Blootstelling aan pseudo-oestrogenen en spermakwaliteit

Klinische praktijk
R.J. van Kooij
E. Tielemans
R.F.A. Weber
E.R. te Velde
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1998;142:2505-8
Abstract
Download PDF

Samenvatting

- Sommige synthetische stoffen dan wel van nature in plantaardig of dierlijk voedsel voorkomende stoffen kunnen de werking van oestrogenen nabootsen of meer algemeen een hormoonontregelend effect hebben.

- Verondersteld wordt dat intra-uteriene blootstelling aan deze stoffen een negatief effect kan hebben op aanleg, differentiatie en functie van de geslachtsorganen van de mannelijke foetus.

- Er is wereldwijde discussie over een veronderstelde afname in de kwaliteit van het sperma, waarbij een relatie gelegd wordt met foetale blootstelling aan chemicaliën met oestrogene werking.

- In proefdieronderzoek is aangetoond dat foetale blootstelling aan stoffen met een oestrogene werking het reproductievermogen kan beïnvloeden. Ook is het duidelijk dat sommige stoffen (diëthylstilbestrol bij de mens, dichloordifenyltrichloorethaan (DDT) bij in het wild levende dieren) het reproductiesysteem kunnen beïnvloeden.

- Er is geen overtuigend bewijs dat de spermakwaliteit een algemene achteruitgang vertoont.

artikel

Er is de laatste jaren veel publiciteit geweest over een veronderstelde aantasting van de mannelijke vruchtbaarheid door pseudo-oestrogenen, stoffen in het milieu met een oestrogene of (meer algemeen) hormoonontregelende activiteit. Onlangs publiceerde de Gezondheidsraad een rapport over dit onderwerp.1 In haar boek Our stolen future vestigt de schrijfster Colborn de aandacht op synthetische stoffen met een (onbedoelde) hormoonontregelende werking.2 Ook het synthetisch oestrogeen diëthylstilbestrol (DES), toegediend aan miljoenen zwangere vrouwen in de (naar inmiddels is gebleken onjuiste) veronderstelling dat het miskramen zou voorkomen, wordt hiertoe gerekend.

In 1992 publiceerde een Deense onderzoeksgroep een meta-analyse waarin argumenten worden aangedragen voor de stelling dat er sprake is van een wereldwijde daling van de spermakwaliteit sinds de jaren dertig van deze eeuw.3 Deze daling verklaren de auteurs door foetale beïnvloeding van aanleg en differentiatie van de Sertoli-cellen in de testes door pseudo-oestrogenen. Later werd door Sharpe en Skakkebaek de activiteit van pseudo-oestrogene stoffen op de foetus niet alleen in verband gebracht met een verminderde spermaproductie, maar tevens met de (mogelijke) toename van afwijkingen in het genitale gebied (hypospadie, epididymale cysten, cryptorchidie) bij de man, alsmede met de in veel landen geconstateerde toename van het testiscarcinoom.4 Eveneens leggen de onderzoekers een relatie met afwijkingen aan het voortplantingssysteem bij in het wild levende dieren en de toename in het milieu van moeilijk afbreekbare hormoonontregelende stoffen.

een zee van oestrogenen?

