Overleving na borstkanker in een vroeg stadium

Borstsparende therapie en mastectomie vergeleken*

Marissa C. van Maaren
Linda de Munck
G.H. (Truuske) de Bock
Jan J. Jobsen
Thijs van Dalen
Sabine C. Linn
Philip M. Poortmans
Luc J.A. Strobbe
Sabine Siesling
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2016;160:D682
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Doel

Het effect onderzoeken van borstsparende chirurgie met radiotherapie (BST) en mastectomie (MAST) op de totale en borstkankerspecifieke 10-jaarsoverleving van Nederlandse vrouwen met een vroeg stadium borstkanker, gestratificeerd voor T- en N-stadium.

Opzet

Historisch cohortonderzoek.

Methode

Uit de Nederlandse Kankerregistratie includeerden wij alle vrouwen die in de periode 2000-2004 waren gediagnosticeerd met primair invasieve borstkanker, stadium T1-2N0-1M0 (n = 37.207). Alle patiënten waren behandeld met BST of MAST, onafhankelijk van okselklierstadiëring of -behandeling en adjuvante systemische therapie. Wij berekenden metastasevrije en relatieve overleving als maat voor de borstkankerspecifieke overleving met multivariabele Cox-regressie. Relatieve overleving hield in: de geobserveerde sterfte afgezet tegen de verwachte sterfte van de algemene populatie. De totale overleving berekenden we op het gehele cohort; de metastasevrije en relatieve overleving op het subcohort uit 2003 (n = 7.552), waarvan we complete follow-upgegevens verzamelden. Ontbrekende gegevens werden geïmputeerd.

Resultaten

In totaal werden 21.734 patiënten (58,4%) behandeld met BST en 15.473 (41,6%) met MAST. BST gaf een significant betere totale 10-jaarsoverleving (hazardratio (HR): 0,81; 95%-BI: 0,76-0,86) dan MAST. Dit bleef significant na stratificatie voor T- en N-stadium. Subcohort 2003 was representatief voor het gehele cohort, waarbij BST alleen voor patiënten met stadium T1N0 tot een significant betere metastasevrije (HR 0,74; 95%-BI: 0,58-0,94) en relatieve (HR 0,60; 95%-BI: 0,42-0,85) 10-jaarsoverleving leidde dan MAST.

Conclusie

De totale 10-jaarsoverleving van patiënten met vroeg-stadium borstkanker was beter na BST dan na MAST. De borstkankerspecifieke 10-jaarsoverleving na BST was alleen beter bij stadium T1N0. Deze resultaten bevestigen dat BST minstens zo gunstig is als MAST.

Leerdoelen
  • Verscheidene gerandomiseerde trials hebben laten zien dat de overleving van borstkankerpatiënten na borstsparende chirurgie met radiotherapie (BST) even goed is als na mastectomie (MAST) zonder radiotherapie.
  • Het gerandomiseerde onderzoek waarin de overleving na BST en na MAST wordt vergeleken is al enige decennia oud en geeft geen goed beeld van de huidige situatie.
  • In recent observationeel onderzoek lijkt de overleving van vroeg-stadium borstkankerpatiënten beter na BST dan na MAST.
  • Ons onderzoek bevestigt dat de totale en de borstkankerspecifieke 10-jaarsoverleving van vroeg-stadium borstkankerpatiënten gunstiger is na BST dan na MAST.
  • Vroeg-stadium borstkankerpatiënten hoeven niet uit angst voor MAST te kiezen wanneer ook een borstsparende ingreep mogelijk is.

artikel

Inleiding

In de jaren ’80 startte een aantal gerandomiseerde trials waaruit bleek dat de kans op overleven van borstkankerpatiënten na borstsparende chirurgie met radiotherapie (BST) ongeveer even groot was als na mastectomie (MAST) zonder radiotherapie.1,2 Gerandomiseerde trials staan erom bekend dat ze weliswaar bewijs van hoge kwaliteit leveren als het gaat om behandeleffecten, maar een beperkte generaliseerbaarheid hebben omdat hun patiëntenpopulatie vaak sterk geselecteerd is en geen oudere patiënten of patiënten met comorbiditeit bevat.3

