Belangrijke prognostische betekenis van schildwachtklierbiopsie bij patiënten met maligne melanoom

Onderzoek
R. Keijzer
H. Bril
E.M. van der Loo
P.W. de Graaf
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2004;148:884-8
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Doel

De prognostische betekenis vaststellen van schildwachtklier(SWK-)biopsie bij patiënten met een maligne melanoom.

Opzet

Retrospectief.

Methoden

In de periode 1996-2001 werd bij alle patiënten met een maligne melanoom met een Breslow-dikte ≥ 1 mm of een Clark-invasieniveau ≥ IV tegelijkertijd met de reëxcisie van het litteken van de diagnostische biopsie een SWK-biopsie verricht. Peroperatief werd de SWK met de gammaprobe en met patentblauw geïdentificeerd, verwijderd en pathologisch onderzocht op de aanwezigheid van melanoomcellen. Bij SWK-metastasen werd aanvullende lymfklierdissectie van het betreffende lymfklierstation verricht en werden de betreffende patiënten aangemeld voor de studie van adjuvante behandeling met peginterferon alfa(2b) van de European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC).

Resultaten

In totaal werd bij 57 patiënten (18 mannen en 39 vrouwen; mediane leeftijd: 45 jaar (uitersten: 9-80)) in 61 lymfklierstations een SWK-biopsie verricht. De mediane Breslow-dikte van de melanomen was 2,2 (uitersten: 0,7-13) mm. In 10 van de 61 lymfklierstations was de HE-kleuring van de SWK positief voor tumor. In 2 additionele gevallen was de SWK alleen na dieper doorsnijden of immunohistochemisch onderzoek positief. Bij 8 van de 61 lymfklierstations werd een aanvullende lymfklierdissectie verricht. Hierin werden 2 keer additionele tumormetastasen gevonden. De mediane follow-upduur was 36 maanden (uitersten: 1-68). Bij 12 van de 57 patiënten werden tijdens de follow-up metastasen gediagnosticeerd, 8 keer bij patiënten met een tumorpositieve SWK. De negatief-voorspellende waarde van een tumorvrije SWK voor het later ontstaan van metastasen op afstand was 92.

Conclusie

De patiënten met een tumorpositieve SWK hadden een slechtere prognose met betrekking tot metastasen op afstand dan de patiënten met een tumornegatieve SWK. Dit is naar onze mening de belangrijkste reden voor het uitvoeren van een SWK-biopsie: het voorspellen van de prognose van de ziekte. Daarom behoort een SWK-biopsie een integraal onderdeel te zijn van de behandeling van patiënten met een maligne melanoom.

Inleiding

In 1992 beschreven Morton et al. het concept van de schildwachtklier(SWK-)biopsie bij patiënten met een maligne melanoom.1 Zij beschreven de SWK als de eerste lymfklier waarop een primaire tumor draineert. Sindsdien heeft de toepassing van de SWK-biopsie ook in Nederland een hoge vlucht genomen, voornamelijk bij patiënten met een mammacarcinoom.

In Nederland wordt de SWK-biopsie bij patiënten met een melanoom niet routinematig uitgevoerd, in tegenstelling tot in het buitenland, waar dit veelal een integraal onderdeel uitmaakt van de behandeling.2 Dit komt doordat in 1996 door de Nederlandse Melanomen Werkgroep, in samenwerking met onder andere de Integrale Kankercentra, een consensusbijeenkomst is georganiseerd om richtlijnen voor de behandeling van patiënten met een melanoom van de huid vast te stellen. Het verrichten van een SWK-biopsie werd toen beschreven als een beloftevolle methode, maar het toepassen daarvan werd afgeraden.3 Men wilde eerst, door prospectief gerandomiseerd onderzoek, vaststellen of het zinvol is patiënten met een maligne melanoom aan deze techniek te onderwerpen.

In de hier beschreven studie werden de patiënten met een melanoom die in de periode 1996-2001 in de Reinier de Graaf Groep een SWK-biopsie ondergingen, geanalyseerd. Hieruit blijkt dat een SWK-biopsie bij patiënten met een melanoom ook in een algemeen ziekenhuis goed uitvoerbaar en zinvol is.

patiënten en methoden

Patiënten

Wij onderzochten de gegevens van 57 patiënten (18 mannen en 39 vrouwen) bij wie in de periode mei 1996-april 2001 een maligne melanoom met een Breslow-dikte ? 1 mm of met een Clark-invasieniveau ? IV werd gediagnosticeerd. De follow-up was compleet; er waren geen patiëntengegevens verloren gegaan. De patiëntengegevens staan in tabel 1. Alle patiënten werden verwezen door een dermatoloog of werden na het stellen van de diagnose onderzocht door een dermatoloog om andere verdachte afwijkingen uit te sluiten.

Alle patiënten werd na het stellen van de diagnose ‘maligne melanoom’ met een dikte ? 1 mm of een Clark-niveau ? IV een SWK-biopsie met reëxcisie van het litteken van de diagnostische biopsie aangeboden. Tevens werd een aanvullende dissectie van het regionale lymfklierstation aanbevolen, in het geval het SWK-biopt metastasen zou bevatten. Alleen patiënten zonder palpabele lymfklieren in de regionale lymfklierstations kwamen voor een SWK-biopsie in aanmerking. De patiënten werden preoperatief voorgelicht over het nog experimentele karakter van de behandeling. Aan hen werd uitgelegd dat, indien de SWK melanoomcellen zou bevatten, er na de dissectie van het regionale lymfklierstation een gesprek zou volgen over participatie in de studie van adjuvante behandeling met peginterferon alfa(2b) van de European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC).4 Geen van de patiënten weigerde de aangeboden behandeling.

