Bedenkingen tegen de richtlijn 'Influenzapreventie in verpleeghuizen en verzorgingshuizen' van de Nederlandse Vereniging van Verpleeghuisartsen

Opinie
J.C. de Jong
W.E.P. Beyer
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:116-8
Abstract
Download PDF

artikel

Zie ook het artikel op bl. 119.

Kortgeleden verscheen de richtlijn ‘Influenzapreventie in verpleeghuizen en verzorgingshuizen’, die werd samengesteld door een werkgroep van de Nederlandse Vereniging van Verpleeghuisartsen (NVVA) (www.artsenapotheker.nl/files/rl_influenza_2004.pdf). Dit is een goed initiatief dat verpleeghuisartsen en andere bij verpleeg- en verzorgingshuizen betrokken personen een stevig handvat biedt bij de moeilijke situatie van een influenza-uitbraak. Elders in dit nummer geven Cools en Van Essen, beiden lid van genoemde werkgroep, een toelichting.1

Tegen twee onderdelen van de NVVA-richtlijn voeren wij hier bezwaren aan.

influenzavaccinatie met dubbele dosis

Over de influenzavaccinatie zegt de richtlijn (bladzijde 10):

‘a. Ter beperking van de kans op een influenza-uitbraak wordt een zo hoog mogelijke vaccinatiegraad onder vooral de zorgverleners, maar ook onder de patiënten bereikt.

b. Het vaccineren van de zorgverleners beperkt hun rol als verspreiders van ziekte en vermindert de kans op ziekte tijdens en door het werk.

c. Ter beperking van het aantal non-responders onder verpleeghuispatiënten wordt aanbevolen het vaccineren met een dubbele dosis te overwegen. . . . In veertien Nederlandse verpleeghuizen is in een Randomized Controlled Trial (RCT) vastgesteld dat het aantal non-responders met behulp van een dubbele vaccindosis (30 ?g) significant daalde van 45 tot 31.’

Graag willen wij de aanbeveling ondersteunen om de vaccinatiegraad van zorgverleners te verhogen. Met de passage over de verdubbeling van de vaccindosis kunnen wij ons echter niet verenigen. In de eerste plaats wordt hier niet aanbevolen een bepaalde maatregel te nemen, maar het nemen van een bepaalde maatregel te overwegen. Die afzwakking vinden wij wat overdreven. Natuurlijk spelen in de praktijk ook lokale factoren een rol, maar daarvoor schept het woord ‘aanbevelen’ al voldoende ruimte.

Belangrijker is dat wij eveneens inhoudelijke bedenkingen tegen deze aanbeveling hebben. Inderdaad verdient de relatief lage vaccineffectiviteit bij ouderen de aandacht van wetenschappers en vaccinproducenten. Door veelvuldige geriatrische aandoeningen en de veroudering van het immuunsysteem2 maken ouderen na influenzavaccinatie veelal kwantitatief en kwalitatief minder antistoffen aan dan jongere volwassenen,3 hetgeen dikwijls leidt tot suboptimale bescherming tegen influenza. Of een dubbele vaccindosis hierin verbetering brengt, is echter twijfelachtig. Het onderzoek waarop de aanbeveling is gebaseerd, was een serologische trial waar antistofniveaus na vaccinatie met enkelvoudige en dubbele dosis met elkaar werden vergeleken met behulp van een ELISA.4 De dubbele dosis ging gepaard met 14 meer ‘responders’ dan de enkelvoudige dosis.

Het probleem van de ELISA is evenwel dat de uitslag een optelsom is van reacties van zowel antistoffen die relevant zijn voor de immuniteit als antistoffen die dat niet zijn, die dus wel met het testantigeen reageren, maar niet functioneel beschermend zijn. Dit betekent dat de correlatie tussen een ELISA-uitslag en immuniteit onbekend is en onder meer afhankelijk is van de samenstelling van het vaccin. Deze factor is des te belangrijker omdat – in tegenstelling tot de tegenwoordig veel vaker gebruikte zogenaamde ‘subunit’-vaccins – het in de betreffende studie gebruikte zogenaamde ‘split’-vaccin nog vrijwel alle viruseiwitten bevat. Daardoor worden, meer dan bij subunit-vaccins, grote hoeveelheden antistoffen opgewekt die niet beschermend zijn, maar wel reageren in de gebruikte ELISA waarin ditzelfde mengsel van eiwitten werd aangeboden aan de sera van de gevaccineerde proefpersonen. Er kan derhalve principieel geen drempelwaarde voor een beschermende ELISA-antistoftiter worden berekend en het begrip ‘respons’ in de zin van een significante verhoging van de immuniteit kan evenmin worden gedefinieerd.