Aard van de stoffen

Van veel stoffen is pas onlangs duidelijk geworden dat ze een zwakke of soms ook sterkere hormonale werking hebben. Het lijkt erop dat mens en dier in een ‘zee van oestrogenen’ leven,5 waaraan zowel natuurlijk voorkomende als synthetische stoffen bijdragen. Men kan 2 groepen van stoffen met een hormoonontregelende activiteit onderscheiden: natuurlijk voorkomende stoffen met hormonale activiteit en door de mens in het milieu gebrachte chemicaliën. Bij de eerste groep zijn vooral de natuurlijk voorkomende fyto-oestrogenen van belang, zoals indol-3-carbinol, aanwezig in spruitjes, coumestrol in klaversoorten en erwten, of metabolieten van bepaalde schimmels. Ook in voedingsmiddelen van dierlijke oorsprong komen oestrogenen voor. De tweede groep zou men kunnen onderverdelen in synthetische stoffen die bedoeld zijn om hormonaal actief te zijn (de hormonen in ‘de pil’, DES, groeibevorderende stoffen uit de veehouderij, anabole steroïden) en stoffen die (onbedoeld) dergelijke effecten bleken te hebben, maar om andere redenen in het milieu werden gebracht. Tot de laatste groep behoren sommige bestrijdingsmiddelen zoals dichloordifenyltrichloorethaan (DDT), polychloorbifenylen (PCB's), onder andere in gebruik als koelvloeistof in transformatoren, alkylfenolpolyethoxylaten (APE's), algemeen gebruikt in zepen en oplosmiddelen, ftalaten en bisfenol A, algemeen voorkomend in verpakkingsmiddelen, en dioxinen, stoffen die in het algemeen als bijproduct ontstaan en waaraan een heel scala van toxische werkingen wordt toegeschreven, waaronder een hormoonontregelende activiteit.

Blootstelling

Naast de aard van de stoffen is de blootstelling een factor van belang. Drie blootstellingsroutes bij de mens kunnen zijn: behandeling met hormonale middelen door een arts, opname via het voedsel of via het drinkwater, en beroepsmatige blootstelling. Behalve de blootstellingsroute is ook de hoeveelheid die eventueel wordt opgenomen van belang: de meeste stoffen zullen pas boven een bepaalde drempelwaarde (ook al kan die zeer laag zijn) effect sorteren.

Embryonale blootstelling

Tenslotte dient men te weten of de betreffende stof de placenta kan passeren en dus kan leiden tot embryonale blootstelling. Daarbij is bekend dat het tijdstip waarop tijdens de embryonale ontwikkeling de blootstelling plaatsvindt cruciaal is. Vooral dit laatste aspect is onderwerp van discussie in de eerder genoemde hypothese van Sharpe en Skakkebaek.4

Van synthetische stoffen is vaak onbekend of ze de placenta passeren en in hoeverre ze hormoonontregelend kunnen werken. De vorming van reactieve metabolieten in het milieu of eventueel zelfs in de placenta kan van belang zijn. Daarnaast cumuleren sommige stoffen zich in vetweefsels (DDT) of zijn ze slecht afbreekbaar in de natuur (PCB's). Dit heeft ertoe geleid dat ook in ogenschijnlijk niet-vervuilde gebieden (bijvoorbeeld het arctisch gebied) deze stoffen zich kunnen ophopen in dieren aan het eind van de voedselketen.

Een essentiële vraag die beantwoord moet worden in het kader van de hypothese van Sharpe en Skakkebaek is: welke stoffen hebben daadwerkelijk een agonistisch of antagonistisch effect tijdens de ontwikkeling van het (menselijke) embryo? De veronderstelling lijkt redelijk dat het embryo hiervoor gevoeliger is dan het volwassen organisme omdat de regelsystemen nog niet volgroeid zijn. Een lichte verstoring kan zo toch een groot effect hebben. Verder kunnen stoffen met een ogenschijnlijk zwakke oestrogene activiteit toch een belangrijk effect teweegbrengen als ze niet of nauwelijks gebonden kunnen worden aan steroïdbindende eiwitten. De mate van binding aan deze eiwitten reguleert de werking van oestrogenen.