Schildwachtklierbiopsie

Om de SWK te identificeren werd gebruikgemaakt van de kleurstof patentblauw (Blue Patenté V; Laboratoire Guerbet, Aulnay-sur-Bois, Frankrijk) en een met technetium gelabeld eiwit (99mTc-nanocolloïd). Eén dag vóór de operatie werd door de afdeling Nucleaire Geneeskunde statische en dynamische lymfoscintigrafie verricht na injectie van 4 maal 10 MBq (elk in een volume van 0,15 ml) 99mTc-gelabeld nanocolloïd (Nanocoll; Sorin Biomedica, Saluggia, Italië) naast het litteken van de diagnostische biopsie. Aan het begin van de operatie werd 0,5 tot 1,5 ml van de blauwe kleurstof naast het litteken van de biopsie gespoten.

Tijdens de operatie werd een incisie gemaakt over de focale accumulatie van radioactief materiaal en werden de blauwgekleurde lymfbanen gevolgd naar de lymfklieren. Met een in een steriele plastic hoes gehulde handcamera (Europrobe; Eurorad, Straatsburg, Frankrijk) werden de lymfklieren die radioactiviteit bevatten, opgezocht. Alle radioactieve en blauwgekleurde lymfklieren werden beschouwd als SWK en werden uitgenomen voor pathologisch onderzoek. De operatie werd beëindigd wanneer in het lymfklierstation geen radioactiviteit boven het niveau van de achtergrond meer gemeten kon worden. Wij hanteerden hierbij als ondergrens 10 van het aantal counts in de SWK met de minste radioactiviteit.

Alle operaties werden uitgevoerd door (assistent-)chirurgen, die ruime ervaring hadden met het opsporen van de SWK bij patiënten met een mammacarcinoom; de SWK-biopsie werd in het algemeen door de chirurgen als een simpele procedure ervaren.

Pathologisch onderzoek

Het aantal verwijderde lymfklieren werd genoteerd. Van veel SWK's werden in eerste instantie vriescoupes vervaardigd. Na het invriezen van het weefsel in Tissue-Tek (Sakura Finetek Europe BV, Zoeterwoude, Nederland) werden cryostaatcoupes gesneden. De coupes werden gekleurd met hematoxyline en eosine (HE), afgedekt en beoordeeld. Vervolgens werden het resterende vriesmateriaal en tevens de niet voor vriescoupeonderzoek aangeboden SWK's gefixeerd in gebufferde 4-formaline en verder verwerkt tot paraffinecoupes. Deze waren 4 ?m dik en werden standaard op 4 niveaus onderzocht. Hierna werden alle SWK's opgesneden met een interval van 100 ?m tussen de niveaus.

Van alle histologisch negatieve SWK's werd aanvullend op 2 niveaus immunohistochemisch onderzoek verricht met antilichamen tegen de melanoomantigenen S-100 en HMB-45 (Dako Corporation, Glostrup, Denemarken). Twee pathologen reviseerden alle coupes van de SWK's. Een SWK werd als positief beschouwd indien deze metastasen bevatte die histologisch aantoonbaar waren. In dat geval volgde bij een latere ingreep een dissectie van het regionale lymfklierstation. De SWK werd als negatief beschouwd als deze bij histologisch onderzoek geen tumorcellen bevatte of maar enkele tumorcellen die slechts aantoonbaar waren met immunohistochemisch onderzoek (micrometastase). Met het regionale Integrale Kankercentrum was afgesproken dat er in dat geval geen dissectie van het regionale lymfklierstation zou plaatsvinden, omdat de klinische relevantie van micrometastasen nog niet vaststond. Deze opvatting was geëxtrapoleerd uit de toen geldende richtlijn voor de behandeling van het mammacarcinoom.

Uitkomst en statistische analyse

Na de operatie werden alle patiënten met intervallen van 3 tot 6 maanden om en om door een dermatoloog of een chirurg gecontroleerd. De mediane follow-upduur van de patiënten was 36 maanden (uitersten: 1-68). De gegevens werden retrospectief verzameld. Patiënten werden specifiek gecontroleerd op lokaal of regionaal tumorrecidief. Aanvullend onderzoek in de vorm van echografie of CT werd niet routinematig uitgevoerd, maar alleen bij specifieke klachten van de patiënt. Een ziektevrije overlevingscurve waarbij metastasen op afstand werden beschouwd als een gebeurtenis werd gemaakt met behulp van de Kaplan-Meier-methode en werd geanalyseerd met een logranktoets door het statistische programma MedCalc. Verschillen met een p-waarde

resultaten

Onderzoek van de SWK's

In totaal werd bij de 57 patiënten bij 61 lymfklierstations een SWK-biopsie verricht. Het mediane aantal verwijderde lymfklieren was 2 (uitersten: 0-6). In 1 lymfklierbiopt werd geen SWK gevonden, hoewel er focale accumulatie van radioactiviteit was. In de preparaten van 10 biopsieën bleek de SWK met HE-kleuring melanoomcellen te bevatten; 2 van deze SWK's werden gevonden bij 1 patiënt. In 2 andere preparaten was de SWK slechts na immunohistochemisch onderzoek of dieper doorsnijden positief voor tumor. Het betrof hier micrometastasen, want in beide gevallen ging het om slechts een paar in de lymfkliersinussen gelokaliseerde tumorcellen die ook retrospectief onzichtbaar waren in de eerdere HE-coupes. Zoals tevoren was afgesproken, ondergingen deze patiënten geen dissectie van het regionale lymfklierstation.

