Bepaling van schildklierhormoon (T3 en T4) in de urine: een weinig betrouwbare test voor de diagnose 'hypothyreoïdie'

Zie ook de artikelen op bl. 2816 en 2838.

Dames en Heren,

De laatste jaren zien wij op de polikliniek met enige regelmaat patiënten die behandeld worden voor hypothyreoïdie, maar bij wie het tekort aan schildklierhormoon uitsluitend is vastgesteld op grond van een verminderde uitscheiding van levothyroxine (T₄) of liothyronine (T₃) in de 24-uursurine. Op zich is het geen slecht idee om de hormoonuitscheiding in de 24-uursurine als diagnosticum te gebruiken. Het geeft een indruk van de blootstelling van weefsels aan de niet aan eiwit gebonden, zogenaamde vrijehormoonfractie in het bloed, doordat de nieren als een ultrafilter alleen het vrije schildklierhormoon doorlaten en niet het aan eiwit gebonden hormoon. Volgens de vrijehormoonhypothese is de biologisch relevante hormoonfractie in serum juist het vrije hormoon, omdat alleen deze fractie beschikbaar is voor opname in de weefsels. Bepaling van T₄ en T₃ in de 24-uursurine zou verder een afspiegeling zijn van de dagelijkse productie van deze hormonen, een voordeel boven de momentopname bij bepalingen in een enkel bloedmonster.

In deze les willen wij met u aan de hand van enkele casussen nagaan of bepaling van T₄ en T₃ in urine een betrouwbare test is bij de diagnostiek van hypothyreoïdie.

Patiënt A, een 24-jarige studente, bezocht haar huisarts wegens klachten van moeheid, kouwelijkheid, grote slaapbehoefte en depressieve gevoelens. Er werd een hypothyreoïdie gediagnosticeerd op grond van een verlaagde uitscheiding van T₃ en T₄ in de 24-uursurine: T₃: 484 pmol/24 h (referentiewaarden: 800-1800); T₄: 898 pmol/24 h (referentiewaarden: 1800-3000), bepaald in het Europees Laboratorium voor Nutriënten te Bunnik, dat is gelieerd aan het Amerikaanse bedrijf Vitamin Diagnostics Inc. Bloedonderzoek werd niet verricht. Patiënte werd behandeld met levothyroxine 100 ?g per dag, maar kreeg hierop last van hartkloppingen en transpireren. Zij werd naar ons verwezen met de vraag of er nog andere hormonale stoornissen zouden bestaan, mede gezien haar acne. Haar menstruaties waren ongestoord, de stemming was wat beter, maar zij was nog even moe.

Bij lichamelijk onderzoek maakte patiënte een euthyreote indruk. Bloeddruk, pols, lengte en gewicht waren niet-afwijkend. De schildklier was niet-palpabel. Er was enige acne in het gelaat, maar geen hirsutisme of virilisatie. Het bewegingspatroon was ongestoord. Het gebruik van de T₄-medicatie werd gestaakt en 5 weken later bleek de schildklierfunctie niet-afwijkend: thyreoïdstimulerend hormoon (TSH): 1,10 mU/l; vrij T₄: 12,0 pmol/l. Antistoffen tegen schildklierperoxidase waren niet aantoonbaar.

Wij concludeerden dat patiënte geen schildklierziekte had en adviseerden haar de behandeling met schildklierhormoon te staken. Bij het controlebezoek vertelde zij op het internet te hebben gelezen dat schildklierziekten vaak in families voorkomen. Op grond hiervan had zij haar vader geadviseerd zich ook te laten onderzoeken. Bij hem werd door de huisarts eveneens een hypothyreoïdie geconstateerd op grond van een te lage T₃-uitscheiding in de urine. Patiënte was blij te horen dat haar vader de schildklierhormoontabletten waarschijnlijk ook niet nodig zou hebben.

Patiënt B, een 68-jarige weduwe, consulteerde een natuurarts voor een schildklieronderzoek, omdat het haar was opgevallen dat er zoveel schildklierziekten voorkwamen in families van psychotische patiënten. Haar zoon had suïcide gepleegd na een langdurige psychiatrische ziekte en haar moeder had struma. Door onderzoek van de urine werd een hypothyreoïdie vastgesteld en patiënte kreeg eerst schildklierpoeder (Thyroideum) en later liothyronine in een dosering van 50 ?g T₃ per dag. Hierop verbeterde haar energieniveau, maar desondanks had zij de inname van de liothyroninetabletten enkele dagen vóór haar bezoek aan onze polikliniek gestaakt.

