Acute hepatitis na gebruik van een plantaardig preparaat met stinkende gouwe (Chelidonium majus)

Klinische praktijk
A.P.G. Crijns
P.A.G.M. de Smet
M. van den Heuvel
B.W. Schot
E.B. Haagsma
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2002;146:124-8
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Een 42-jarige vrouw kreeg icterus door een ernstige acute hepatitis enkele weken na inname van een plantaardig preparaat met stinkende gouwe (Chelidonium majus) en kurkumawortel, dat zij van een alternatief genezer had gekregen wegens een huidafwijking. De klachten verdwenen na staken van de medicatie en de leverfuncties waren na 2 maanden weer normaal. De hepatitis werd toegeschreven aan de bekende hepatotoxische werking van C. majus. Bij de toenemende populariteit van fytopreparaten moet men waken voor bijwerkingen, zoals hepatotoxiciteit. Een groot aantal plantaardige preparaten geeft een risico op leverbeschadiging. De veronderstelde klinische effectiviteit van fytopreparaten lijkt niet altijd op te wegen tegen de potentiële risico's ervan. Bij niet direct begrepen leverfunctiestoornissen moet men inname van onschuldig geachte, echter voor de lever potentieel toxische, plantaardige producten overwegen.

Inleiding

Zie ook het artikel op bl. 100.

De populariteit van plantaardige preparaten, ook fytopreparaten genoemd, neemt in de westerse landen toe. Aangezien fytopreparaten ‘natuurlijk’ zijn, heerst de mening dat ze gezond zijn en onschadelijk. Echter de opvatting ‘baat het niet, het schaadt ook niet’ gaat in bepaalde gevallen niet op. Er worden namelijk steeds meer bijwerkingen en andere ongewenste effecten van fytopreparaten bekend.1 Wij rapporteren de ziektegeschiedenis van een patiënt bij wie zich een acute hepatitis ontwikkelde enkele weken nadat zij was begonnen met de inname van een fytopreparaat met stinkende gouwe (Chelidonium majus) en kurkuma (Curcuma longa).

Patiënt A, een 42-jarige vrouw, werd naar onze afdeling overgeplaatst vanuit een ander ziekenhuis waar zij 5 dagen opgenomen was geweest. Zij werd overgeplaatst wegens een progressieve icterus waarbij een acute hepatitis werd vermoed. Bij opname vertelde patiënte dat zij 2 maanden geleden voor een huidafwijking een homeopaat bezocht had. Zij kreeg hiervoor Steigal, een fytopreparaat met als hoofdbestanddelen de kruiden C. majus herba en C. longa rhizoma. Twee weken na het starten met het fytopreparaat kreeg patiënte hoge koorts (tot 40,5°C), zeurende bovenbuikpijn, hoofdpijn, gevoelige ogen, spierpijn en werd zij moe. De koorts was na 2 weken voorbij, maar de klachten van algehele malaise hielden aan. Bovendien werd patiënte geel, kreeg zij donkere urine en ontkleurde ontlasting. Op dat moment meldde zij zich voor het eerst bij de huisarts, en besloot zij tevens te stoppen met het fytopreparaat. Zij verzekerde ons dat zij geen tentamen suicidii ondernomen had. Zij had vanwege hoofdpijn slechts 1 tablet paracetamol ingenomen op de ochtend voor het bezoek aan de huisarts, aan het begin van de periode dat zij geel werd. Zij gebruikte afgezien van het fytopreparaat geen andere medicijnen. Tevens gebruikte zij geen alcohol.

Bij lichamelijk onderzoek werd een icterische, vermoeide, goed aanspreekbare vrouw gezien met enkele kleine spider naevi. In de ogen was geen ring van Kayser-Fleischer zichtbaar. Het onderzoek van de buik toonde geen collateralentekening, hepatosplenomegalie of ascites. Wel bleek de bovenbuik rechts drukpijnlijk. Er waren geen oedemen.