Stoffen met oestrogene activiteit van plantaardige oorsprong (fyto-oestrogenen) worden in aanzienlijke hoeveelheden door mens en dier opgenomen via drinkwater en voedsel. Primaten zijn echter al sinds hun ontstaan hieraan blootgesteld geweest, zodat de hypothese aannemelijk is dat de placenta mechanismen heeft ontwikkeld om mogelijke schadelijke effecten op de foetus te vermijden. In westerse landen gebruikt men thans echter meer sojaproducten (soja bevat veel fyto-oestrogenen), dan men generaties lang gewend was, bijvoorbeeld in babyvoeding.6 Of dit gevolgen heeft, is onbekend. Ofschoon men wel een schatting gemaakt heeft van een soort totale gemiddelde oestrogeenbelasting door zowel synthetische als natuurlijk voorkomende stoffen bij elkaar te tellen,7 is het de vraag of dit een realistische benadering is. Het gaat er immers om in hoeverre een bepaalde stof de placenta kan bereiken en passeren, terwijl de hormonale werking behouden blijft.

hoe kunnen de potentiële gevaren ingeschat worden?

Proefdieronderzoek

Inzicht in de potentiële gevaren van hormoonontregelaars kan in de eerste plaats via proefdierexperimenten verkregen worden. Dosis-effectrelaties kunnen worden bestudeerd en vragen omtrent het werkingsmechanisme kunnen worden beantwoord. Dit soort gegevens kunnen relevant zijn voor de mens. De Britse Medical Research Council heeft in een rapport een overzicht gegeven van het dierexperimentele werk op dit gebied,8 waarin bij muizen en ratten effecten van intra-uteriene expositie aan hormoonontregelaars zoals octylfenol, butylbenzylftalaat, dioxinen, maar ook aan DES wordt beschreven.

Onderzoek naar onterechte blootstelling

Een tweede manier is om informatie te verzamelen na een onbedoelde of onterechte blootstelling. In Japan en Taiwan bijvoorbeeld is een groep zwangere vrouwen blootgesteld geweest aan PCB's als gevolg van het gebruik van besmette olie. De reproductieve eigenschappen van de kinderen die toen in utero waren, zijn (nog) niet bekend; wel werden meer en ook andere afwijkingen gevonden na foetale blootstelling dan bij de blootgestelde volwassenen.9 Of hier sprake is van een pseudo-oestrogeen effect van PCB's is nog niet duidelijk. Veel meer is bekend over DES, het synthetisch hormoon dat tot eind jaren zestig aan zwangere vrouwen werd toegediend.

De effecten van DES kunnen in zekere zin model staan bij de inschatting van de potentiële gevaren, omdat er onderzoeken zijn verschenen waarbij de blootstelling vrij nauwkeurig omschreven is en er soms een lange follow-up van de blootgestelden bekend is. DES is daarmee één van de weinige synthetische hormoonontregelaars waarbij gegevens over zowel de blootstelling als de langetermijnfollow-up bij de mens bekend zijn. De vele honderdduizenden personen die in de jaren veertig tot eind jaren zestig intra-uterien aan DES zijn blootgesteld geweest, kunnen de patiënten van heden zijn die bij de arts komen met een fertiliteitsprobleem. DES bindt zich niet aan het natuurlijke steroïdbindende eiwit, passeert de placenta en kan dus een directe hormonale werking op de jonge vrucht uitoefenen. Ofschoon in een placebogecontroleerd onderzoek van Dieckmann et al. in Chicago over de periode 1950-1952 overtuigend werd aangetoond dat het middel nutteloos was bij het voorkómen van miskramen, werd het nog vele jaren voorgeschreven.10 In 1971 werd bij jonge volwassen vrouwen die intra-uterien blootgesteld waren geweest een verhoogde kans vastgesteld op afwijkingen in het genitale gebied alsmede op een (in hun leeftijdscategorie zeer zeldzaam) adenoom in de vagina. In dezelfde onderzoekscohort als bestudeerd door Dieckmann et al. is onlangs aangetoond dat bij de destijds geboren mannelijke kinderen afwijkingen in het genitale gebied 3 maal zo vaak voorkwamen in de DES-groep als in de placebogroep.11 De prevalentie nam toe naarmate de DES vroeger in de zwangerschap was toegediend. Enigszins tegen de verwachting in bleek er geen verschil in vruchtbaarheid (gemeten als de tijd die verloopt tussen het staken van het gebruik van anticonceptie en het optreden van zwangerschap bij de partner) tussen paren waarvan de man intra-uterien aan DES was blootgesteld en paren waarvan de man tot de placebogroep behoorde.

