacties, allergieën, hepatitis, hemolyse en neuropathie, soms met fatale afloop.1

In het begin van de jaren tachtig van de vorige eeuw kwamen er verontrustende waarnemingen uit Zweden dat het aantal vermelde bijwerkingen sterk toenam, terwijl het middel minder werd voorgeschreven.1 Dit veroorzaakte in die jaren ook in ons land veel negatieve publiciteit rondom nitrofurantoïne.2-4 Dit heeft toen onder andere vragen opgeroepen naar herbeoordeling van de indicaties voor nitrofurantoïne.1 4 Sindsdien lijkt de aandacht voor deze bijwerkingen van nitrofurantoïne verminderd te zijn. Met deze casuïstische mededeling willen wij opnieuw de aandacht vestigen op levercirrose ten gevolge van langdurig nitrofurantoïnegebruik.

ziektegeschiedenis

Patiënt A, een vrouw van 74 jaar, bekend wegens hypertensie en osteoporose, had op 54-jarige leeftijd een abdominale uterusextirpatie ondergaan wegens endometriumcarcinoom, waarna radiotherapie volgde. Toen zij 65 jaar was, onderging zij een cholecystectomie wegens galstenen. Vanaf 2 jaar later had zij meerdere urineweginfecties, waarvoor zij werd behandeld met trimethoprim, later ook als onderhoudsbehandeling. De trimethoprim werd na een jaar vervangen door nitrofurantoïne in een dosering van 50 mg 1 dd. Twee jaar later stelde de huisarts een cystocele graad II vast, waarop hij overwoog een pessarium te plaatsen. In verband met de eerdere radiotherapie werd hier in eerste instantie van afgezien.

Toen patiënte 73 jaar was, kwam zij bij de huisarts wegens een paar maanden bestaande zeurende pijn boven in de buik met daarbij een slechte eetlust, snel een vol gevoel en af en toe misselijkheid. Zij was niet afgevallen, had geen koorts, koliekpijn, jeuk of rugpijn gehad, gebruikte geen alcohol en was nooit in het buitenland geweest. In de loop van de daaropvolgende maanden werd zij progressief icterisch, waarbij donkere urine en ontkleurde ontlasting werden gezien, waarna zij werd doorverwezen naar de polikliniek van ons ziekenhuis en later werd opgenomen. Als medicatie gebruikte zij op dat moment een laxans (macrogolcombinatiepreparaat), calciumcarbonaat-etidroninezuur, bisoprolol 5 mg 2 dd, amiloride-hydrochloorthiazide 5 mg-50 mg 1 dd en nitrofurantoïne 50 mg 1 dd. Inmiddels gebruikte zij de nitrofurantoïne al 5 jaar.

Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een heldere, icterische vrouw met een bloeddruk van 124/85 mmHg, een pols van 60/min, regulair en equaal, en een lichaamstemperatuur van 37,0°C. Er waren geen stigmata van een chronische leveraandoening en geen palpabele lymfeklieren. Over het hart en de longen waren geen bijzonderheden hoorbaar. Over het abdomen werd een niet-afwijkende peristaltiek gehoord en bij palpatie was er geen pijn. Lever en milt waren niet palpabel. Er waren geen aanwijzingen voor ascites. Aan beide benen had patiënte licht ‘pitting’ oedeem. Het laboratoriumonderzoek toonde een bezinking van 14 mm in het 1e uur. De Hb-concentratie was 8,6 mmol/l. Het aantal leukocyten bedroeg 4,8 × 109/l zonder eosinofilie. De concentratie C-reactieve proteïne (CRP) was 31 mg/l. De concentratie totaal bilirubine bedroeg 348 ?mol/l, waarvan geconjugeerd bilirubine 275 ?mol/l; de activiteit van alkalische fosfatase (AF) in het serum was 225 U/l (referentie:

Röntgenonderzoek van thorax en abdomen leverde geen bijzonderheden op. Bij echografie werden niet-afwijkende galwegen en een portale bloedstroom gezien. Voor verdere beoordeling van het pancreas werd CT van het abdomen verricht. Hierbij bleek een uitgebreide hoeveelheid ascites rond de lever aanwezig te zijn. De lever was homogeen van structuur met slanke, intrahepatische galwegen. De uitwendige galwegen lieten een normale compensatoire verbreding zien na cholecystectomie. De milt was homogeen van structuur en licht vergroot. Het pancreas had een normaal aspect.