Bij lichamelijk onderzoek was patiënte klinisch euthyreoot, met een niet-afwijkende bloeddruk, pols, lengte en een niet-afwijkend gewicht. De schildklier was niet palpabel. Laboratoriumonderzoek toonde sterk verlaagde waarden van TSH (0,03 mU/l) en vrij T₄ (2,8 pmol/l) bij een niet-afwijkende T₃-waarde (1,55 nmol/l), die volledig te verklaren waren uit het gebruik van de T₃-tabletten. Antistoffen tegen schildklierperoxidase waren afwezig. Een maand later was de schildklierfunctie genormaliseerd: TSH: 0,54 mU/l; vrij T₄: 10,3 pmol/l. Patiënte was opgelucht toen zij geen schildklierziekte bleek te hebben.

Bij beide patiënten leidde urineonderzoek tot de diagnose ‘hypothyreoïdie’, die, naar later bleek, onjuist was. Om dit te begrijpen is inzicht nodig in de urinebepaling, in het metabolisme van het schildklierhormoon en in de wijze waarop de nier met het schildklierhormoon omgaat. Allereerst de bepaling zelf.

Bepaling van schildklierhormoon in de urine

De vroegste bepalingen van T₃ en T₄ maakten gebruik van extractie van urinemonsters, weinig specifieke antistoffen en de competitieve eiwitbindingstechniek; ze waren hierdoor weinig betrouwbaar.1-4 In de latere bepalingen wordt schildklierhormoon uit de urine geadsorbeerd aan een kleine dextran-gel(Sephadex)-kolom: na incubatie met radioactief gemerkt hormoon en een specifiek antiserum op dezelfde kolom wordt het antigeen-antistofcomplex van de kolom geëlueerd en de radioactiviteit in het eluaat bepaald als maat voor de hoeveelheid aan antistof gebonden hormoon.4-6 Met deze methode is accurate meting van vrij T₃ en T₄ in de urine mogelijk, hoewel analytische interferentie kan optreden door eiwit in de urine1-3 7 en het bewaren van serummonsters.2 8 Aan de bepaling hoeft het dus niet te liggen.

Metabolisme

Bij het metabolisme van schildklierhormoon ontstaan door trapsgewijze dejodering van T₄ niet alleen T₃ en zogenaamd ‘reverse’ T₃, maar ook dijodothyroninen (T₂), monojodothyroninen (T₁) en tenslotte thyronine (T₀). Naast dejodering vinden ook aanzienlijke glucuronidering en sulfatering plaats. In de urine worden naast T₄ en T₃ ook reverse T₃, 3,3'-T₂ en 3',5'-T₂ aangetroffen, evenals de glucuroniden en sulfaten van al deze stoffen.6

De hoeveelheid vrij T₄ en T₃ in de 24-uursurine is ongeveer de helft van al het T₄ en T₃ in de urine en vormt slechts een fractie, namelijk ongeveer 2, van de dagelijkse productie van deze hormonen (figuur).6 Dat verklaart mogelijk waarom in veel artikelen geen correlatie wordt gevonden tussen de concentraties vrij T₄ en T₃ in serum en urine.

Resorptie en secretie in de nier

De creatinineklaring is een goede maat voor de glomerulusfiltratie. De renale T₄-klaring is echter kleiner dan de creatinineklaring en de renale T₃-klaring groter. Dit wijst op filtratie en terugresorptie (circa 65) van T₄ door de nieren, terwijl bij T₃ sprake is van filtratie en secretie (circa 20-40).3 4 9 De nieren functioneren dus niet louter als een ultrafilter voor schildklierhormoon, maar zijn ook in staat actief de uitscheiding van dit hormoon in de urine te moduleren via heropname aan de basolaterale membraan en 5'-dejodering aan de contraluminale zijde van de niertubulus.10

