Carbapenemase-producerende enterobacteriën in Nederland

Carbapenems zijn bètalactam-antibiotica met een breder spectrum dan de penicillines en cefalosporines. Omdat de carbapenems beschouwd worden als laatste redmiddel bij infecties door bacteriën die resistent zijn voor veel andere antibiotica, zoals infecties met extended-spectrum-bètalactamase(ESBL)-producerende bacteriën, worden ze in Nederland terughoudend gebruikt.1 Het afgelopen decennium zien we echter een wereldwijde opkomst van carbapenem-resistente Gram-negatieve bacteriën, in het bijzonder van de carbapenemase-producerende Enterobacteriaceae (CPE) Klebsiella pneumoniae en Escherichia coli. Carbapenemase-producerende K. pneumoniae is in 2010 voor het eerst bij patiënten in een Nederlands ziekenhuis beschreven.2 In Nederland worden CPE voornamelijk gevonden bij patiënten die zijn overgeplaatst vanuit een buitenlands ziekenhuis. In dit artikel geven wij sterke aanwijzingen dat CPE zich ook ongemerkt in Nederland kunnen verspreiden.

Carbapenem-resistentie

Carbapenem-resistentie wordt door verschillende mechanismen veroorzaakt, onder andere door verminderde opname of actieve uitscheiding van carbapenems of door inactivatie van carbapenems; deze inactivatie gebeurt door carbapenemase-enzymen.3 De genen die coderen voor carbapenemase (onder andere OXA-48, KPC en NDM-1) bevinden zich op plasmiden en kunnen zich via horizontale genenuitwisseling verspreiden naar andere bacteriën van verschillende soorten.3

Patiënten met invasieve CPE-infecties lopen een risico om verkeerde empirische therapie te krijgen en daarmee een groter risico op een gecompliceerd beloop of sterfte.4 Omdat carbapenem-resistentie vaak gepaard gaat met resistentie tegen andere antibiotica, zijn de overige therapeutische opties vaak beperkt.3

Na de introductie van CPE in Europa aan het begin van dit millennium zagen we in de meeste landen een toename van het aantal infecties door CPE, een toename die zich nog steeds voortzet. De epidemiologie varieert van land tot land van incidenteel geïmporteerde gevallen of sporadische uitbraken in ziekenhuizen tot interregionale verspreiding en gezondheidszorginstellingen waar CPE endemisch zijn.5,6 Behalve enkele afzonderlijke uitbraken in zorginstellingen worden CPE nog maar sporadisch in Nederland gezien.7-10 In Nederland worden CPE voornamelijk gevonden bij patiënten die zijn overgeplaatst vanuit een buitenlands ziekenhuis, en bij reizigers die zijn teruggekeerd uit hoog-endemische gebieden en die in het kader van wetenschappelijk onderzoek op dragerschap onderzocht werden.2,11

Verspreiding van CPE in Nederlandse ziekenhuizen wordt voorkómen met het huidige advies om patiënten te screenen als zij overgeplaatst worden vanuit een ziekenhuis in een endemisch gebied en maatregelen in te stellen als CPE-dragerschap wordt aangetoond.12,13 Maar is dit wel voldoende om verspreiding in Nederland tegen te houden?

CPE-surveillance met next-generation sequencing

In 2011 werd met de Nederlandse medisch-microbiologische laboratoria (MML’s) afgesproken dat zij alle voor carbapenem ongevoelige K. pneumoniae- en E. coli-isolaten insturen naar het RIVM, in het kader van de nationale antibioticaresistentie-surveillance. Het RIVM onderzoekt de isolaten om de carbapenemase-productie te bevestigen en de aanwezigheid van carbapenemase-genen vast te stellen. Voor elke patiënt met CPE wordt aan de deskundige infectiepreventie van het laboratorium dat het isolaat instuurde gevraagd een epidemiologische vragenlijst in te vullen.

Sinds augustus 2016 verricht het RIVM next-generation sequencing (NGS) van alle CPE-isolaten om genetische verwantschappen vast te stellen. In 2016 is ook met terugwerkende kracht NGS uitgevoerd op alle CPE-isolaten die vanaf 2014 zijn ingestuurd voor de nationale CPE-surveillance.

NGS is een methode om de volledige genetische code van een micro-organisme in kaart te brengen. Genetische verwantschap kan worden vastgesteld door de genetische code van het ‘core’-genoom – dat zijn de genen die bij alle stammen van een bacteriesoort voorkomen – van verschillende isolaten van dezelfde bacterie onderling te vergelijken. Dit proces heet ‘whole-genome multilocus sequence typing’. De genetische overeenkomst tussen de verschillende geteste isolaten worden als clusters gevisualiseerd in een ‘minimal spanning tree’, waarbij de isolaten worden gegroepeerd op basis van overeenkomstige genen (figuur). NGS maakt het ook mogelijk plasmiden die voor antibioticaresistentie coderen, onderling te vergelijken.