Valide kennis over behandeleffecten in de dagelijkse praktijk kan ook worden verworven met goed uitgevoerd observationeel onderzoek, mits de onderzoekers de beperkingen duidelijk benoemen en de resultaten juist worden geïnterpreteerd.4 Uit verschillende recente observationele onderzoeken is naar voren gekomen dat de overleving van patiënten met borstkanker in een vroeg stadium na BST wellicht zelfs beter is dan na MAST.5-8 Omdat geen van deze onderzoeken inging op de totale en borstkankerspecifieke 10-jaarsoverleving is lastig te bepalen of de ernst van de ziekte invloed had op de behandelkeuze (‘confounding by severity’), en van hoeveel patiënten het overlijden niet aan borstkanker gerelateerd was. Daarnaast corrigeerden deze onderzoeken voor weinig factoren en hadden ze geen follow-upduur van 10 jaar.

Wij vergeleken, bij Nederlandse vrouwen met borstkanker in een vroeg stadium, de totale en de borstkankerspecifieke 10-jaarsoverleving na BST met de overleving na MAST.

Methode

Uit de Nederlandse Kankerregistratie (NKR) selecteerden wij de gegevens van alle 40.220 vrouwen die in de periode 2000-2004 de diagnose ‘primair invasief mammacarcinoom T1-2N0-1M0’ kregen. Deze patiënten deelden we in in behandelgroepen, BST versus MAST, op basis van de uitgebreidste operatie van de primaire tumor, ongeacht stadiëring of behandeling van de okselklieren en adjuvante systemische therapie. We excludeerden patiënten die geen radiotherapie ontvingen na borstsparende chirurgie (n = 627), die wel radiotherapie ontvingen na MAST (n = 2173) of die neoadjuvant behandeld waren (n = 152), en patiënten die in een buitenlands of onbekend ziekenhuis behandeld waren (n = 28), een ongedifferentieerde tumor hadden (n = 10) of na de operatie een macroscopische tumorrest hadden (n = 23).

Uiteindelijk resteerden de gegevens van 37.207 patiënten. Omdat in de NKR de doodsoorzaak niet geregistreerd wordt, verzamelden we voor subcohort 2003 (n = 7783) gegevens over alle recidieven binnen 10 jaar na diagnose. Deze follow-up was compleet voor 7552 patiënten.

Definities en uitkomsten

Onze uitkomstmaten waren totale 10-jaarsoverleving, dat wil zeggen de cumulatieve waarschijnlijkheid dat een patiënt 10 jaar na diagnose nog in leven is, metastasevrije 10-jaarsoverleving, gedefinieerd volgens de geldende consensus,9 en relatieve 10-jaarsoverleving, dat wil zeggen de geobserveerde sterfte afgezet tegen de verwachte sterfte in de algemene bevolking. De 2 laatstgenoemde uitkomstmaten geven een benadering van de borstkankerspecifieke overleving.

De totale overleving berekenden we voor het gehele cohort 2000-2004, de metastasevrije en de relatieve overleving schatten we op basis van subcohort 2003. De totale en relatieve overleving werden berekend vanaf de datum van diagnose tot het overlijden; de metastasevrije overleving werd berekend vanaf de laatst bekende operatiedatum van de primaire tumor tot de datum van eerste diagnose met een metastase. Patiënten werden gecensureerd op de datum van een event of de datum van laatste observatie.

Statistische analyse

We gebruikten de originele database om informatie over de behandeling en de patiënt- en tumorkenmerken samen te vatten. Met de χ2-toets of de rangsomtoets van Wilcoxon vergeleken we beide behandelgroepen in cohort 2000-2004 en in subcohort 2003.

Niet alle gegevens werden gedurende de hele onderzochte periode standaard bepaald in de kliniek en geregistreerd in de NKR. Ontbrekende waarden werden beschouwd als ‘missing at random’ en geschat met meervoudige imputatie.

De ruwe totale en metastasevrije 10-jaarsoverleving schatten we met de Kaplan-Meier-methode en we vergeleken beide behandelingen met de logrank-toets. Alle analyses voerden we uit voor de stadia T1N0, T1N1, T2N0 en T2N1. Met multivariabele Cox-regressie corrigeerden we voor confounders zoals leeftijd, incidentiejaar, sociaal-economische status, regio van behandeling, ziekenhuisvolume, tumorgrootte, aantal positieve klieren, histologisch tumortype, multifocaliteit, tumordifferentiatie, lokalisatie van de tumor, hormoonreceptorstatus, behandeling met okselkliertoilet en adjuvante systemische therapie.

