De invloed nu van tumorstadium op overleving na borstkanker*

Inleiding

Wereldwijd is de overleving van borstkankerpatiënten de laatste decennia sterk verbeterd.1,2 Niet alleen worden tumoren eerder opgespoord door screening en oplettendheid, maar ook de behandeling is verbeterd.3,4 Omdat het risico op ongeneeslijke metastasen toeneemt met de tumorgrootte en het aantal aangedane okselklieren, is er veel aandacht geweest voor vroegtijdige detectie.5,6 In Nederland is de leeftijdsgrens van het bevolkingsonderzoek, dat daartoe in 1989 ingevoerd werd voor alle vrouwen van 50-69 jaar, in 1998 verhoogd tot 75 jaar.7

De hoeksteen van de behandeling blijft chirurgie. Het percentage borstkankerpatiënten dat een schildwachtklierprocedure onderging, nam toe van 9% in 1998 tot 70% in 2003.8,9 Daarnaast zijn de adjuvante therapieën ter voorkoming van mogelijke metastasen effectiever geworden. De chemotherapie met cyclofosfamide, methotrexaat en 5-fluoro-uracil (CMF) is vervangen door behandelingen met taxanen – hun aandeel steeg van 4% in 2000 tot 96% in 2005 – en antracyclines. Trastuzumab, een in 2006 geïntroduceerd monoklonaal antilichaam gericht tegen HER2, verbeterde de prognose duidelijk.10-12 Bij radiotherapie is door technische verbeteringen de ernst van de bijwerkingen minder geworden

De verbetering van adjuvante therapieën zou tot gevolg kunnen hebben dat tumorgrootte en status van de okselklieren minder invloed hebben op de prognose dan voorheen. Het is onduidelijk hoe groot die invloed tegenwoordig precies is en welk verschil in tumorgrootte nog klinisch relevant is. We onderzochten welke factoren de overleving van vrouwelijke borstkankerpatiënten in het recente verleden beïnvloed hebben, gebruik makend van landelijke gegevens uit de Nederlandse Kankerregistratie (NKR).

Patiënten en methode

In de NKR-gegevens selecteerden wij vrouwen die tussen 1 januari 1999 en 31 december 2012 de diagnose ‘primair borstcarcinoom’ hadden gekregen. Geëxcludeerd werden patiënten met een voorafgaand invasief carcinoom of ductaal carcinoom in situ, of van wie geen klinische of pathologische informatie over het tumorstadium aanwezig was. Van de 173.797 geïncludeerde patiënten verkregen we de vitale status tot 31 december 2013 via de gemeentelijke basisadministratie.

In 2006 zijn de NABON-richtlijnen voor chemotherapie, immunotherapie en de schildwachtklierprocedure aangepast.11 Daarom verdeelden wij de patiënten in een cohort dat gediagnosticeerd was in de periode 1999-2005 (n = 80.228) en een cohort dat gediagnosticeerd was in 2006-2012 (n = 93.569). In het ‘oudere’ cohort konden we de prognostische factoren voor langetermijneffecten analyseren, in het ‘recente’ cohort de huidige prognostische factoren. De gegevens waarover wij beschikten, waren datum en leeftijd ten tijde van de diagnose, tumorkarakteristieken, lokale en systemische therapie, contralateraal borstcarcinoom, datum van overlijden en datum van laatste controle. Voor de stadiëring gebruikten we de TNM-classificatie met histologische gradering volgens Bloom-Richardson.13,14 Als het pathologische tumorstadium ontbrak, gingen we uit van de klinische stadiëring op basis van beeldvormend en klinisch onderzoek. In de NKR wordt de hormoonreceptorstatus geregistreerd sinds 2005, de HER2-statsus sinds 2006 en de schildwachtklierprocedure sinds 2011. Chirurgie werd ingedeeld op de meest uitgebreide operatie binnen een jaar.

Statistiek

We berekenden het verschil in stadium, lymfeklierstatus en tumorkarakteristieken tussen beide cohorten met de χ2-toets. Het verschil in leeftijdsverdeling berekenden we als continue variabele met de Mann-Whitney-U-toets en als categorische variabele met de χ2-toets. De relatieve overleving analyseerden we met de Elderer-II-methode, door de overleving van de geregistreerde patiënten te relateren aan CBS-gegevens betreffende de verwachte overleving in de gehele vrouwelijke bevolking van dezelfde leeftijd. De relatieve 5-jaarsoverleving berekenden we per cohort naar tumorgrootte, lymfeklierstatus en leeftijdscategorie.