Op grond van dit ene onderzoek kan echter nog niet definitief geconcludeerd worden dat DES geen invloed op de mannelijke vruchtbaarheid heeft. DES werd indertijd in verschillende doseringen voorgeschreven en het zou kunnen dat bij een andere dosis of een andere timing van de DES-expositie tijdens de zwangerschap er wel effecten op de spermatogenese zijn. Bij een deel van deze zelfde mannen zijn tijdens een ander onderzoek, sperma-analysen gedaan.12 Ofschoon de auteurs een verminderde spermakwaliteit vonden bij de DES-zonen, is onduidelijk hoe zij de personen selecteerden, die een sperma-analyse ondergingen, zodat hun conclusie aanvechtbaar is.

Epidemiologische trends in spermakwaliteit

Een derde vorm van onderzoek is het nagaan van epidemiologische trends in de algemene bevolking, zoals in de kwaliteit van het sperma. Informatie over de feitelijke blootstelling is niet bekend. Er zijn verscheidene pogingen gedaan om retrospectief iets over een mogelijke trend in de spermakwaliteit te kunnen zeggen. Er is bijvoorbeeld onderzoek gedaan bij infertiliteitsklinieken, waarbij de spermakwaliteit in verleden en heden vergeleken wordt. Dit onderzoek laat geen eenduidig beeld zien en bovendien kunnen de bevindingen gemakkelijk beïnvloed worden door selectie: niet elk paar met een fertiliteitsprobleem zoekt medische hulp en er zijn aanwijzingen dat het gedrag dienaangaande per land sterk verschilt. Verder heeft de relatieve incidentie van bijvoorbeeld tuba-afwijkingen een verschuiving ondergaan, terwijl ook de leeftijd waarop de vrouw gemiddeld haar eerste kind krijgt sterk veranderd is. Dit soort factoren leidt ertoe dat onderzochte infertiliteitspopulaties in bijvoorbeeld de jaren vijftig en negentig onvergelijkbaar zijn. Potentieel verstorende selectieprocessen kunnen vermeden worden door de spermakwaliteit te onderzoeken van mannen die zich hebben aangemeld voor een niet op de fertiliteit gericht onderzoek, hetgeen door de groep van Skakkebaek gedaan werd.3 Niettemin is er veel kritiek op dit onderzoek gekomen, die zich onder meer toespitst op het gebruik van verschillende methoden om de spermaconcentratie te meten, de heterogeniteit van de bestudeerde populaties en de gebruikte statistische methoden.1314 Verdere analyse leidde ook tot de veronderstelling dat er wel eens belangrijke geografische verschillen in spermakwaliteit zouden kunnen zijn, waarvan de oorzaak nog onvoldoende duidelijk is en waarmee men in het Deense onderzoek geen rekening heeft gehouden.15

Een geldiger benadering wordt gekozen door onderzoekers die gebruikmaken van spermagegevens afkomstig van mannen binnen een duidelijk beschreven populatie, niet geselecteerd op basis van infertiliteit. Zo zijn er populaties onderzocht die bestaan uit: donoren bij een spermabank, mannen die een vasectomie ondergaan en mannen die zich hebben aangemeld voor een niet op de fertiliteit gericht klinisch onderzoek. De resultaten van deze onderzoeken zijn niet eenduidig en laten afwisselend een dalende, gelijkblijvende of zelfs iets stijgende zaadkwaliteit zien. Bovendien werden ook deze onderzoeken gekenmerkt door allerlei beperkingen, zoals blijkt uit een literatuuroverzicht dat gepubliceerd werd door het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM).16 In een recent onderzoek werden geen aanwijzingen voor een dalende trend gevonden in een goed gedefinieerde populatie, die bestond uit partners van vrouwen met tuba-afwijkingen.17 De stelling van de groep van Skakkebaek dat er sprake is van een wereldwijde daling van de spermakwaliteit gaat dus beslist te ver. Niet uitgesloten kan echter worden dat er in bepaalde streken wel sprake is van een daling.