De relatieve 10-jaarsoverleving schatten we door ‘excess mortality ratio’s’ (EMR’s) te berekenen met de Ederer-II-methode. We corrigeerden voor confounding door een lineair model met Poisson-distributie te gebruiken, waarbij we de algemene bevolking als referentie gebruikten. De proportional-hazardsaanname testten we door Schoenfeld-residuen van alle coëfficiënten over de tijd te plotten. Alle variabelen voldeden. De passendheid van het model testten we met Cox-Snell-residuen. Alle statistische toetsen waren tweezijdig en een p-waarde < 0,05 werd beschouwd als significant.

Omdat we in subcohort 2003 twee uitkomstmaten onderzochten, pasten we Bonferroni-correctie toe en beschouwden we een p-waarde van 0,05 / 2 = 0,025 als significant. Alle analyses werden uitgevoerd met STATA®, versie 13.1.

Resultaten

Cohort 2000-2004 telde 37.207 patiënten, van wie er 21.734 (58,4%) werden behandeld met BST en 15.473 (41,6%) met MAST. Subcohort 2003 bestond uit 7552 patiënten, van wie er 4647 (61,5%) werden behandeld met BST en 2905 (38,5%) met MAST.

De behandeling en de patiënt- en tumorkenmerken van cohort 2000-2004 zijn weergegeven in de tabel. Patiënten behandeld met MAST waren over het algemeen ouder en hadden minder gunstige tumorkenmerken dan patiënten behandeld met BST. De verdeling van kenmerken in subcohort 2003 was dezelfde als in het gehele cohort 2000-2004. Het subcohort werd daarom als representatief beschouwd.

Associatie van de behandelingen met totale 10-jaarsoverleving

In de BST-groep van cohort 2000-2004 leefden na 10 jaar nog 16.686 van de 21.734 patiënten (76,8%), versus 9229 van de 15.473 patiënten (59,7%) in de MAST-groep. De mediane follow-upduur was 11,4 jaar. De Kaplan-Meier-analyse en de logrank-toets lieten zien dat de ruwe totale overleving na BST significant beter was voor alle T- en N-stadia (figuur 1a en 1c-f). De ruwe totale overleving verschilde per T- en N-stadium; deze was het gunstigst voor T1N0 en het ongunstigst voor T2N1 (figuur 1b).

Na correctie voor confounders was de totale 10-jaarsoverleving na BST nog steeds significant beter dan na MAST, met een hazardratio (HR) van 0,81 (95%-BI: 0,78-0,85). Dit verband was vergelijkbaar voor alle T- en N-stadia (figuur 2).

In subcohort 2003 leefden na 10 jaar nog 3686 (79,3%) van de 4647 patiënten in de BST-groep, versus 1840 (63,3%) van de 2905 patiënten in de MAST-groep. De Kaplan-Meier-curves en hazardratio’s waren vergelijkbaar met die in cohort 2000-2004.

Associatie van de behandelingen met metastasevrije 10-jaarsoverleving

In subcohort 2003 was de mediane follow-upduur 9,8 jaar. In deze periode werd een metastase gediagnosticeerd bij 509 (11,0%) van de 4647 patiënten uit de BST-groep versus 427 (14,7%) van de 2905 patiënten in de MAST-groep. Zoals figuur 3 laat zien, was de ruwe metastasevrije 10-jaarsoverleving gunstiger na BST dan na MAST als men de 4 T- en N-stadia samen neemt, maar was het verschil alleen significant in de groep met stadium T1N0.

Na correctie voor confounders verdween het significante verschil tussen BST en MAST (HR: 0,88; 95%-BI: 0,77-1,01), maar na stratificatie voor T- en N-stadium vonden we nog wel een significant betere metastasevrije 10-jaarsoverleving na BST voor patiënten met stadium T1N0 (HR: 0,74; 95%-BI: 0,58-0,94) (zie figuur 2).