Naar aanleiding van de 10 tumorpositieve SWK-biopsieën bij 9 patiënten werd bij 7 van hen door ons tijdens een later geplande ingreep een aanvullende lymfklierdissectie van het desbetreffende lymfklierstation verricht. Bij 5 patiënten werden er geen andere lymfkliermetastasen gevonden; bij 2 bevatte het lymfklierdissectiepreparaat wel additionele lymfklieren met metastasen. Van de 2 patiënten die geen aanvullende lymfklierdissectie ondergingen, werd 1 direct naar de Dr. Daniel den Hoed Kliniek doorverwezen vanwege de jonge leeftijd. Daar werd een aanvullende lymfklierdissectie verricht en daarin werden geen additionele lymfklieren met metastasen gevonden. Bij de andere patiënt werd de SWK niet in een lymfklierstation, maar in de subcutis onder de scapula gevonden.

Lokaal recidief

Gedurende de poliklinische follow-up kregen 4 van de 57 patiënten (7) een lokaal huidrecidief bij het litteken. Bij 2 van deze patiënten was de SWK positief voor tumor geweest. Deze patiënten werden niet betrokken in de analyse naar de prognostische waarde van de SWK-biopsie, aangezien een SWK-biopsie verricht wordt om het risico van metastasen op afstand te bestuderen.

Metastasen op afstand

Bij 12 van de 57 patiënten (21; 13 positieve SWK-biopsieën) werden tijdens de follow-up metastasen op afstand gediagnosticeerd. Bij 8 van deze 12 patiënten waren 9 SWK's positief voor tumor geweest. Bij 4 van de 12 patiënten was de SWK negatief. Geen van de patiënten met micrometastasen kreeg metastasen op afstand.

De sensitiviteit en de positief-voorspellende waarde van de SWK-biopsie in deze groep waren respectievelijk 69 en 90; de specificiteit was 98 en de negatief-voorspellende waarde 92 (tabel 2). In 2 gevallen betrof het een metastase in hetzelfde lymfklierstation als waaruit de SWK-biopsie verricht was. In deze 2 gevallen was er derhalve een fout-negatieve SWK-biopsie. De ziektevrije overleving was significant beter bij patiënten met een negatieve SWK-uitslag dan bij patiënten met een positieve uitslag (p figuur)).

De mediane diameter van de metastase in de SWK was 1,5 mm (uitersten: 0,1-13). In 3 van de SWK's met melanoomcellen was er extranodale tumorgroei, dat wil zeggen dat er tumorcellen in het vetweefsel buiten het kapsel van de lymfklier aanwezig waren. Er bestond geen relatie tussen de grootte van de SWK-metastase of de aanwezigheid van extranodale tumorgroei en het vinden van andere tumorpositieve lymfklieren in het regionale lymfklierstation. De aanwezigheid van metastasen in de SWK bleek wel een positieve correlatie te hebben met de Breslow-dikte van de primaire tumor: bij 7 van de 10 positieve SWK's was de Breslow-dikte ? 3 mm.

beschouwing

In dit onderzoek hadden de patiënten met een tumorpositieve SWK een slechtere prognose met betrekking tot metastasen op afstand dan de patiënten met een tumornegatieve SWK. Dit is naar onze mening de belangrijkste reden voor het uitvoeren van een SWK-biopsie: het voorspellen van de prognose van de ziekte. In de Reinier de Graaf Groep wordt sinds 1996 een SWK-biopsie verricht bij patiënten met een maligne melanoom met een Breslow-dikte ? 1 mm of een Clark-invasieniveau ? IV. Dit is in tegenspraak met later dat jaar in Nederland gepubliceerde consensusrichtlijnen, die stellen dat het standaard toepassen van een SWK-biopsie met reserve moet worden bezien zolang de therapeutische consequenties nog niet wetenschappelijk zijn vastgesteld met prospectief gerandomiseerd onderzoek.5 Inmiddels is het includeren van patiënten in deze studies gesloten. In Nederland kon slechts een beperkt aantal klinieken aan dit onderzoek deelnemen. Dat is spijtig, omdat het overgrote deel van de patiënten met een maligne melanoom wordt behandeld in algemene ziekenhuizen. Verwijzing van alle patiënten in Nederland naar de kleine groep aan de studie deelnemende ziekenhuizen is onpraktisch en onhaalbaar.

In veel andere landen is een SWK-biopsie tegenwoordig overigens een vast onderdeel van de behandeling van patiënten met een maligne melanoom. In aanvulling hierop zijn er ook andere redenen om een SWK-biopsie in Nederland tot onderdeel van de behandeling van dergelijke patiënten te maken. Ten eerste is de SWK-biopsie opgenomen in de betreffende richtlijnen van de American Joint Committee on Cancer en de International Union Against Cancer. Ten tweede wordt de SWK-biopsie beschouwd als een zeer betrouwbare methode om bij patiënten met klinisch niet-verdachte regionale lymfklieren de regionale lymfklierstatus te bepalen. Tenslotte wordt beschreven dat de prognose van patiënten met alleen een positieve SWK beter is dan van patiënten met een lymfklierrecidief.6

Uit de analyse van deze patiëntengroep met een maligne melanoom blijkt dat een SWK-biopsie goed uitvoerbaar is in een algemeen ziekenhuis. De ingreep is technisch eenvoudig en de morbiditeit van de ingreep, zoals sensibiliteitsstoornissen of wondgenezingsstoornissen, is vrijwel te verwaarlozen.