Een teruggang van de zaadkwaliteit zou een algemene vermindering van de fertiliteit bij de bevolking tot gevolg kunnen hebben. Ofschoon hiervan wel gewag wordt gemaakt, is het de vraag of dit waar is. Het zou immers alleen om een perceptie kunnen gaan. Uit een groot Noord-Amerikaans demografisch onderzoek met gegevens uit 1976, 1982 en 1988 werd duidelijk dat het percentage paren met een ongewenste primaire infertiliteit niet gestegen is, wanneer men corrigeert voor belangrijke factoren als de leeftijd van de vrouw.18 Ook in Schotland werden geen verschillen gevonden in ongewenste infertiliteit bij 2 cohorten vrouwen.19 Voor de Nederlandse situatie is zo'n onderzoek niet bekend.

Niet alleen de invloed op de spermakwaliteit en de fertiliteit is echter genoemd als effect van oestrogene blootstelling van de mannelijke foetus, ook de toename van de frequentie van hypospadie, cryptorchidisme en testiscarcinoom wordt ermee in verband gebracht. De incidentie van testiscarcinoom lijkt te stijgen van 2,4 per 100.000 per jaar in de jaren dertig via 4,2 per 100.000 in de jaren vijftig naar 6,6 per 100.000 aan het eind van de jaren zeventig in de Verenigde Staten.20 In een aantal landen van Europa is een vergelijkbare trend gesignaleerd; ook in Nederland is er een lichte stijging. Het reeds geciteerde rapport van de Britse Medical Research Council stelt dat de aanwijzingen voor een algemene stijging van het testiscarcinoom vrij overtuigend zijn.8 Er zijn echter te weinig harde gegevens om een causale relatie met oestrogene activiteit van één of meer stoffen te leggen.

conclusies

Het is aangetoond dat bepaalde synthetische stoffen een hormoonontregelende invloed kunnen hebben op onder meer de ontwikkeling van het voortplantingssysteem bij proefdieren. Ook effecten ervan op de voortplanting van in het wild levende dieren lijken plausibel. Effecten op de spermaproductie en de fertiliteit bij de mens zijn echter vooralsnog niet aangetoond, maar zijn zeker in geselecteerde groepen of individuen niet onmogelijk. Van stoffen die als potentiële hormoonontregelaars beschouwd worden, is het nodig de werking op cellulair niveau nader te onderzoeken teneinde de ongewenste effecten in kaart te brengen. Daartoe dienen goede assays en testsystemen ontwikkeld te worden die ondubbelzinnig kunnen aantonen of een bepaalde stof, na passage door de placenta, aan een receptor kan binden en een meetbaar effect teweeg kan brengen. Ook is het wenselijk methoden te ontwikkelen om de blootstelling in utero bij de mens te kunnen bepalen. Zo kan inzicht verkregen worden welke stoffen potentieel het gevaarlijkst zijn. Epidemiologisch onderzoek naar hormoonontregelende blootstelling kan dan gerichter plaatsvinden.

Literatuur
  1. Gezondheidsraad. Hormoonontregelaars in de mens.Publicatienr 1997/08. Rijswijk: Gezondheidsraad, 1997.

  2. Colborn T, Myers JP, Dumanowski D. Our stolen future.Londen: Little, Brown, 1996.

  3. Carlsen E, Giwercman A, Keiding N, Skakkebaek NE. Evidencefor decreasing quality of semen during past 50 years. BMJ1992;305:609-13.

  4. Sharpe RM, Skakkebaek NE. Are oestrogens involved infalling sperm counts and disorders of the male reproductive tract? Lancet1993;341:1392-5.