Op grond van de sterk verhoogde waarden van de leverenzymen, de fors gestoorde leversynthesefunctie en de aanwezigheid van auto-antilichamen werd differentiaaldiagnostisch gedacht aan hepatitis ten gevolge van nitrofurantoïnegebruik, auto-immuunhepatitis of hepatitis door een virale infectie. Het nitrofurantoïnegebruik werd hierop gestaakt. In het serum waren geen antilichamen tegen de hepatitisvirussen A, B en C, tegen Epstein-Barr-virus en Cytomegalovirus.

Een leverbiopsie ter verifiëring van de diagnose en ter uitsluiting van een andere oorzaak was lange tijd niet mogelijk wegens het verhoogde risico op bloedingen door de verlengde protrombinetijd en de hoeveelheid ascites. De serumactiviteit van de leverenzymen daalde tijdens opname (figuur). Vanaf week 7 was er geen duidelijk verder herstel van de cholestatische leverfunctiestoornissen, waarop vanaf week 9 tijdelijk prednisolon werd gegeven in afwachting van de biopsie. In de 11e week kon na toediening van versbevroren plasma en ascitesdrainage toch een leverbiopt verkregen worden. Microscopisch onderzoek daarvan toonde een ernstig verstoorde architectuur met collaps, regeneratie en cirrose, grote littekengebieden met daartussen geïsoleerde levercellen, soms in kleine veldjes, en pseudo-rozetten. Tevens bestonden reactieve galgangproliferatie en hepatitis, met zowel veel neutrofiele granulocyten als lymfocyten en plasmacellen. Er was geen stapeling van ijzer, gal of vet. De oorzaak was op grond van het histologisch beeld alleen niet specifiek.

Op grond van de voorgeschiedenis was levercirrose ten gevolge van nitrofurantoïnegebruik de waarschijnlijkste oorzaak van de afwijkingen. Op grond van het histologisch beeld kon een auto-immuunhepatitis echter niet geheel worden uitgesloten.

Patiënte herstelde klinisch gestaag en het prednisolongebruik werd geleidelijk verminderd. Na in totaal 14 weken kon zij uit ons ziekenhuis ontslagen worden. De laboratoriumwaarden bij ontslag waren: protrombinetijd: 1,26 INR; AF: 159 U/l; ?GT: 164 U/l; ASAT: 54 U/l; ALAT: 73 U/l; albumine: 27 g/l; totaal bilirubine: 54 ?mol/l. De hepatitis leek grotendeels tot rust gekomen te zijn, maar de biochemische leverbepalingen waren nog duidelijk afwijkend. Bij de laatste controle op de polikliniek, 2 maanden na ontslag, was patiënte klinisch verder hersteld. De protrombinetijd was verbeterd tot 1,09 INR, de albumineconcentratie was gestegen tot 32 g/l en de waarde van totaal bilirubine was gedaald naar 29 ?mol/l.

beschouwing

Bovenstaande casus laat zien dat levercirrose een ernstige bijwerking kan zijn van chronisch nitrofurantoïnegebruik. Een auto-immuunhepatitis kon niet volledig worden uitgesloten, aangezien ter verificatie van de diagnose een ‘rechallenge’ met nitrofurantoïne zou moeten plaatsvinden. Dit zou echter gevaarlijk en onethisch zijn.