In onze studie bestond er een positieve correlatie tussen de Breslow-dikte van de primaire tumor en de status van de SWK. Bij alle patiënten met tumorpositieve SWK's was de Breslow-dikte van het primaire melanoom ? 1 mm. Al eerder was aangetoond dat er geen indicatie bestaat voor het verrichten van een SWK-biopsie bij primaire melanomen met een Breslow-dikte 7 In tegenstelling tot wat anderen beschrijven bij melanomen en tot wat wij vonden bij mammatumoren, vonden wij in deze studie geen positieve relatie tussen de grootte van de metastase in de SWK of de aanwezigheid van extra-nodale tumorgroei en een verhoogde kans op additionele tumorpositieve lymfklieren in het regionale lymfklierstation.8 9

In onze patiëntengroep bleek dat 8 van de 9 patiënten met in totaal 10 tumorpositieve SWK's tijdens de follow-up metastasen op afstand kregen. Van de 51 patiënten met een tumornegatieve SWK kregen er 4 metastasen op afstand. In deze groep was de negatief-voorspellende waarde van de SWK-biopsie 92. Tevens blijkt uit een Kaplan-Meier-analyse van onze gegevens dat patiënten met een negatieve SWK statistisch significant langer vrij bleven van metastasen dan patiënten met een positieve SWK (zie de figuur). Er was 1 patiënt met een positieve SWK die geen metastasen op afstand kreeg gedurende de follow-up. Dit is, ondanks de kleine patiëntenpopulatie, in overeenstemming met recente publicaties van grotere patiëntengroepen.10-12 Deze toonden aan dat belangrijke voorspellers van de prognose zijn: de aanwezigheid van SWK-metastasen samen met de Breslow-dikte, ulceratie van het primaire melanoom, lymfatische invasie en leeftijd van de patiënt.

Door de duidelijkheid die de SWK-uitslag geeft over de prognose van de ziekte, kunnen de patiënt en diens arts een gemotiveerde beslissing nemen over het ondergaan van adjuvante therapie (al dan niet in trialverband).13 De SWK-biopsie leek voor patiënten tevens een belangrijk psychologisch voordeel op te leveren, hoewel wij dat in deze studie niet specifiek gemeten hebben. Met de uitslag van de SWK krijgt de patiënt een duidelijke indicatie over zijn of haar prognose en patiënten stellen daar, zoals bekend, prijs op.

Indien de SWK tumor bevatte, werd in tweede instantie een aanvullende lymfklierdissectie verricht van het desbetreffende lymfklierstation. Zoals gezegd, werd patiënten hierna gevraagd te participeren in een EORTC-studie naar het nut van adjuvante behandeling met peginterferon alfa(2b) bij patiënten met regionale metastasen. Hierdoor gingen er niet onnodig onderzoeksgegevens verloren, zoals recentelijk werd gevreesd door Nieweg et al.14

conclusie

Net als bij het mammacarcinoom verdient de SWK-biopsie naar onze mening een plaats bij de behandeling van patiënten met een maligne melanoom. De procedure is simpel en goed uitvoerbaar in een algemeen ziekenhuis. Wij pleiten voor aansluiting bij de internationale richtlijnen van de American Joint Committee on Cancer, waarin de SWK-biopsie bij het melanoom tot de standaardbehandeling behoort en voor een wijziging van het standpunt van de Nederlandse Melanomen Werkgroep in dezen. Het is voor patiënten belangrijk hun prognose te kennen en het is onzes inziens klinisch niet meer aanvaardbaar dat grote aantallen patiënten deze kennis onthouden wordt vanwege wetenschappelijk onderzoek waarin zij niet participeren.

Mw.L.C.F.M.van Berkel en hr.W.A.Kersten, histotechnisch analisten, verzorgden het opzoeken, opsnijden en (immunohistochemisch) kleuren van alle coupes. Mw.C.L.M.van Hees en mw.L.Kunkeler, dermatologen, leverden commentaar op een eerdere versie van het manuscript.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur
  1. Morton DL, Wen DR, Wong JH, Economou JS, Cagle LA, StormFK, et al. Technical details of intraoperative lymphatic mapping for earlystage melanoma. Arch Surg 1992;127:392-9.

  2. McMasters KM, Swetter SM. Current management of melanoma:benefits of surgical staging and adjuvant therapy. J Surg Oncol 2003;82:209-16.

  3. Kroon BB, Bergman W, Coebergh JW, Ruiter DJ. Tweedeherziene consensus melanoom van de huid.Ned Tijdschr Geneeskd 1997;141:2015-9.

  4. Eggermont AM, Keilholz U, Testori A, Cook M, Lienard D,Ruiter DJ. The EORTC melanoma group translational research program onprognostic factors and ultrastaging in association with the adjuvant therapytrials in stage II and stage III melanoma. Ann Surg Oncol 2001;8(9Suppl):38S-40S.

  5. Kroon BBR, Welvaart K, Eggermont AMM. Electieve(profylactische) lymfklierdissectie. In: Richtlijn melanoom van de huid.Utrecht: Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercollegiale Toetsing CBO;1997. p. 40-3.

  6. Vuylsteke RJ, Leeuwen PA van, Statius Muller MG, GietemaHA, Kragt DR, Meijer S. Clinical outcome of stage IIII melanoma patientsafter selective sentinel lymph node dissection: long-term follow-up results.J Clin Oncol 2003;21:1057-65.

  7. Statius Muller MG, Leeuwen PA van, Diest PJ van, VuylstekeRJ, Pijpers R, Meijer S. No indication for performing sentinel node biopsy inmelanoma patients with a Breslow thickness of less than 0.9 mm. Melanoma Res2001;11:303-7.

  8. Loo EM van der, Hop WCJ Tervoort MA, Graaf PW de. Zeergeringe kans op andere kliermetastasen in de oksel bijborstkankerpatiënten met een kleine schildwachtkliermetastase zonderextranodale tumorgroei. Ned Tijdschr Geneeskd terperse.