Met univariabele en multivariabele Cox-regressieanalyses bepaalden we per cohort de risicofactoren voor overlijden aan invasief borstcarcinoom met hun betrouwbaarheidsintervallen. Omdat de hormoonreceptorstatus pas na 2006 volledig werd geregistreerd, herhaalden we voor de vergelijking van de 2 cohorten de regressieanalyse zonder medenemen van deze factor maar met medenemen van ductaal carcinoma in situ (DCIS). De follow-up werd vergelijkbaar gemaakt door deze voor beide groepen te beperken tot 5 jaar.

Een tweezijdige p-waarde ≤ 0,05 werd als significant beschouwd. Ontbrekende waarden namen we mee als aparte groep mee. Voor de analyses gebruikten we SPSS versie 20.0 en SAS versie 9.4.

Resultaten

Patiënten en tumorkenmerken

De patiënt- en tumorkarakteristieken worden gepresenteerd in tabel 1. In Nederland werd tussen 1999-2012 bij 173.797 vrouwelijke patiënten borstkanker vastgesteld met bekend tumorstadium; 80.228 (46%) in 1999-2005 en 93.569 (54%) in 2006-2012. Bij 11.929 (6,9%) patiënten werd de tumorgrootte klinisch vastgesteld, niet door pathologisch onderzoek. De mediane leeftijd bij diagnose was 59,3 jaar in 1999-2005 en 60,0 jaar in 2006-2012; de continue leeftijdsverdeling was vergelijkbaar (p = 0,169). Wel vonden we een paar verschillen in de verdeling naar leeftijdsklassen: het recente cohort telde 4% meer patiënten van 60-69 jaar en respectievelijk 1 en 2% minder patiënten van 30-39 en 70-79 jaar (p < 0,001).

Het tumorstadium bij diagnose was in het recente cohort gunstiger. Vergeleken met cohort 1999-2005 hadden in cohort 2006-2012 meer patiënten tumorstadium ≤ T1 (65 vs. 60%; p < 0,001), een lymfeklierstatus N0 (68 vs. 65%; p < 0,001), en een laaggradige tumor graad 1 (21 vs. 16%; p < 0,001).

De vrouwen in het recente cohort kregen vaker borstsparende chirurgie (54 vs. 48%; p < 0,001) en minder vaak een okselkliertoilet (33 vs. 57%; p < 0,001). Ook kregen meer vrouwen systemische therapie (60 vs. 53%; p < 0,001) in de vorm van hormonale therapie (49 vs. 39%; p < 0,001), chemotherapie (37 vs. 3o%; p < 0,001) of anti-HER2-therapie (8 vs. 1%; p < 0,001).

De hormoonreceptorstatus was alleen bekend voor het cohort 2006-2012, waar 83.221 vrouwen een invasief carcinoom hadden. De oestrogeenreceptorstatus was negatief bij 13.876 (17%), positief bij 67.993 (82%) en onbekend bij 1352 (2%) patiënten. De progesteronreceptorstatus was negatief bij 26.268 (32%), positief bij 53.557 (64%) en onbekend bij 3396 (4%) patiënten. De HER2-status was negatief bij 67.418 (81%), positief bij 10.899 (13%) en onbekend bij 4904 (6%) patiënten.

Relatieve en totale overleving

De mediane follow-upduur in ons onderzoek was 9,8 jaar (uitersten: 0-15) in cohort 1999-2005 en 3,9 jaar (uitersten: 0-8) in cohort 2006-2012. Tijdens de follow-upperiode overleden in het oudere cohort 27.924 vrouwen, in het recentere cohort 11.177 vrouwen. Figuur 1 toont de relatieve overleving per tumorstadium, figuur 2 de relatieve overleving per lymfeklierstatus.

Tabel 2 toont de totale en relatieve 5-jaarsoverleving in beide cohorten. In het recente cohort waren deze voor alle stadia beter dan in het oudere cohort; de overleving steeg het meest bij vrouwen ouder dan 75 jaar. In cohort 2006-2012 was de totale 5-jaarsoverleving 96% en de relatieve 5-jaarsoverleving bij een tumordiameter ≤ 1 cm (tumorstadia T1a-b) 100%. Voor vrouwen met een DCIS was de relatieve 15-jaarsoverleving in cohort 1999-2005 100% en de relatieve 8-jaarsoverleving in cohort 2006-2012 101%. De relatieve overleving nam af met toenemende tumorgrootte en lymfeklierstatus, maar niet significant voor T1b versus T1a.

Prognostische factoren: 1999-2005

In deze analyse excludeerden we 93 patiënten die een invasief borstcarcinoom hadden met de chirurgische classificatie ‘anders’, vanwege hun zeer kleine aantal en hun heterogeniteit. Van de 73.245 patiënten gediagnosticeerd met invasief carcinoom tussen 1999-2005 overleden er tijdens de follow-upperiode 26.717 (37%). Uit de regressieanalyses bleek dat de mortaliteit toenam met de tumorgrootte en met het aantal aangedane lymfeklieren (tabel 3). In de analyses is gecorrigeerd voor leeftijd, contralateraal mammacarcinoom, tumorgraad, morfologie, type chirurgie, okselkliertoilet, hormoon-, chemo- of immunotherapie en radiotherapie.