NDM-1-positieve K. pneumoniae

Analyse van het core-genoom van 172 carbapenemase-producerende K. pneumoniae-isolaten die waren verkregen tussen januari 2015 en februari 2017 liet zien dat 8 hiervan NDM-1-positieve K. pneumoniae-isolaten (NDM-1-KP) identiek of zeer nauw verwant waren (0-5 genen verschil). Deze 8 isolaten waren eveneens verwant aan 26 NDM-1-KP van een ziekenhuisuitbraak in december 2015 (zie de figuur).

Alle isolaten behoorden tot het multilocus-sequence-type ST873, dat slechts enkele malen eerder in de internationale literatuur beschreven is. Hiermee is met grote waarschijnlijkheid vastgesteld dat verspreiding van deze bacterie heeft plaatsgevonden. De 8 isolaten waren ingestuurd vanuit 6 MML’s uit verschillende regio’s in Nederland en waren afkomstig uit kweken die waren afgenomen in de periode december 2015-februari 2017. Van de 8 isolaten waren er 6 verkregen met een diagnostische kweek, 1 bij gerichte screening voor ESBL-dragerschap bij ziekenhuisopname en 1 bij screening conform protocol toen een blaaskatheter bij een patiënt verwisseld werd (tabel 1).

Een gedetailleerde beschrijving van de genetische aspecten van de NDM-1-KP en het plasmide zijn onlangs elders gepubliceerd.14

Epidemiologisch onderzoek

De epidemiologische vragenlijst die bij de surveillance hoort, was ingevuld voor slechts 1 van de 8 ingestuurde NDM-1-KP. Daardoor was niet direct duidelijk dat het om onverwachte bevindingen ging en niet om gerichte screening vanwege risicofactoren voor CPE-dragerschap.13 In samenwerking met medewerkers van het inzendende MML werden ontbrekende en aanvullende epidemiologische gegevens verzameld. Omdat de navraag van epidemiologische gegevens 3 tot 12 maanden na de detectie van de NDM-1-KP plaatsvond, was het niet altijd mogelijk om de patiënten volledig in kaart te brengen.

Bij alle patiënten betrof de NDM-1-KP een onverwachte bevinding. Bij 5 van de daarvoor onderzochte patiënten werd rectaal dragerschap vastgesteld en bij 1 werd de NDM-1-KP behalve in sputum ook in urine gevonden. Alle patiënten hadden of een uitgebreide medische voorgeschiedenis of waren zorgafhankelijk (tabel 2). In tabel 2 staan ook de leeftijden en de woonsituatie van deze patiënten. Alle patiënten woonden in verschillende gemeenten. Van de 8 patiënten hadden er 6 in de periode voorafgaand aan de detectie van NDM-1-KP 1 of meer antibioticakuren gehad (zie tabel 2). Geen van de patiënten was in de voorafgaande periode opgenomen geweest in een buitenlands ziekenhuis.

De grote vraag is hoe deze 8 patiënten met NDM-1-KP besmet zijn geraakt. Geen van de patiënten was eerder opgenomen in het ziekenhuis waar de uitbraak van NDM-1-KP plaatsvond. In 2016 hadden 3 patiënten (patiënt E, F en G) een of meer zorgcontacten in eenzelfde zorginstelling. Patiënten E en F hadden een kamer gedeeld tijdens ziekenhuisopname; patiënt G had meermalen in hetzelfde ziekenhuis gelegen, maar niet op eenzelfde afdeling en niet tegelijkertijd met patiënt E of F. Patiënt G onderging tevens poliklinische nierdialyse. Geen van de patiënten had in het jaar voorafgaand aan de detectie van NDM-1-KP een endoscopisch of ander invasief onderzoek ondergaan.

Voor geen van de patiënten was de NDM-1-KP reden voor ziekenhuisopname of voor een langere opname dan noodzakelijk voor de opname-indicatie. Eén patiënt van 85 jaar oud is na ontslag uit het ziekenhuis in een revalidatiecentrum overleden.

Bij 5 van de patiënten met NDM-1-KP heeft het betreffende MML contactonderzoek verricht: 4 maal onderzoek van contacten in het ziekenhuis en 2 maal van contacten in het verpleeghuis (zie tabel 2). Geen van deze contactonderzoeken heeft andere dragers aangetoond. Bij de overige 3 patiënten heeft het MML geen contactonderzoek verricht, 1 maal omdat de patiënt alleen woonde en 1 maal omdat de patiënt al in isolatie verpleegd werd; van de derde patiënt was de reden niet meer te achterhalen.