In de hemagglutinatieremmingstest (HAR-test) daarentegen reageren uitsluitend antistoffen die relevant zijn voor de protectie. In talrijke klinische studies, verricht gedurende een periode van 20 jaar, is proefondervindelijk een kwantitatieve relatie vastgesteld tussen de hoogte van de HAR-titer en de bescherming tegen epidemische influenza.5 Dit is bijvoorbeeld de reden dat de WHO en de Europese Unie het gebruik van de HAR-test voorschrijven bij de jaarlijkse evaluatie van influenzavaccins. Nu stellen de auteurs van het aangehaalde onderzoek4 wel dat HAR-titers goed correleren met ELISA-titers en dat zal statistisch gesproken ook wel waar zijn, maar bij elke concrete vaccinsamenstelling kan dat verband anders liggen. Bovendien wordt de stelling dat een verdubbeling van de vaccindosis een grotere beschermende antistofrespons ten gevolge heeft, onvoldoende gesteund door de literatuur. Andere serologische onderzoekingen, gebaseerd op de HAR-test, hebben zo’n effect namelijk niet aangetoond.6 7 Veldonderzoek naar de beschermende werking van hogere vaccindoses is, voorzover wij weten, niet gepubliceerd.

Voor het geven van een dubbele vaccindosis om de bij ouderen verlaagde antistofrespons te verhogen, bestaat dus onvoldoende experimenteel onderbouwde rechtvaardiging. Wellicht bieden nieuwe generaties influenzavaccins uitkomst: vaccins gecombineerd met adjuvantia, bijvoorbeeld het adjuvans MF59,8 of virosomale vaccins.9 Zulke vaccins kunnen de humorale immuniteit (antistoffen) versterken, maar theoretisch ook de cellulaire immuniteit; het bewijs hiervoor is echter nog niet geleverd.

postexpositieprofylaxe met oseltamivir

Een andere bedenking onzerzijds betreft de inzet van profylaxe met oseltamivir nadat een virologisch bevestigde influenza-uitbraak is vastgesteld. De NVVA-richtlijn verbindt hieraan het volgende voorbehoud (bladzijde 14): ‘Bij de besluitvorming dient de verpleeghuisarts een afweging te maken tussen enerzijds het gebrek aan “evidence in residential care” wetenschappelijk bewijs afkomstig uit verpleeghuizen; J.C.d.J en W.E.P.B., anderzijds de mogelijke consequenties van influenza-uitbraak in de zorginstelling. Voor deze profylaxe geldt in ieder geval dat deze wordt toegepast op alle medisch geïndiceerde patiënten en plaatsvindt in het kader van gecontroleerd observationeel onderzoek, totdat voldoende “evidence in residential care” is verkregen.’

Wij ondersteunen het plan voor een gecontroleerd observationeel onderzoek. Weliswaar zijn wij op grond van een literatuurstudie10 overtuigd van bedoeld profylactisch effect, maar wij achten wel onderzoek hiernaar in de Nederlandse situatie van groot belang om meer zekerheid te verkrijgen. Echter, in de richtlijn had de NVVA naar onze mening toch – eventueel voorlopig – een positieve of negatieve aanbeveling moeten opstellen, in navolging van bijvoorbeeld het Britse National Institute for Clinical Excellence dat in juli 2003 op dit punt een duidelijk positief advies heeft uitgebracht (www.nice.org.uk/pdf/Influenza_FAD.pdf). Het aangehaalde rapport schrijft dat, wanneer influenzavirus A of B in de algemene bevolking circuleert, ‘oseltamivir wordt aanbevolen voor de postexpositieprofylaxe van influenza bij risicopersonen van 13 jaar en ouder en die met profylaxe kunnen starten binnen 48 h, of zij nu gevaccineerd zijn of niet, als zij in een verpleeg- of verzorgingshuis wonen waar een bewoner of een personeelslid influenza-achtige ziekte heeft dus zonder virologische bevestiging; J.C.d.J. en W.E.P.B.’