Prognostische factoren: 2006-2012

Van de 83.191 patiënten gediagnosticeerd met invasief carcinoom tussen 2006-2012 overleden er tijdens de follow-upperiode 10.778 (13%). In de univariabele regressieanalyse waren alle klinische en pathologische variabelen significant geassocieerd met de mortaliteit (tabel 4), in de multivariabele analyse bleven tumorgrootte en lymfeklierstatus significant geassocieerd met overlijden; bij tumorstadium T1c versus T1a was de hazard ratio (HR) 1,54 (95%-BI: 1,33-1,78), bij lymfeklierstatus N1 versus N0 was de HR 1,25 (95%-BI: 1,17-1,32). In deze analyses is gecorrigeerd voor leeftijd, contralateraal mammacarcinoom, tumorgraad, morfologie, type chirurgie, okselkliertoilet, hormoon-, chemo- of immunotherapie en radiotherapie, hormoonreceptorstatus en HER2-status.

Borstsparende therapie gaf in de multivariabele analyse een lagere kans op overlijden dan mastectomie (HR 0,87; 95%-BI: 0,81-0,93; p < 0,001); okselklierdissectie vergrootte het risico (HR 1,29; 95%-BI: 1,21-1,38; p < 0,001), hoewel wij corrigeerden voor de lymfeklierstatus. Contralateraal mammacarcinoom had geen invloed op de overleving (HR: 1,01; 95%-BI: 0,93-1,11, p = 0,762)

In de univariabele analyse gaf een positieve HER2-status een groter risico op overlijden, maar dit effect verdween in de multivariabele analyse door het gunstige effect van anti-HER2-therapie (HR 0,58; 95%-BI: 0,52-0,65; p < 0,001). Het eveneens gunstige effect van hormonale therapie (HR 0,64; 95%-BI: 0,61-0,68; p < 0,001) was aanzienlijk groter dan dat van chemotherapie (HR 0,86; 95%-BI: 0,80-0,92).

Prognostische factoren: 1999-2005 vergeleken met 2006-2012

We vergeleken de risicofactoren in beide cohorten met multivariabele regressieanalyses waarin we de hormoonreceptorstatus achterwege lieten maar de aanwezigheid van een DCIS meenamen. Ter wille van de vergelijkbaarheid beperkten we de maximale follow-up in beide groepen tot 5 jaar (tabel 5). Uit deze analyses bleek dat voor iedere tumorgrootte en lymfeklierstatus het risico op overlijden in het recente cohort kleiner was dan in het oudere cohort. In beide cohorten hadden patiënten met een DCIS een significant lager risico om te overlijden dan patiënten met tumorstadium T1a.

Beschouwing

Belangrijkste resultaten

We onderzochten in 2 grote cohorten vrouwelijke borstkankerpatiënten, ruim 80.000 in de periode 1999-2005 en ruim 93.000 in de periode 2006-2012, welke factoren van invloed waren op hun prognose. In de recente periode nam het aantal borstkankerdiagnoses toe met 17%. Voor een deel was dit het gevolg van de vergrijzing; in deze periode nam het aantal vrouwen in Nederland toe met 2,7%, het aantal vrouwen tussen 60-69 jaar met 23%.15 Over beide onderzoeksperiodes werd 6% van de carcinomen gediagnosticeerd bij vrouwen jonger dan 40 jaar en 10% bij vrouwen ouder dan 80 jaar.

Nog vaker dan in 1999-2006 werden tumoren in 2006-2012 vroegtijdig gediagnosticeerd. De relatieve 5-jaarsoverleving verbeterde voor alle tumorstadia en bereikte 100% voor tumoren ≤ 1 cm, en 98% voor tumoren van 1-2 cm. Naar leeftijdsklasse was de relatieve 5-jaarsoverleving het hoogst (97%) bij 50-75-jarigen, de groep die wordt uitgenodigd voor het bevolkingsonderzoek. De grootste verbetering trad op bij vrouwen van 75 jaar en ouder: van 83 naar 91%.

Zowel tumorgrootte als lymfeklierstatus bleken significante invloed te hebben op de prognose, op de korte en op de lange termijn en onafhankelijk van tumorbiologie, leeftijd en therapie. Deze invloed werkt dubbel, omdat bij toenemende tumorgrootte ook het aantal positieve okselklieren toeneemt.16 De prognose van tumoren ≤ 1cm was uitmuntend in de gehele onderzoeksperiode, zonder verschil tussen T1a en T1b. Deze patiënten krijgen in Nederland zelden adjuvante therapie, ook als de oestrogeenreceptorstatus negatief is. In ons onderzoek werd 1% van de patiënten in stadium T1a-bN0 behandeld met trastuzumab.