De geschatte frequentie van symptomatische, door nitrofurantoïnegebruik geïnduceerde hepatitis in Nederland ligt tussen de 0,02 en 0,035 (1 op 3000-5000 gebruikers van nitrofurantoïne).5 Van de patiënten bij wie hepatitis ten gevolge van nitrofurantoïnegebruik ontstaat, is 86 tot 89 vrouw.1 5 Dit is hoger dan op grond van het verschil in nitrofurantoïnegebruik tussen mannen en vrouwen alleen verklaard kan worden, want onder de gebruikers zijn 74 vrouwen en 26 mannen.5 De prevalentie neemt toe bij het stijgen van de leeftijd en bij nierfunctiestoornissen.5

Hepatitis ten gevolge van nitrofurantoïnegebruik valt grotendeels onder te verdelen in 2 categorieën. Als eerste de acute hepatitis; deze komt het meeste voor (80 van de gevallen) en treedt vrijwel altijd op in de eerste 6 weken na het starten van het nitrofurantoïnegebruik. Acute hepatitis heeft vaak veel kenmerken van een allergische reactie, met koorts (65), exantheem (59) en eosinofilie (47).5 Daarnaast kennen wij de chronische actieve hepatitis (CAH), waarvan de eerste verschijnselen kunnen optreden vanaf 6 maanden na het starten van het nitrofurantoïnegebruik. CAH kent vaak een sluipend beloop en kan, indien niet op tijd onderkend, leiden tot levercirrose. Levercirrose ten gevolge van nitrofurantoïnegebruik is eerder beschreven.1 5 6 De prevalentie van levercirrose bij patiënten met CAH ten gevolge van nitrofurantoïnegebruik loopt uiteen van 2 tot 15.5

Leeftijd en geslacht van de beschreven patiënte zijn een duidelijke risicofactor voor het krijgen van CAH ten gevolge van nitrofurantoïnegebruik. Een positieve serumtiter voor ANA (71-85) of antigladdespiercelantistoffen (73-91) is hierbij vaak aanwezig.3 5 7 Patiënte had antistoffen, gericht tegen gladde spiercellen, niet tegen nucleaire factoren. De relatie tussen het starten van nitrofurantoïnegebruik en het ontstaan van CAH was bij patiënte minder duidelijk. De leverenzymwaarden gemeten in de jaren vóór de huidige ziekte-episode waren niet afwijkend. Toch kan de tijd tussen het starten van nitrofurantoïnegebruik en CAH wel oplopen tot 11 jaar.3 7 De stijgingen van de ASAT- en ALAT-activiteit bij patiënte waren erg hoog, maar dit is eerder beschreven.5 Na het staken van het nitrofurantoïnegebruik was er een duidelijke verbetering van de leverbiochemische uitslagen te zien. Dit pleit voor een oorzakelijke relatie tussen het ziektebeeld en het nitrofurantoïnegebruik.

Differentiaaldiagnostisch kan bij patiënte een auto-immuunhepatitis type 1 (AIH1) niet geheel uitgesloten worden. AIH1 wordt voornamelijk gezien bij jonge vrouwen, maar komt op alle leeftijden voor. Het leverbiopt van patiënte was niet specifiek voor AIH1, maar kon deze ziekte evenmin uitsluiten. Het klinisch beeld van AIH1 varieert tussen een stijging van leverenzymwaarden bij asymptomatische patiënten tot fulminant leverfalen (Krawitt EL. Clinical manifestations and diagnosis of autoimmune hepatitis. UpToDate 2002; www.uptodate.com). AIH1 geeft, net als CAH ten gevolge van nitrofurantoïnegebruik, vaak positieve titers voor ANA of antigladdespiercelantistoffen. Daarnaast is bij AIH1 de uitslag voor pANCA-antistoffen, die ook bij onze patiënte aantoonbaar waren, vaak positief (zie www.uptodate.com).

Patiënten met AIH1 reageren vaak goed op toediening van corticosteroïden. De verdere verlaging van de bilirubinewaarde na het starten met prednisolon in de 9e week kan niet met zekerheid worden toegeschreven aan dit medicament. Belangrijker lijkt toch de rol van het staken van het nitrofurantoïnegebruik bij het aanvankelijke herstel van de leverbiochemische waarden.