In het algemeen blijkt de uitscheiding van vrij T₄ en T₃ in 24-uursurine verhoogd bij manifeste hyper- en verlaagd bij manifeste hypothyreoïdie, maar er is een aanzienlijke overlap met waarden gevonden bij personen met een ongestoorde schildklierfunctie:4-6 9 11-14 bij 45 van de patiënten met hypothyreoïdie werd een niet-afwijkende 24-uursuitscheiding van vrij T₄ gevonden11-13 en bij 31 van vrij T₃.9 11 12 14

De sensitiviteit van de urinebepalingen voor de diagnose ‘hypothyreoïdie’ is dus slecht. De specificiteit is onvoldoende onderzocht: de beschikbare literatuur betreft kleine aantallen waarschijnlijk geselecteerde, want niet-opeenvolgende, patiënten met manifeste hypothyreoïdie. Van een aantal condities, zoals nierinsufficiëntie, proteïnurie, acromegalie en vasten, is bekend dat ze de specificiteit nadelig beïnvloeden.9 10 15-17

Epicrise

De oorzaak van de fout-positieve uitslag bij onze beide patiënten is niet meer te achterhalen. Naast mogelijk analytische interferentie is de vermoedelijke lage specificiteit van de urinebepalingen hier waarschijnlijk debet aan. Vanwege het slechte discriminerende vermogen hebben deze bepalingen nooit een ruime toepassing gevonden. Ze worden in geen enkele richtlijn over diagnostiek van schildklierfunctiestoornissen genoemd.18-20

De vraag rijst waarom het Europees Laboratorium voor Nutriënten T₄- en T₃-bepaling in de urine toch aanprijst als een zeer gevoelige test voor hypothyreoïdie en zelfs subklinische hypothyreoïdie. Het laboratorium baseert zich volgens de website (www.europeanlaboratory.nl/?p_id=7995) onder meer op een retrospectieve studie bij 832 patiënten, bij wie een score werd bepaald aan de hand van 8 belangrijke symptomen van hypothyreoïdie: moeheid, depressie, kouwelijkheid, hoofdpijn, spierkrampen, constipatie, artritis en een vertraagde relaxatiefase van de achillespeesreflex.21 De score correleerde beter met de T₃-hoeveelheid in de 24-uursurine (r2 = 0,30) dan met de serum-T₄-concentratie (r2 = 0,12) of de ratio T₄-thyroxinebindend-globuline (TBG) (r² = 0,19) en verbeterde sterk na behandeling met schildklierhormoon. Het merendeel van de patiënten had een niet-afwijkende serum-T₄-waarde (TSH werd niet bepaald), maar werd toch behandeld op grond van klachten. De 24-uursurine-uitscheiding van vrij T₃ was 750-3250 pmol bij patiënten zonder symptomen (score: 0) en circa 200-1950 (gemiddeld: 756 (SD: 271)) bij patiënten vóór aanvang van de behandeling met schildklierhormoon. Er werden dus veel patiënten behandeld terwijl hun T₃-uitscheiding daar op zich geen aanleiding toe gaf. Hoe dit te rijmen valt met toepassing van de hoeveelheid vrij T₃ in de urine als diagnostische test, is niet duidelijk.

Door het ongecontroleerde, retrospectieve karakter kan deze studie ook niet dienen als bewijs voor het nut van behandeling met schildklierhormoon van patiënten met klachten en een niet-afwijkende schildklierfunctie. In een placebogecontroleerd gerandomiseerd onderzoek onder patiënten met soortgelijke klachten en een niet-afwijkende serum-TSH- en vrij-T₄-waarde bleek behandeling met schildklierhormoon geen enkel voordeel te hebben boven placebo.22 Goede communicatie met de patiënt en adequate uitleg over mogelijkheden en beperkingen van diagnostiek en therapie blijven dus van groot belang.

Dames en Heren, onze conclusie uit de beschreven casussen en de beschikbare literatuur is dat bepaling van T₄ en T₃ in de 24-uursurine geen plaats verdient in de diagnostiek van schildklierfunctiestoornissen. Bij aanwijzingen voor hypothyreoïdie blijft als eerste test de bepaling van het serum-TSH aangewezen, bij afwijkende waarde gevolgd door die van serum-vrij T₄.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.