  9. Carlson GW, Murray DR, Lyles RH, Staley CA, Hestley A,Cohen C. The amount of metastatic melanoma in a sentinel lymph node: does ithave prognostic significance? Ann Surg Oncol 2003;10:575-81.

  10. Statius Muller MG, Leeuwen PA van, Lange-de Klerk ES de,Diest PJ van, Pijpers R, Ferwerda CC, et al. The sentinel lymph node statusis an important factor for predicting clinical outcome in patients with stageI or II cutaneous melanoma. Cancer 2001;91:2401-8.

  11. Estourgie SH, Nieweg OE, Valdes Olmos RA, Hoefnagel CA,Kroon BB. Review and evaluation of sentinel node procedures in 250 melanomapatients with a median follow-up of 6 years. Ann Surg Oncol2003;10:681-8.

  12. Gershenwald JE, Thompson W, Mansfield PF, Lee JE, ColomeMI, Tseng CH, et al. Multi-institutional melanoma lymphatic mappingexperience: the prognostic value of sentinel lymph node status in 612 stage Ior II melanoma patients. J Clin Oncol 1999;17:976-83.

  13. McMasters KM, Reintgen DS, Ross MI, Gershenwald JE,Edwards MJ, Sober A, et al. Sentinel lymph node biopsy for melanoma:controversy despite widespread agreement. J Clin Oncol 2001;19:2851-5.

  14. Nieweg OE, Eggermont AMM, Kroon BBR.Schildwachtklierbiopsie bij melanoom: kritische vragen.Ned Tijdschr Geneeskd 2002;146:1774-7.

Auteursinformatie

Reinier de Graaf Groep, Reinier de Graafweg 3-11, 2625 AD Delft.

Afd. Chirurgie: hr.dr.R.Keijzer, assistent-geneeskundige; hr.dr.P.W.de Graaf, chirurg.

Afd. Pathologie: hr.dr.H.Bril en mw.dr.E.M.van der Loo, pathologen.

Contact hr.dr.R.Keijzer (keijzer@rdgg.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties

H.H.
Hartgrink

Leiden, mei 2004,

Collega's Keijzer et al. (2004:884-8) suggereren dat een schildwachtklierbiopsie (SWK-biopsie) de standaardbehandeling is bij de behandeling van het melanoom. Het tegendeel is waar. Alhoewel het verrichten van een SWK-biopsie, en een lymfklierdissectie indien deze positief is, leidt tot een betere stagering, is er geen enkel bewijs dat dit leidt tot een verbeterde overleving. Het ontstaan van metastasen op afstand bij 8 van de 9 patiënten met een positieve SWK, zoals in deze studie beschreven, geeft al aan dat er zeer waarschijnlijk geen overlevingsvoordeel te behalen is. De studie om dit bewijs te leveren is gaande en de resultaten daarvan worden niet vóór 2005 verwacht. De belangrijkste reden voor de chirurgen uit Delft om een SWK-biopsie te verrichten was om patiënten te kunnen includeren in de gerandomiseerde EORTC-studie met adjuvante peginterferon alfa.1 Geen enkele studie heeft tot nu toe het nut van adjuvante therapie kunnen aantonen. Daarnaast leidt een SWK-biopsie wel degelijk tot morbiditeit. Keijzer et al. gaan in het geheel niet in op het al dan niet optreden van complicaties. Een houding van ‘baat het niet, dan schaadt het niet’, is niet op haar plaats. Ten eerste omdat er een complicatiekans van ongeveer 5% is,2 maar ook omdat er een verhoogde frequentie van zogenaamde ‘in-transitmetastasen’ is waargenomen.3 Voorts wordt het percentage fout-negatieve procedures geschat tussen de 9 en 27.4 Wij willen er met klem op wijzen dat het verrichten van een SWK-biopsie voor het melanoom niet behoort tot de standaardzorg, zoals terecht ook wordt voorgesteld in de conceptrichtlijn van het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO voor de behandeling van het melanoom van 25 maart 2004 (www.cbo.nl).

H.H. Hartgrink
C.J.H. van de Velde
Literatuur
  1. Eggermont AM, Keilholz U, Testori A, Cook M, Lienard D, Ruiter DJ. The EORTC melanoma group translational research program on prognostic factors and ultrastaging in association with the adjuvant therapy trials in stage II and stage III melanoma. European Organization for Research and Treatment of Cancer. Ann Surg Oncol 2001;8(9 Suppl):38S-40S.

  2. Wrightson WR, Wong SL, Edwards MJ, Chao C, Reintgen DS, Ross MI, et al. Complications associated with sentinel lymph node biopsy for melanoma. Sunbelt Melanoma Trial Study Group. Ann Surg Oncol 2003;10:676-80.

  3. Estourgie SH, Nieweg OE, Valdes Olmos RA, Hoefnagel CA, Kroon BBR. Review and evaluation of sentinel node procedures in 250 melanoma patients with a median follow-up of 6 years. Ann Surg Oncol 2003;10:681-8.

  4. Nieweg OE, Tanis PJ, Rutgers EJT. Summary of the Second International Sentinel Node Conference. Eur J Nucl Med 2001;28:646-9.