Associatie van de behandelingen met relatieve 10-jaarsoverleving

In subcohort 2003 was ook de relatieve 10-jaarsoverleving na BST beter dan na MAST. De ruwe relatieve overleving verschilde voor de afzonderlijke T- en N-stadia; alleen voor patiënten met stadium T1N0 was BST gerelateerd aan een significant betere ruwe relatieve 10-jaarsoverleving.

Ook na correctie voor confounders was de relatieve 10-jaarsoverleving na BST significant gunstiger, met een EMR van 0,76 (95%-BI: 0,64-0,91). Na stratificatie voor tumorstadium resteerde enkel voor T1N0 een significante relatie tussen BST en een betere relatieve 10-jaarsoverleving (EMR: 0,60; 95%-BI: 0,42-0,85) (zie figuur 2).

Beschouwing

Ons onderzoek laat zien dat borstsparende chirurgie met radiotherapie, voor patiënten met borstkanker in een vroeg stadium, gerelateerd is aan een betere totale 10-jaarsoverleving dan mastectomie. Voor patiënten met stadium T1N0 lijkt BST ook geassocieerd te zijn met een betere borstkankerspecifieke, dat wil zeggen: metastasevrije en relatieve, 10-jaarsoverleving.

Het gevonden verschil tussen de totale en de borstkankerspecifieke overleving vraagt om opheldering. Patiënten met minder gunstige tumorkenmerken lijken vaker MAST dan BST te krijgen. Op voorhand hebben deze patiënten al een lagere overleving. Dit fenomeen wordt ook wel confounding by severity genoemd. De borstkankerspecifieke overleving geeft in principe een betrouwbaardere schatting van het daadwerkelijke behandeleffect doordat daarmee de invloed van leeftijd en comorbiditeit, die leiden tot niet aan borstkanker gerelateerde sterfte, grotendeels wordt geneutraliseerd. Men zou verwachten in de MAST-groep meer patiënten met comorbiditeit aan te treffen omdat behandelaars bij die patiënten radiotherapie het liefst vermijden, maar eerder onderzoek heeft laten zien dat juist de afwezigheid van comorbiditeit onafhankelijk gerelateerd is aan de keuze voor MAST. Ook bleek dat primaire tumorkarakteristieken niet geassocieerd waren met de behandelkeuze,10 wat laat zien dat bovenstaande verwachting niet altijd opgaat.

Onze bevinding dat BST bij borstkanker in een vroeg stadium geassocieerd is met betere totale overleving wordt bevestigd door andere observationele onderzoeken.5-8 Slechts 1 eerder onderzoek maakte daarbij onderscheid in T- en N-stadia; in dat onderzoek bleken de totale en de borstkankerspecifieke 5-jaarsoverleving vergelijkbaar of zelfs beter na BST dan na MAST.

Onze resultaten komen niet helemaal overeen met die van eerdere gerandomiseerde trials, die een gelijke overleving lieten zien voor BST en MAST bij patiënten met borstkanker in een vroeg stadium.1,2 Dit kan verklaard worden door verschillen in onderzoeksopzet (gerandomiseerd versus observationeel) en patiëntenpopulatie, en doordat deze trials startten in de jaren ’80, toen er nog geen bevolkingsonderzoek plaatsvond en het risico op recidief of metastasering veel groter was dan nu.

Niet minder belangrijk is dat diagnostiek en behandeling, waaronder radiotherapie, sterk zijn verbeterd. Men heeft berekend dat het toevoegen van radiotherapie na borstsparende chirurgie voor elke 4 recidieven binnen 10 jaar die het voorkomt, 1 sterfgeval na 15 jaar voorkomt.11 Omdat adjuvante systemische therapie in principe hetzelfde effect heeft op de recidiefkans, kan het effect van radiotherapie op de overleving alleen bestudeerd worden bij patiënten die geen adjuvante systemische therapie ontvingen.12 In ons onderzoek kreeg meer dan 75% van alle patiënten met borstkanker in stadium T1N0 geen adjuvante systemische therapie, versus 7-48% voor de andere stadia, en alleen in deze groep vonden wij een significant betere metastasevrije 10-jaarsoverleving na BST. Het kan dus zijn dat een deel van het gevonden effect te danken is aan radiotherapie.