Onopgemerkte interregionale verspreiding

Op basis van de NGS-resultaten is aannemelijk dat NDM-1-KP zich interregionaal klonaal verspreid heeft; de ziekenhuisuitbraak met 26 aangetoonde besmettingen is mogelijk het begin geweest. Behalve 2 patiënten die samen op een ziekenhuiskamer hebben gelegen, heeft navraag geen gemeenschappelijke blootstelling aan kunnen tonen. Daardoor is de route van verspreiding onopgehelderd gebleven. Omdat het overgrote deel van de CPE-dragers geen symptomen heeft en onopgemerkt blijft doordat geen materiaal van hen in kweek gebracht wordt, is het zeer waarschijnlijk dat er ontbrekende schakels in de transmissie naar deze 8 patiënten zijn.

De zorgafhankelijkheid en de multimorbiditeit van de patiënten suggereren een zorggerelateerde verspreiding van de NDM-1-KP. Antibioticaresistente K. pneumoniae staan bekend om hun vermogen zich ongemerkt binnen en tussen zorginstellingen te verspreiden,15-17 maar recentelijk is ook sporadische verspreiding in de open bevolking beschreven.18,19

Beheersing van carbapenemase-producerende Enterobacteriaceae

Deze bevindingen tonen – voor het eerst – dat CPE zich in Nederland onopgemerkt heeft kunnen verspreiden, waarschijnlijk via asymptomatisch dragerschap. Doordat de route van verspreiding onopgehelderd is gebleven, is het niet mogelijk om de totale omvang van dit cluster te bepalen.

De prevalentie van CPE-dragerschap in de algemene bevolking in Nederland is naar schatting laag; CPE-dragerschap werd niet aangetoond bij een aselecte steekproef van 1758 personen uit de algemene Nederlandse bevolking in 2014-2016 (M.J.M. Bonten, schriftelijke mededeling, 2017). Daarom is in ziekenhuizen screening en toepassing van aanvullende infectiepreventiemaatregelen alleen geïndiceerd bij patiënten met klassieke risicofactoren voor CPE-dragerschap, zoals opname in een buitenlands ziekenhuis.13 Als verspreiding van CPE buiten gezondheidszorginstellingen op grotere schaal voorkomt, leidt dat uiteindelijk tot een hogere prevalentie van CPE-dragerschap in de bevolking, waarmee ook het risico op introductie van CPE in ziekenhuizen via patiënten zonder klassieke risicofactoren toeneemt.

Bij een onverwachte detectie van CPE zullen extra maatregelen genomen worden om verspreiding te voorkomen.12 Afhankelijk van de situatie (ziekenhuis, instelling, thuissituatie) is contactonderzoek van medepatiënten of bewoners gewenst om aan te tonen of verspreiding heeft plaatsgevonden. Ook is het van belang na te gaan hoe de patiënt besmet is geraakt met de CPE; dat gebeurt door de medische voorgeschiedenis, reishistorie en eventuele andere risicofactoren voor besmetting, zoals invasieve diagnostiek of ingrepen, volledig in kaart te brengen.

Het belang van nationale CPE-surveillance

Deze onverwachte bevinding benadrukt het belang van de nationale surveillance van CPE, en de toepassing van NGS. Het zwaartepunt van de aanpak van antibioticaresistentie die in juni 2015 door de minister van VWS is uitgezet, ligt op verbetering van de beheersing van antibioticaresistentie in de gehele zorgketen door multidisciplinaire samenwerking binnen zorgnetwerken, maar ook op intensivering van de surveillance van bijzonder resistente micro-organismen.20,21 In de komende jaren zal bekeken worden welke gegevens essentieel zijn om de bestrijding goed en tijdig vorm te kunnen geven.

Inzicht in veranderende risicogroepen en in zowel interregionale als bovenregionale verspreidingspatronen zijn van groot belang om bijtijds het beleid voor tijdige detectie van CPE-dragers en voor preventieve maatregelen tegen verspreiding in en tussen gezondheidzorginstellingen aan te kunnen passen. Hoe eerder en vollediger de epidemiologische, klinische en microbiologische gegevens van de patiënten en isolaten in kaart gebracht worden, des te effectiever verspreiding van CPE bestreden kan worden. Hierbij hebben zowel de MML’s, deskundigen infectiepreventie als behandelend artsen een rol. Het insturen van álle gedetecteerde CPE-isolaten inclusief aanvullende epidemiologische gegevens over de patiënt door álle MML is essentieel voor een volledig beeld van de CPE-epidemiologie in Nederland.