Chirurgie blijft de hoeksteen van de behandeling. In het recente cohort vonden iets vaker borstsparende operaties plaats (54 vs. 48%) en iets minder vaak mastectomieën (41 vs. 47%). De borstsparende behandeling lijkt, gecorrigeerd voor stadium, leeftijd, tumorbiologie en overige behandelingen, in beide cohorten de overleving gunstig te beïnvloeden, met een HR van 0,87 in het recente en 0,84 in het oudere cohort. Mogelijk wordt dit voor een deel verklaard door grotere comorbiditeit in de mastectomiegroep, maar daarover zijn geen gegevens beschikbaar.

In het algemeen geldt dat het in observationeel onderzoek niet goed mogelijk is zekerheid te krijgen over de oorzaak van bevindingen. Dat vergt nader onderzoek. Maar meer sparend opereren lijkt gunstig. Het okselkliertoilet, een procedure die vanaf 2006 alleen wordt toegepast bij patiënten met een positieve schildwachtklier,9 bleek in onze multivariabele analyse ongunstig voor de overleving, dus ook gecorrigeerd voor het aantal positieve klieren. Een van de mogelijke oorzaken zou kunnen zijn dat het gunstig is als de niet-aangedane okselklieren intact blijven, zoals het ook gunstig zou kunnen zijn dat het lymfesysteem bij borstsparende therapie intacter blijft. Contralateraal mammacarcinoom beïnvloedt de prognose niet.

Weliswaar hadden de patiënten in het recente cohort vaker een gunstig tumorstadium, maar toch kregen ze vaker adjuvante systemische therapie (60 vs. 53%). Voor een deel komt dat doordat de indicatie in de richtlijn breder is gemaakt.11 In de multivariabele analyse van het cohort 2006-2012 leverde chemotherapie een veel bescheidener bijdrage aan de vermindering van het sterfterisico (14%) dan hormonale therapie (36%) en anti-HER2-therapie (42%) – die laatste wordt in de praktijk vaak gecombineerd met chemotherapie. De behandeling met trastuzumab bij tumoren > 1 cm deed het ongunstige effect van een positieve HER2-status volledig teniet. Patiënten van wie de HER2-status onbekend was, hadden een duidelijk ongunstigere prognose, waarschijnlijk doordat zij voor een deel HER2-positief waren.

Vergelijking met ander onderzoek, sterke punten en beperkingen

Recentelijk zijn in de Lancet gegevens gepubliceerd uit 67 landen, waaruit blijkt dat de netto overleving van borstkankerpatiënten verbeterd is tot gemiddeld 80%, gecorrigeerd voor leeftijd.1 In ons onderzoek was de relatieve 5-jaarsoverleving in cohort 2006-2012 zelfs 96%. De Lancet-publicatie bevatte geen gegevens die verschillen in overleving tussen landen kunnen verklaren, zoals het tumorstadium. Andere onderzoeken waren veel kleiner en minder recent.

Door de gunstige overleving en de soms late metastasering van borstkanker zijn grote onderzoeken met een lange follow-upduur nodig om de risicofactoren te analyseren. De NKR biedt daartoe een unieke mogelijkheid, met gegevens over incidentie, pathologie, behandeling en vitale status. In ons recente cohort was de follow-upduur relatief kort, met een mediaan van 3,9 jaar; maar in ons oudere cohort stabiliseert de relatieve overleving zich na 10 jaar. Het kan dus informatief zijn over 5 jaar een heranalyse van beide cohorten uit te voeren.

In ons oudere cohort werden de hormoonreceptor- en de HER2-status nog niet bepaald of geregistreerd. Om toch de risicofactoren tussen beide cohorten te kunnen vergelijken hebben we de analyse herhaald zonder deze factoren, maar met inclusie van DCIS, en hebben we de follow-upduur beperkt tot 5 jaar. In deze vergelijking was het wegvallen van enig significant gunstig effect van chemotherapie in het recente cohort de enige essentiële verandering ten opzichte van de oorspronkelijke analyse.

Ten slotte ontbraken in ons onderzoek gegevens over comorbiditeit, die zowel de overleving als de risicofactoren in zekere mate kan hebben beïnvloed.

Conclusies en implicaties

Tumorgrootte en lymfeklierstatus houden onverminderd significante invloed op de prognose, en vroege detectie is nog altijd van vitaal belang. Samen met de analyse van de overige factoren, waaronder de verschillende behandelingen, kan dit zowel artsen en hun patiënten alsook beleidsmakers belangrijke informatie geven bij hun keuzes voor behandeling en beleid. Ook onderzoekers, die het tumorstadium vaak gebruiken als primaire uitkomstmaat voor de prognose, zullen rekening moeten houden met deze factoren.