Sterke en zwakke punten

Voor zover onze kennis reikt, is dit het eerste onderzoek waarin aparte schattingen werden gemaakt van de totale en de borstkankerspecifieke 10-jaarsoverleving van borstkankerpatiënten in de stadia T1N0, T1N1, T2N0 en T2N1, gebaseerd op een registratie die alle borstkankerpatiënten omvat. De Nederlandse Kankerregistratie geeft een goed beeld van de dagelijkse praktijk in Nederland en omdat zij veel variabelen bevat, konden we corrigeren voor meer factoren dan in andere onderzoeken, onder andere voor de exacte tumorgrootte en het exacte aantal positieve lymfeklieren.

Zoals in alle observationele onderzoeken kunnen onze resultaten beïnvloed zijn door confounding by severity en residuele confounding. Ondanks uitvoerige correctie kunnen we deze fenomenen niet uitsluiten. Een andere beperking is dat in 2000-2004 de HER2-status niet vaak werd geregistreerd en niet werd gebruikt bij de besluitvorming. Omdat de HER2-status een belangrijke prognostische factor voor overleving is, blijft onduidelijk of de resultaten voor de huidige populatie borstkankerpatiënten hetzelfde zouden zijn. Ook het ontbreken van gegevens over comorbiditeit en contra-indicaties voor radiotherapie is een beperking, waardoor we geen uitspraken kunnen doen over de invloed van die variabelen.

Een laatste beperking is de aanwezigheid van ontbrekende gegevens. Wij ondervingen dit met meervoudige imputatie, wat exclusie van patiënten voorkomt en leidt tot preciezere schatters.13 Alle analyses op de geïmputeerde datasets gaven eenzelfde resultaat als die op de complete dataset, en de betrouwbaarheidsintervallen waren inderdaad preciezer.

Klinische implicaties

Onze resultaten leveren samen met die van eerdere onderzoeken overtuigend bewijs dat BST een minstens even gunstige 10-jaarsoverleving geeft als MAST. Dat steeds meer patiënten kiezen voor MAST is met name te wijten aan angst voor de terugkeer van kanker.14 Wij hopen deze angst gedeeltelijk te kunnen wegnemen door te laten zien dat het risico op een metastase na BST niet hoger is dan na MAST. Voor patiënten met stadium T1N0 lijkt de borstkankerspecifieke 10-jaarsoverleving na BST zelfs beter, maar dit zal moeten worden bevestigd in verdere onderzoeken.

Belangrijk om te onthouden is dat veel factoren de behandelkeuze beïnvloeden en dat BST niet voor iedereen de beste optie is. Wat wij met dit onderzoek hopen te bereiken is dat patiënten niet langer uit angst voor MAST kiezen wanneer ook een borstsparende ingreep mogelijk zou zijn.

Conclusie

Onze resultaten benadrukken dat borstsparende chirurgie met radiotherapie minstens zo gunstig is als mastectomie voor patiënten met borstkanker in een vroeg stadium. Voor patiënten met stadium T1N0 is BST zelfs geassocieerd met een betere totale 10-jaarsoverleving. Het verschil in totale overleving tussen beide behandelingen zou verklaard kunnen worden door confounding by severity.

Literatuur
  1. Fisher B, Anderson S, Bryant J, et al. Twenty-year follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer. N Engl J Med. 2002;347:1233-41.

  2. Veronesi U, Cascinelli N, Mariani L, et al. Twenty-year follow-up of a randomized study comparing breast-conserving surgery with radical mastectomy for early breast cancer. N Engl J Med. 2002;347:1227-32.

  3. Hershman DL, Wright JD. Comparative effectiveness research in oncology methodology: observational data. J Clin Oncol. 2012;30:4215-22.

  4. Giordano SH. Comparative effectiveness research in cancer with observational data. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2015:e330-5. doi:10.14694/EdBook_AM.2015.35.e330Medline

  5. Hofvind S, Holen A, Aas T, Roman M, Sebuodegard S, Akslen LA. Women treated with breast conserving surgery do better than those with mastectomy independent of detection mode, prognostic and predictive tumor characteristics. Eur J Surg Oncol. 2015.

  6. Fisher S, Gao H, Yasui Y, Dabbs K, Winget M. Survival in stage I-III breast cancer patients by surgical treatment in a publicly-funded healthcare system. Ann Oncol. 2015;26:1161-9.