R.
Keijzer

Delft, mei 2004,

In hun reactie stellen collega's Hartgrink en Van de Velde dat er geen enkel bewijs is dat het verrichten van een SWK-biopsie tot een verbeterde overleving zal leiden. Dat blijkt ook uit onze resultaten. Echter, dit was ook niet de opzet van onze studie en zeker niet de conclusie op basis van de resultaten. Met de presentatie van de resultaten van onze groep patiënten wilden wij aantonen dat het verrichten van een SWK-biopsie wel degelijk een voordeel voor patiënten kan opleveren. Zoals wij in de eerste alinea van de beschouwing schreven, is de belangrijkste reden om een SWK-biopsie uit te voeren het voorspellen van de prognose van de ziekte. Dit is voor patiënten belangrijke informatie die hun naar onze mening niet onthouden mag worden.

Het kunnen includeren van patiënten in de EORTC-studie met adjuvante peginterferon alfa(2b) was niet de belangrijkste reden om patiënten een SWK-biopsie aan te bieden, dat was de bovengenoemde. Echter, wij vinden inclusie van patiënten in studies die pogen een werkzame adjuvante therapie te vinden wel belangrijk. Wij delen de zorg van Hartgrink en Van de Velde dat er nog steeds geen adjuvante behandeling is voor melanoompatiënten met gemetastaseerde ziekte, maar wij menen dat dat juist een reden moet zijn om patiënten in een studie hiernaar te includeren. Daarnaast wilden wij aantonen dat dit soort onderzoek ook in algemene ziekenhuizen goed uitvoerbaar is, aangezien niet alle melanoompatiënten deel kunnen nemen aan studies in academische en categorale ziekenhuizen. In onze groep traden geen complicaties op ten gevolge van de SWK-biopsie en werden geen ‘in-transitmetastasen’ waargenomen.

Wij blijven dan ook bij onze stelling dat een SWK-biopsie bij patiënten met een melanoom ook in een algemeen ziekenhuis in Nederland goed uitvoerbaar en zinvol is.

R. Keijzer
H. Bril
E.M. van der Loo
P.W. de Graaf
O.E.
Nieweg

Amsterdam, juni 2004,

De richtlijn van de Nederlandse Melanoom Werkgroep geeft aan dat schildwachtklierbiopsie geen standaardonderdeel vormt van de diagnostiek bij patiënten met melanoom. Collega's Keijzer et al. (2004:884-8) stellen dat dit standpunt niet meer aanvaardbaar is gezien de informatie over de kans op recidief die deze procedure in hun handen oplevert. Het is onze ervaring dat patiënten de in het artikel niet beschreven prognose quoad vitam veel belangrijker vinden. Verder is het zo dat men weliswaar geïnteresseerd is in de prognose, maar niet alle melanoompatiënten hebben behoefte aan de mate van detail die schildwachtklierbiopsie verschaft en niet iedereen is bereid de benodigde prijs te betalen als de voor- en nadelen van de ingreep worden gewogen. Keijzer et al. schetsen alleen de voordelen. Zij vermelden weliswaar dat het aantal gevonden schildwachtklieren uiteenliep van 0 tot 6, maar het is belangrijk te weten hoe vaak de klier niet werd gevonden en die informatie ontbreekt. In het onderzoek bleken 2 van de 12 procedures fout-negatief. In Nederlandse ziekenhuizen waar de procedure vaker plaatsvindt, is dit percentage missers geringer (9 à 10%), maar nog altijd te hoog om te kunnen spreken van een ‘zeer betrouwbare methode’.1-3

Keijzer et al. concluderen dat de morbiditeit van de schildwachtklierprocedure vrijwel te verwaarlozen is bij hun patiënten. De aantallen waar deze uitspraak op is gebaseerd worden niet vermeld bij de resultaten. Per- en postoperatieve complicaties werden in het Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam, gezien bij 9,6% van de patiënten en nadien werd er bij 12% van de patiënten oedeem waargenomen.2 Na verwijdering van een schildwachtklier met tumor wordt het optreden van ‘in-transit’-metastasen wellicht vervroegd, terwijl er aanwijzingen zijn dat de frequentie verhoogd is.4 Naar aanleiding van een analyse van alle publicaties op dit gebied meldde Thomas recent dat de kans op in-transitmetastasen stijgt van 4 naar 9% indien schildwachtklierbiopsie aan de gebruikelijke ruime excisie van de biopsiewond van het primaire melanoom wordt toegevoegd.5 In geval van een schildwachtklier met tumor bedraagt de frequentie zelfs 20%. Keijzer et al. maken geen melding van deze moeilijk te behandelen melanoommanifestatie.

De stelling van Keijzer et al. dat geen onderzoeksgegevens onnodig verloren gingen door patiënten in hun kliniek met een tumorpositieve schildwachtklier aan een studie naar de waarde van adjuvante therapie te laten deelnemen, lijkt onjuist: 9 van de 57 patiënten kwamen voor een dergelijke studie in aanmerking (16%). Deze 9 patiënten hadden echter ook zonder schildwachtklierbiopsie kunnen deelnemen nadat hun klieren palpabel zouden zijn geworden. Alle 57 patiënten hadden echter kunnen deelnemen aan een studie naar de waarde van schildwachtklierbiopsie voor de overleving, indien zij waren verwezen naar een van de twee ziekenhuizen in ons land die aan de grote ‘Multicenter selective lymphadenectomy trial’ (MSLT I) deelnamen. De genoemde 9 patiënten zouden ook dan nog hebben kunnen deelnemen aan een studie over adjuvante therapie, zodat de studieparticipatie 116% had kunnen bedragen.