Het laboratoriumonderzoek toonde een niet-afwijkend trombocytenaantal en serumcreatinineconcentratie. Het leukocytenaantal was licht verhoogd (tussen haakjes referentiewaarden): 10,6 × 109/l (4,0-10,0); de hemoglobineconcentratie was 8,8 mmol/l (7,5-9,9); het ‘mean corpuscular volume’ (MCV) 91,0 fl (80,0-96,0); de transaminaseactiviteit was sterk toegenomen: aspartaataminotransferase (ASAT): 838 U/l (0-40); alanineaminotransferase (ALAT):1490 U/l (0-30); lactaatdehydrogenase (LDH): 389 U/l (114-235). De waarde van totaal eiwit was 67 g/l (65-79) en van arterieel ammoniak 43 ?mol/l (15-45). De excretiefunctie van de lever was verlaagd: de serumactiviteit van alkalische fosfatase (AF) bedroeg 265 U/l (13-120), die van ?-glutamyltransferase (?-GT) 286 U/l (0-65) en de concentratie totaal bilirubine was 200 ?mol/l (3-26). De leversynthesefunctie bleek nog goed: protrombinetijd: 13,8 s (11,0-16,0); geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT): 34,2 s (26,0-36,0); antitrombine-III-concentratie: 88 (80-120); albumine: 38 g/l (34-47); cholinesterase: 1983 U/l (1900-3800).

Er werd onderzoek ingezet naar de oorzaak van het levercelverval. Serologisch waren er geen aanwijzingen voor een virusinfectie met hepatitis-A-, -B- of -C-virus, cytomegalovirus of Epstein-Barr-virus. Ook waren er serologisch geen aanwijzingen voor auto-immuunactiviteit: de concentraties van de immuunglobulinen IgG, IgA en IgM waren niet verhoogd en de uitslag op antinucleaire antistoffen (ANA) was negatief. De ziekte van Wilson werd zeer onwaarschijnlijk geacht, gezien de niet-afwijkende uitslagen van ceruloplasmine, serum- en urinekoper, naast de reeds genoemde afwezigheid van een Kayser-Fleischer-ring. De paracetamolspiegel werd bepaald uit spijtserum van het laboratoriumonderzoek aangevraagd door de huisarts toen de patiënt pas gele verkleuring had. De spiegel was 2,6 mg/l, hetgeen een paracetamolintoxicatie uitsloot.

Echografisch onderzoek toonde een homogene lever van normale grootte met normale galwegen. Ook de milt was niet afwijkend en er werd geen ascites waargenomen. Een leverbiopsie werd verricht en pathologisch onderzoek toonde een gering ontstekingsinfiltraat in de portale velden en een matig tot ernstig ontstekingsinfiltraat in het parenchym (figuur 1). De ontstekingsinfiltraten waren opgebouwd uit lymfocyten en enkele eosinofiele granulocyten. De galgangen in de portale velden waren aangetast. In de zones III van de lever (pericentrale gebieden) waren uitgebreid levercelverval, zwelling (‘ballooning’) van de hepatocyten en cholestase aanwezig. Verspreid over het leverbiopt werden vele acidofiel gedegenereerde hepatocyten gezien. Er was geen stapeling van ijzer, vet of koper in de lever aantoonbaar. Samenvattend werd het beeld gezien van een ernstige acute hepatitis die kon passen bij zowel een virale als een toxisch-medicamenteuze oorzaak.

Patiënt herstelde overigens voorspoedig en kon reeds na 10 dagen het ziekenhuis verlaten. Het beloop van de transaminaseactiviteit en de bilirubinespiegel in het serum wordt getoond in figuur 2. Drie weken na ontslag uit het ziekenhuis voelde patiënte zich goed en waren de leverwaarden nagenoeg genormaliseerd: ASAT: 26 U/l; ALAT: 29 U/l; LDH: 276 U/l; AF: 115 U/l; ?-GT: 52 U/l; totaal bilirubine: 23 ?mol/l; totaal eiwit: 76 g/l; albumine: 48 g/l.

beschouwing

De aannemelijkste oorzaak van de acute hepatitis in onze casus lijkt het gebruik van het fytopreparaat. Er was een duidelijk tijdsverband tussen de inname van het middel en het begin van de hepatitis, alsook tussen het staken ervan en het herstel van de leverfunctie. Bovendien werden metabole, virale en immunologische oorzaken uitgesloten. Hoewel meer zekerheid omtrent een causale relatie tussen het fytopreparaat en de hepatitis verkregen had kunnen worden wanneer deze opnieuw was opgetreden na hernieuwde inname van het middel, zagen wij van deze provocatie af wegens de risico's voor de patiënt en omdat in de literatuur soortgelijke casussen zijn beschreven.