  7. Chen K, Liu J, Zhu L, Su F, Song E, Jacobs LK. Comparative effectiveness study of breast-conserving surgery and mastectomy in the general population: A NCDB analysis. Oncotarget. 2015;6:40127-40. doi:10.18632/oncotarget.5394 Medline

  8. Hartmann-Johnsen OJ, Kåresen R, Schlichting E, Nygård JF. Survival is better after breast conserving therapy than mastectomy for early stage breast cancer: A registry-based follow-up study of Norwegian women primary operated between 1998 and 2008. Ann Surg Oncol. 2015;22:3836-45.

  9. Moossdorff M, van Roozendaal LM, Strobbe LJ, et al. Maastricht Delphi consensus on event definitions for classification of recurrence in breast cancer research. J Natl Cancer Inst. 2014;106.

  10. Adkisson CD, Bagaria SP, Parker AS, et al. Which eligible breast conservation patients choose mastectomy in the setting of newly diagnosed breast cancer? Ann Surg Oncol. 2012;19:1129-36.

  11. Darby S, McGale P, Correa C, et al; Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Effect of radiotherapy after breast-conserving surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death: meta-analysis of individual patient data for 10,801 women in 17 randomised trials. Lancet. 2011;378:1707-16.

  12. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet. 2005;365:1687-717.

  13. Janssen KJ, Donders AR, Harrell FE, Jr., et al. Missing covariate data in medical research: to impute is better than to ignore. J Clin Epidemiol. 2010;63:721-7.

  14. Covelli AM, Baxter NN, Fitch MI, McCready DR, Wright FC. ‘Taking control of cancer’: understanding women’s choice for mastectomy. Ann Surg Oncol. 2015;22:383-91.

Auteursinformatie

*Dit onderzoek werd eerder gepubliceerd in The Lancet Oncology (2016;17:1158-70) met als titel ‘10 year survival after breast-conserving surgery plus radiotherapy compared with mastectomy in early breast cancer in the Netherlands: a population-based study’. Afgedrukt met toestemming.

Integraal Kankercentrum Nederland, afd. Onderzoek, Utrecht.

M.C. van Maaren, MSc en L. de Munck, MSc, klinisch epidemiologen in opleiding; prof.dr. S. Siesling, klinisch epidemioloog (tevens: Universiteit Twente, MIRA Instituut voor Biomedische Technologie en Technische Geneeskunde, Enschede).

Universitair Medisch Centrum Groningen, afd. Epidemiologie, Groningen.

Prof.dr. G.H. de Bock, klinisch epidemioloog.

Medisch Spectrum Twente , afd. Radiotherapie-oncologie, Enschede.

Dr. J.J. Jobsen, radiotherapeut-oncoloog.

Diakonessenhuis, afd. Oncologische chirurgie, Utrecht.

Dr. T. van Dalen, chirurg-oncoloog.

Nederlands Kankerinstituut/AvL, afd. Medische oncologie, Amsterdam.

Prof.dr. S.C. Linn, internist-oncoloog (tevens: Universitair Medisch Centrum Utrecht, afd. Pathologie, Utrecht).

Radboudumc, afd. Radiotherapie-oncologie, Nijmegen.

Prof.dr. P.M. Poortmans, radiotherapeut-oncoloog.

Canisius Wilhelmina Ziekenhuis, afd. Chirurgische oncologie, Nijmegen.

Dr. L.J.A. Strobbe, chirurg-oncoloog.

Contact M.C. van Maaren (m.vanmaaren@iknl.nl)

Belangenverstrengeling

Belangenconflict en financiële ondersteuning: geen gemeld.

Verantwoording

De auteurs P.M. Poortmans en L.J.A. Strobbe hebben een gelijke bijdrage geleverd aan het artikel.

Auteur Belangenverstrengeling
Marissa C. van Maaren ICMJE-formulier
Linda de Munck ICMJE-formulier
G.H. (Truuske) de Bock ICMJE-formulier
Jan J. Jobsen ICMJE-formulier
Thijs van Dalen ICMJE-formulier
Sabine C. Linn ICMJE-formulier
Philip M. Poortmans ICMJE-formulier
Luc J.A. Strobbe ICMJE-formulier
Sabine Siesling ICMJE-formulier

Gerelateerde artikelen

Reacties