Keijzer et al. menen dat schildwachtklierbiopsie in ons land een plaats verdient bij de standaardbehandeling van melanoom in navolging van richtlijnen van de American Joint Committee on Cancer en de International Union Against Cancer. De referenties van deze richtlijnen ontbreken en wij hebben deze ook elders niet kunnen vinden. De genoemde instanties hebben weliswaar de schildwachtklierbiopsie opgenomen in hun nieuwe stadiëringssysteem, gezien de belangrijke prognostische informatie die de procedure verschaft,6 maar deze toevoeging impliceert niet dat de procedure therapeutische waarde heeft of routinematig voor diagnostische doeleinden dient te worden uitgevoerd. Of schildwachtklierbiopsie als behandeling even effectief is als aanvullende regionale klierdissectie wordt onderzocht in MSLT II, waaraan het Academisch Ziekenhuis Groningen en het Nederlands Kanker Instituut/-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis opnieuw deelnemen. De door Keijzer et al. gewenste participatie van perifere ziekenhuizen is mogelijk, daar patiënten ook na een elders uitgevoerde schildwachtklierbiopsie voor deze studie in aanmerking komen.

Samenvattend menen wij dat het artikel van Keijzer et al. onvoldoende informatie verschaft over de door hen behaalde resultaten om deze op waarde te kunnen schatten. Bovendien achten wij de informatie die in de beschouwing wordt betrokken deels onjuist en eenzijdig positief. Het artikel moet dan ook geen reden zijn om schildwachtklierbiopsie standaard te gaan toepassen. Ons commentaar moet echter niet worden opgevat als een reden geheel van de procedure af te zien; daarvoor is de aanvullende prognostische informatie te belangrijk. Vooralsnog dient de schildwachtklierbiopsie beschouwd te worden als een prognostische procedure, waarvan de therapeutische waarde niet bekend is. De schildwachtklierbiopsie vormt slechts onderdeel van wat wel de ‘predictieve geneeskunde’ wordt genoemd. Een genuanceerd beleid in de toepassing ervan wordt voorgestaan, zoals eerder in dit tijdschrift is geschetst.4

O.E. Nieweg
H.J. Hoekstra
K.W. Marck
M.C. van Rijk
B.B.R. Kroon
Literatuur
  1. Vuylsteke RJ, Leeuwen PA van, Statius Muller MG, Gietema HA, Kragt DR, Meijer S. Clinical outcome of stage I/II melanoma patients after selective sentinel lymph node dissection: long-term follow-up results. J Clin Oncol 2003;21:1057-65.

  2. Estourgie SH, Nieweg OE, Valdes Olmos RA, Hoefnagel CA, Kroon BB. Review and evaluation of sentinel node procedures in 250 melanoma patients with a median follow-up of 6 years. Ann Surg Oncol 2003;10:681-8.

  3. Doting M, Hoekstra HJ, Plukker JT, Piers DA, Jager PL, Tiebosch AT, et al. Is sentinel node biopsy beneficial in melanoma patients? A report on 200 patients with cutaneous melanoma. Eur J Surg Oncol 2002;28:673-8.

  4. Nieweg OE, Eggermont AMM, Kroon BBR. Schildwachtklierbiopsie bij melanoom: kritische vragen. [LITREF JAARGANG="2002" PAGINA="1774-7"]Ned Tijdschr Geneeskd 2002;146:1774-7.[/LITREF]

  5. Thomas JM. Personal view on the current management of melanoma. Eur J Surg Oncol 2004;30:134.

  6. Balch CM, Buzaid AC, Soong SJ, Atkins MB, Cascinelli N, Coit DG, et al. Final version of the American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma. J Clin Oncol 2001;19:3635-48.

R.
Keijzer

Delft, juli 2004,

Wij danken collega's Nieweg et al. voor hun reactie. Allereerst merken wij op dat van de auteurs er twee hebben bijgedragen aan het hoofdstuk over de schildwachtklierprocedure in de dit jaar gepubliceerde nieuwe conceptrichtlijn ‘Melanoom van de huid’ van het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO en de Vereniging voor Integrale Kankercentra. In deze richtlijn concluderen deze twee dat er nog onduidelijkheid bestaat over de therapeutische implicaties van een tumorpositieve schildwachtklierprocedure, maar dat deze procedure wel aanvullende prognostische informatie verschaft. Zij adviseren om een schildwachtklierbiopsie te reserveren voor patiënten die goed geïnformeerd willen zijn over hun prognose. Een schildwachtklierprocedure behoort niet tot de standaarddiagnostiek en de kleine kans op complicaties, zoals een hoog percentage fout-negatieve bevindingen en een mogelijk verhoogde incidentie van in-transitmetastasen, dient bij de indicatiestelling te worden betrokken (bl. 35, conceptrichtlijn ‘Melanoom van de huid’, 2004, www.oncoline.nl). Dit geschreven hebbende, vermoeden wij dat de kritiek op onze studie met name gezien moet worden in het licht van de oude, tijdens onze studie geldende richtlijn uit 1996.

Aan het begin van de resultatensectie in ons artikel vermelden wij dat het mediane aantal verwijderde lymfklieren 2 was, met uitersten van 0 tot 6. In de volgende zin schrijven wij dat slechts in één lymfklierbiopt geen schildwachtklier werd gevonden, ondanks focale accumulatie van radioactiviteit. De opmerking dat deze informatie ontbreekt, is dus niet terecht.

Zoals al vermeld in een antwoord op een eerdere reactie van collega's Hartgrink en Van de Velde (2004:1311-2), traden in onze weliswaar kleine groep geen complicaties op ten gevolge van de schildwachtklierbiopsie en werden er geen in-transitmetastasen waargenomen. Zoals in beide reacties terecht wordt opgemerkt, is dit wel iets waarmee bij het stellen van de indicatie voor een schildwachtklierbiopsie rekening dient te worden gehouden.