Uit de literatuur komen geen aanwijzingen naar voren dat kurkumawortelstok (een van de twee bestanddelen van het door onze patiënt gebruikte preparaat) hepatotoxisch is. Wel zijn inmiddels meerdere gevallen beschreven van hepatotoxische reacties op preparaten (van verschillende fabrikanten), waarin stinkende gouwe (C. majus) aanwezig was.2-5 Figuur 3 toont een afbeelding van dit kruid. De door ons beschreven en getoonde histologische veranderingen van de lever komen goed overeen met de meldingen in de literatuur. Enkele gevallen zijn beschreven van onbedoelde herinname, waarna opnieuw hepatitis optrad.2 3 5 In Duitsland zijn 10 gevallen van acute hepatitis opgetreden in een periode van 2 jaar.5 Bij 5 van de 10 patiënten was er ernstige icterus; na staken van het Chelidonium-preparaat trad normalisatie van de leverfunctie-uitslagen op in een periode van 2 tot 6 maanden.

Welke componenten van C. majus hepatotoxisch zijn is nog onduidelijk. Het kruid bevat meer dan 20 alkaloïden, die ten dele behoren tot de zogeheten protoberberine-alkaloïden.6 Deze groep alkaloïden komt in verscheidene traditionele medicinale planten voor (onder andere Berberis-, Coptis-, Corydalis- en Stephania-soorten) en is reeds eerder met hepatotoxische reacties in verband gebracht.7

Het exacte mechanisme van de leverstoornis door stinkende gouwe is niet bekend. Het waarschijnlijkst is dat het gaat om een idiosyncratische reactie, daar slechts bepaalde personen vatbaar lijken te zijn en er geen relatie met de dosis is geconstateerd.5 Overgevoeligheid of een afwijkend metabolisme zou een rol kunnen spelen. In dit kader is de observatie dat onze patiënt koorts had en dat bij casussen in de literatuur soms autoantistoffen (in lage titer) werden gevonden interessant omdat dit een allergische, immunologische achtergrond doet vermoeden.5

Volgens de Duitse registratieautoriteiten mag C. majus worden toegepast bij spasmen van galwegen en maag-darmkanaal.8 In de praktijk betekent dit dat C. majus vaak gebruikt wordt door patiënten met functionele dyspepsie, galsteenlijden en prikkelbaredarmsyndroom.9 Opmerkelijk is dat het kruid door onze patiënt, en ook bij een casus in de literatuur,5 werd gebruikt voor de behandeling van een huidaandoening. Deze indicatie is wel op verscheidene internetpagina's over medicinale kruiden te vinden, maar wordt niet in de bijsluiter van het betreffende product (Steigal) genoemd. In de literatuur zijn enige dierexperimentele aanwijzingen te vinden voor antispasmodische en choleretische effecten van Chelidonium,10 11 alsook enkele publicaties die een gunstig effect bij de mens claimen.9 12 Vooralsnog ontbreken evenwel goed opgezette en adequaat beschreven gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken waaruit onomstotelijk blijkt dat C. majus een therapeutische waarde heeft die opweegt tegen het hepatotoxische risico. Hierbij moet men ook bedenken dat hepatotoxische reacties ten onrechte kunnen worden toegeschreven aan het onderliggend lijden, gezien het geclaimde toepassingsgebied.

In de tabel staat een overzicht van medicinale kruiden en plantaardige preparaten waarvan inmiddels duidelijk is geworden dat ze tot schade van de lever kunnen leiden. De preparaten worden aangeprezen als natuurlijke middelen voor een groot aantal medische condities, waaronder slaapstoornissen, overgewicht, obstipatie, koorts, virusinfecties, astma en epilepsie.

conclusie

De beschreven casus laat zien dat de veronderstelde klinische effectiviteit van het gebruikte fytopreparaat samenging met een aanzienlijk gezondheidsrisico. Fytopreparaten zijn niet zo onschuldig als beweerd wordt. Onze casus illustreert, tot slot, dat men bij niet direct begrepen leverfunctiestoornissen ook moet denken aan inname van voor de lever potentieel toxische plantaardige producten.

Literatuur
  1. Smet PAGM de. The safety of herbal products. In: Jonas WB,Levin JS. Essentials of complementary and alternative medicine. Philadelphia:Lippincott Williams & Wilkins; 1999. p. 108-47.