  5. Field B, Selub M, Hughes CL. Reproductive effects ofenvironmental agents. Semin Reprod Endocrinol 1990;8:44-54.

  6. Setchell KD, Zimmer-Nechemias L, Cai J, Heubi JE. Exposureof infants to phyto-oestrogens from soy-based infant formula. Lancet1997;350:23-7.

  7. Safe SH. Environmental and dietary estrogens and humanhealth: is there a problem? Environ Health Perspect1995;103:346-51.

  8. Medical Research Council, Institute for Environment andHealth (IEH). IEH assessment on environmental estrogens: consequences tohuman health and wildlife. Leicester: IEH, 1995.

  9. Chen YC, Guo YL, Hsu CC, Rogan WJ. Cognitive developmentof Yu-Cheng (‘oil disease’) children prenatally exposed toheat-degraded PCBs. JAMA 1992;268:3213-8.

  10. Dieckmann WJ, Davis ME, Rynkiewicz LM, Pottinger RE. Doesthe administration of diethylstilbestrol during pregnancy have therapeuticvalue? Am J Obstet Gynecol 1953;66:1062-81.

  11. Wilcox AJ, Baird DD, Weinberg CR, Hornsby PP, Herbst AL.Fertility in men exposed prenatally to diethylstilbestrol. N Engl J Med1995;332:1411-6.

  12. Gill WB, Schumacher GFB, Bibbo M, Straus 2d FH,Schoenberg HW. Association of diethylstilbestrol exposure in utero withcryptorchidism, testicular hypoplasia and semen abnormalities. J Urol1979;122:36-9.

  13. Swan SH, Elkin EP, Fenster L. Have sperm densitiesdeclined? A reanalysis of global trend data. Environ Health Perspect1997;105:1228-32.

  14. Olsen GW, Bodner KM, Ramlow JM, Ross CE, Lipshultz LI.Have sperm counts been reduced 50 percent in 50 years? A statistical modelrevisited. Fertil Steril 1995;63:887-93.

  15. Fisch H, Goluboff ET. Geographic variations in spermcounts: a potential cause of bias in studies of semen quality. Fertil Steril1996;65:1044-6.

  16. Mees MM, Cuijpers CEJ, Piersma AH. Is sperm qualityactually declining? A literature survey. Reportnr 650030001. Bilthoven: RIVM,1997.

  17. Rasmussen PE, Erb K, Westergaard LG, Laursen SB. Noevidence for decreasing semen quality in four birth cohorts of 1,055 Danishmen born between 1950 and 1970. Fertil Steril 1997;68:1059-64.

  18. Mosher WD, Pratt WF. Advance data. Fecundity andinfertility in the United States 1965-1988. Washington, D.C.: U.S. Departmentof Health and Human Services, 1990;192:1-9.

  19. Templeton A, Fraser C, Thompson B. Infertility - epidemiology and referral practice. Hum Reprod 1991;6:1391-4.

  20. Spitz MR, Sider JG, Pollack ES, Lynch HK, Newell GR.Incidence and descriptive features of testicular cancer among United Stateswhites, blacks, and Hispanics, 1973-1982. Cancer1986;58:1785-90.

Auteursinformatie

Academisch Ziekenhuis, divisie Obstetrie en Gynaecologie, afd. Fertiliteit, Postbus 85.500, 3508 GA Utrecht.

Dr.R.J.van Kooij, embryoloog; prof.dr.E.R.te Velde, gynaecoloog.

Landbouwuniversiteit, leerstoelgroep Gezondheidsleer, Wageningen.

Ir.E.Tielemans, epidemioloog.

Academisch Ziekenhuis Rotterdam-Dijkzigt, divisie Interne Geneeskunde, afd. Andrologie, Rotterdam.

Dr.R.F.A.Weber, internist.

Contact dr.R.J.van Kooij

Gerelateerde artikelen

Reacties