Het argument dat alle patiënten hadden kunnen deelnemen aan de MSLT I lijkt ons niet steekhoudend. Deze studie werd uitgevoerd in onder andere twee Nederlandse ziekenhuizen en waarschijnlijk hadden de 57 patiënten uit ons ziekenhuis als groep wel aan deze studie kunnen deelnemen, echter, als alle melanoompatiënten die behandeld zijn tijdens de MSLT I in niet-deelnemende ziekenhuizen in deze twee ziekenhuizen behandeld hadden moeten worden, was dit praktisch niet haalbaar geweest.

Wij zijn het met Nieweg et al. eens dat de schildwachtklierbiopsie niet gezien mag worden als een therapeutische procedure. Dit was ook zeker niet het onderwerp van onze studie en ook niet de conclusie die wij op basis van de resultaten hebben getrokken. In onze studie vonden wij echter wel een duidelijke relatie tussen een positieve schildwachtklier en een verkorting van de ziektevrije overleving. Dit is in overeenstemming met resultaten van andere grotere patiëntengroepen waarin de voorspellende waarde van een schildwachtklierbiopsie bij het maligne melanoom is onderzocht. Deze verkorting van de ziektevrije overleving heeft belangrijke prognostische consequenties voor patiënten met een melanoom en is daarom belangrijke informatie die hun naar onze mening niet onthouden mag worden. Daarnaast is (de kans op) het ontstaan van een recidief bij patiënten met een melanoom ongeveer gelijk aan een slechte prognose quoad vitam. Het is onze ervaring dat in het algemeen patiënten deze informatie ook op prijs stellen.

Tenslotte willen wij nogmaals benadrukken dat alle patiënten van tevoren uitvoerig werden voorgelicht en daarna zelf kozen voor een schildwachtklierbiopsie, zoals wij hebben beschreven onder ‘patiënten en methoden’.

Concluderend vinden wij dat Nieweg et al. een te negatief beeld schetsen van onze bevindingen. Wij hebben misschien niet tot in detail alle complicaties en negatieve kanten van de schildwachtklierbiopsie besproken, maar wij vinden niet dat er onvoldoende informatie is verschaft om de resultaten op waarde te kunnen schatten.

R. Keijzer
H. Bril
E.M. van der Loo
P.W. de Graaf
K.W.
Marck

Goutum, juli 2004,

Collega's Keijzer et al. bepleiten dat in Nederland de schildwachtklierbiopsie bij patiënten met melanoom een vaste plaats krijgt in de behandeling van deze maligniteit (2004:884-8). Zij funderen hun pleidooi op een kleine en kortlopende retrospectieve studie, waarin zij enige uitkomsten beschrijven van het experiment waarbij zij deze ingreep bij hun patiënten uitvoerden. Collega's Hartgrink en Van de Velde (2004:1311-2) hebben reeds aangegeven dat dit experiment indruist tegen de conceptrichtlijn van het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO (alsook tegen de vigerende richtlijnen), dat er vooralsnog geen reden is om aan te nemen dat deze procedure een bijdrage levert aan de overleving van de beschreven patiënten, en dat de auteurs de procedure eenzijdig belichten door niet of nauwelijks in te gaan op de nadelen van de ingreep, zoals complicaties, de mogelijke kans op meer ‘in-transitmetastasen’ en de relatieve onbetrouwbaarheid.

Daarnaast zijn er nog andere kanttekeningen en vraagtekens te plaatsen bij dit onderzoek. Allereerst: hoe kan het dat, terwijl er sprake is van een duidelijk experiment, de opzet van het onderzoek niet prospectief is, maar slechts retrospectief? Op welke gronden heeft, omstreeks 1996, een medisch-ethische commissie ingestemd met dit experiment, gezien het kleine aantal te verwachten patiënten, de toen reeds lopende onderzoeken naar de betekenis van deze procedure, en het klaarblijkelijk ontbreken van een prospectief onderzoeksplan? Hoe is het gedragswetenschappelijk te verklaren dat 100% van de patiënten heeft ingestemd met dit onderzoek? Was hier werkelijk sprake van non-directieve informatie van de zijde van de experimentator? Hebben de auteurs rekening gehouden met geanticipeerde beslissingsspijt?

Ook gaan Keijzer et al. voorbij aan de gedragswetenschappelijke en maatschappelijke aspecten van hun pleidooi om deze operatie als routine in te voeren. De essentie van de schildwachtklierbiopsie bij melanoom is, naar de huidige wetenschappelijke inzichten, dat met deze procedure redelijk goed kan worden voorspeld met welke patiënten het op termijn slecht zal aflopen, en minder goed (en nauwelijks beter dan op grond van de histologische beschrijving van de tumor en de klinische status van de patiënt mogelijk is) welke patiënten hun ziekte zullen overleven; dit alles in het perspectief dat er therapeutisch niets meer geboden kan worden aan de patiënten bij wie de uitslag van deze prognostische operatie ongunstig uitvalt.

Kortom, wij hebben te maken met een operatie die gericht is op risico-individualiserende diagnostiek, waarbij voor circa eenzesde van de patiënten de prognose ernstig verslechtert en voor vijfzesde de prognose niet opmerkelijk verbetert, terwijl er therapeutisch gezien niets te winnen valt. De vraag is waarom de auteurs aan hun predictief geneeskundig arsenaal niet minder invasieve onderzoeken, zoals CT en MRI, hebben toegevoegd. De vraag is of de samenleving gediend is met deze kostbare diagnostiek, die zeker niet zonder risico's is. De vraag is bovendien of alle melanoompatiënten ook gebaat zijn met deze prognoseverfijning. Ik vraag mij af of een experiment zoals Keijzer et al. beschrijven, met een zo beperkte en sciëntistische aanpak, wel toelaatbaar is.

K.W. Marck