  2. Smet PAGM de, Eertwegh AJM van den, Lesterhuis W, StrickerBHC. Hepatotoxicity associated with herbal tablets. BMJ 1996;313:92.

  3. Strahl S, Ehret V, Dahm HH, Maier KP. NekrotisierendeHepatitis nach Einnahme pflanzlicher Heilmittel. Dtsch Med Wochenschr1998;123:1410-4.

  4. Greving I, Meister V, Monnerjahn C, Müller KM, May B.Chelidonium majus: a rare reason for severe hepatotoxic reaction.Pharmacoepidemiol Drug Safety 1998;7:S66-9.

  5. Benninger J, Schneider HT, Schuppan D, Kirchner T, HahnEG. Acute hepatitis induced by greater celandine (Chelidonium majus).Gastroenterology 1999;117:1234-7.

  6. Fulde G. Analytik von Schöllkraut. Das Hauptalkaloidist Coptisin. Dtsch Apoth Ztg 1994;134:17-21.

  7. Horowitz RS, Feldhaus K, Dart RC, Stermitz FR, Beck JJ.The clinical spectrum of Jin Bu Huan toxicity. Arch Intern Med 1996;156:899-903.

  8. Blumenthal M. The complete German commission E monographs.Therapeutic guide to herbal medicines. Austin: American Botanical Council;1998.

  9. Kniebel R, Urlacher W. Therapie krampfartigerAbdominalschmerzen. Hochdosierte Schöllkrautextrakt bei krampfartigenAbdominalschmerzen. Z Allg Med 1993;69:680-4.

  10. Boegge SC, Kesper S, Verspohl EJ, Nahrstedt A. Reductionof ACh-induced contraction of rat isolated ileum by coptisine,(+)-caffeoylmalic acid, Chelidonium majus, and Corydalis lutea extracts.Planta Medica 1996;62:173-4.

  11. Hiller KO, Ghorbani M, Schilcher H. Antispasmodic andrelaxant activity of chelidonine, protopine, coptisine, and Chelidonium majusextracts on isolated guinea-pig ileum. Planta Medica 1998;64:758-60.

  12. Ritter R, Schatton WFH, Gessner B, Willems M. Clinicaltrial on standardised celandine extract in patients with functionalepigastric complaints. Complementary Therapies in Medicine1993;1:189-93.

  13. Nadir A, Agrawal S, King PD, Marshall JB. Acute hepatitisassociated with the use of a Chinese herbal product, Ma-huang. Am JGastroenterol 1996;91:1436-8.

  14. Larrey D. Hepatotoxicity of herbal remedies. J Hepatol1997;26:47-51.

  15. Schuppan D, Jia JD, Brinkhaus B, Hahn E. Herbal productsfor liver diseases: a therapeutic challenge for the new millennium.Hepatology 1999;30:1099-104.

  16. Escher M, Desmeules J, Giostra E, Mentha G. Rote Liste1999. Aulendorf: Editio Cantor Verlag, 1999.

  17. Escher M, Desmeules J, Giostra E, Mentha G. Hepatitisassociated with Kava, a herbal remedy for anxiety. BMJ2001;322:139.

  18. Stoller R. Leberschadigungen unter Kava-Extrakten.Schweiz Aerzteztg 2000;81:1335-6.

  19. But PP, Tomlinson B, Lee KL. Hepatitis related to theChinese medicine Shou-wu-pian manufactured from Polygonum multiflorum. VetHum Toxicol 1996;38:280-2.

  20. Park GJ, Mann SP, Ngu MC. Acute hepatitis induced byShou-Wu-Pian, a herbal product derived from Polygonum multiflorum. JGastroenterol Hepatol 2001;16:115-7.

Auteursinformatie

Academisch Ziekenhuis, Hanzeplein 1, Postbus 30.001, 9700 RB Groningen.

Afd. Maag-, Darm- en Leverziekten: A.P.G.Crijns, student geneeskunde; B.W.Schot, assistent-geneeskundige; dr.E.B.Haagsma, internist-hepatoloog.

Afd. Pathologie: M.van den Heuvel, assistent-geneeskundige.

Universitair Medisch Centrum St Radboud, afd. Klinische Farmacie, Nijmegen.

Prof.dr.P.A.G.M.de Smet, apotheker-klinisch farmacoloog.

Contact dr.E.B.Haagsma (e.b.haagsma@int.azg.nl)

Verbeteringen

Gerelateerde artikelen

Reacties