Deze sterke gelijkenis van CAH ten gevolge van nitrofurantoïnegebruik en AIH1 is al eerder beschreven (zie www.uptodate.com).5 8 Er wordt verondersteld dat een sterk op AIH1 gelijkende immuunreactie geïnduceerd kan worden door nitrofurantoïne.8 Afhankelijk van de ernst van de reactie zou deze kunnen variëren tussen een acuut en een chronisch beeld. Het pathologisch mechanisme zou liggen in het feit dat de enzymen betrokken bij het metabolisme van medicatie, te weten cytochroom P450 (CYP) en uridinedifosfaat(UDP-)-glucoronyltransferase, vaak het doel zijn van auto-immuniteit bij idiopathische AIH.8 De hypothese is dat een metaboliet van nitrofurantoïne, gebonden aan een specifiek CYP-eiwit, door het immuunsysteem als lichaamsvreemd wordt beschouwd. Dit leidt dan tot productie van auto-antilichamen gericht tegen zowel de nitrofurantoïnemetaboliet gekoppeld aan CYP als tegen ongebonden CYP. Hiermee zou verklaard kunnen worden waarom CAH ten gevolge van nitrofurantoïnegebruik zo moeilijk te onderscheiden is van AIH1. Ook het langzame herstel na staken van het nitrofurantoïnegebruik kan in deze hypothese verklaard worden door het aanwezig blijven van auto-antilichamen tegen ongebonden CYP. Dit mechanisme, waarbij auto-antilichamen tegen specifieke CYP's worden gevonden, is aangetoond voor onder andere fenytoïne en halothaan.8 Of bij nitrofurantoïne een specifiek CYP verantwoordelijk is voor het optreden van auto-immuniteit, is (nog) niet bekend.

conclusie

Met deze casus willen wij opnieuw tot voorzichtigheid manen bij het voorschrijven van nitrofurantoïne als onderhoudsmedicatie. Vooral bij oudere vrouwen en patiënten met nierfunctiestoornissen is het risico van bijwerkingen verhoogd en moet men terughoudend zijn.4 Indien nitrofurantoïne toch als onderhoudsmedicatie wordt voorgeschreven, moet er periodieke controle van leverfuncties plaatsvinden.3

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur
  1. Holmberg L, Boman G, Böttiger LE, Eriksson B, SprossR, Wessling A. Adverse reactions to nitrofurantoin. Analysis of 921 reports.Am J Med 1980;69:733-8.

  2. Nolet HA. Hepatitis door nitrofurantoïne, te vaakover het hoofd gezien? Ned TijdschrGeneeskd 1981;125:59-61.

  3. Spoelstra P, Janssens AR, Ruiter DJ, Vries RRP de.Chronisch actieve hepatitis door nitrofurantoïne.Ned Tijdschr Geneeskd 1981;125:61-3.

  4. Offerhaus L, Stricker BHC. Bijwerkingen vannitrofurantoïne. Ned TijdschrGeneeskd 1982;126:915-20.

  5. Stricker BHC, Blok APR, Claas FHJ, Parys GE van, DesmetVJ. Hepatic injury associated with the use of nitrofurans: aclinicopathological study of 52 reported cases. Hepatology1988;8:599-606.

  6. Vellenga E, Houthoff HJ, Weits J. Leverbeschadiging doornitrofurantoïne. Ned TijdschrGeneeskd 1981;125:63-6.

  7. Sharp JR, Ishak KG, Zimmerman HJ. Chronic active hepatitisand severe hepatic necrosis associated with nitrofurantoin. Ann Intern Med1980;92:14-9.

  8. Liu ZX, Kaplowitz N. Immune-mediated drug-induced liverdisease. Clin Liver Dis 2002;6:467-86.

Auteursinformatie

Isala Klinieken, Zwolle.

Locatie Sophia, afd. Interne Geneeskunde: hr.F.Volbeda, co-assistent (thans: assistent-geneeskundige, afd. Interne Geneeskunde, Martini Ziekenhuis, locatie Van Swieten, Van Swietenlaan 4, 9728 NZ Groningen); hr.dr.P.H.P.Groeneveld, internist-infectioloog.

Afd. Pathologie: mw.dr.A.M.Jonker, patholoog.

Locatie Sophia, afd. Maag-, Darm- en Leverziekten: hr.dr.J.Vecht, gastro-enteroloog.

Contact hr.F.Volbeda (frankevolbeda@hotmail.com)

Gerelateerde artikelen

Reacties