Wij vrezen evenwel dat opvolgen van deze aanbeveling zou kunnen leiden tot een wel zeer frequente inzet van postexpositieprofylaxe met oseltamivir. In een Engelse studie bleek namelijk dat gedurende de matig uitgebreide influenza-epidemie van het seizoen 2003/’04 in driekwart van de onderzochte verpleeghuizen tenminste één nieuw geval van influenza-achtige ziekte werd gezien.11 Wij sluiten ons daarom liever aan bij de NVVA-richtlijn die deze profylaxe pas wil starten bij virologisch bevestigde influenza. Ook het influenzaprotocol van de Landelijke Coördinatiestructuur Infectieziektebestrijding (LCI), opgesteld in februari 2003, volgt deze benadering: ‘Voorwaarde voor postexpositieprofylaxe bij influenza in verpleeg- en verzorgingshuizen; J.C.d.J. en W.E.P.B. is dat de diagnose influenza door virologisch onderzoek is bevestigd’ (www.infectieziekten.info/index.php3; bijlage IV van het protocol ‘Influenza’).

Wij vinden het geen goede gedachte alle individuele verpleeghuisartsen ook op dit punt een eigen afweging te laten maken. Wordt hiermee bedoeld en verwacht dat deze artsen nog eens het literatuuronderzoek overdoen dat zelfs al volgens de werkgroep van experts niet tot een eenduidige conclusie heeft geleid? Dit soort formuleringen dient in een richtlijn voor de praktijk te worden vermeden, want dat leidt slechts tot verwarring in het veld en ondergraaft de autoriteit van de richtlijn.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur
  1. Cools HJM, Essen GA van. De richtlijn ‘Influenzapreventie in verpleeghuizen en verzorgingshuizen’ van de Nederlandse Vereniging van Verpleeghuisartsen; taakverdeling tussen verpleeghuisarts, huisarts en bedrijfsarts. Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:119-24.

  2. Linton PJ, Dorshkind K. Age-related changes in lymphocyte development and function. Nat Immunol 2004;5:133-9.

  3. Jong JC de, Beyer WEP, Palache AM, Rimmelzwaan GF, Osterhaus ADME. Mismatch between the 1997/1998 influenza vaccine and the major epidemic A(H3N2) virus strain as the cause of an inadequate vaccine-induced antibody response to this strain in the elderly. J Med Virol 2000;61:94-9.

  4. Roos-van Eijndhoven DG, Cools HJ, Westendorp RG, Cate-Hoek AJ ten, Knook DL, Remarque EJ. Randomized controlled trial of seroresponses to double dose and booster influenza vaccination in frail elderly subjects. J Med Virol 2001;63:293-8.

  5. Jong JC de, Palache AM, Beyer WEP, Rimmelzwaan GF, Boon AC, Osterhaus ADME. Haemagglutination-inhibiting antibody to influenza virus. Dev Biol (Basel) 2003;115:63-73.

  6. Palache AM, Beyer WEP, Sprenger MJW, Masurel N, Jonge S de, Vardy A, et al. Antibody response after influenza immunization with various vaccine doses: a double-blind, placebo-controlled, multi-centre, dose-response study in elderly nursing-home residents and young volunteers. Vaccine 1993;11:3-9.

  7. Palache AM, Beyer WEP, Lüchters G, Völker R, Sprenger MJW, Masurel N. Influenza vaccines: the effect of vaccine dose on antibody response in primed populations during the ongoing interpandemic period. A review of the literature. Vaccine 1993;11:892-908.

  8. Dooley M, Goa KL. Adjuvanted influenza vaccine. Biodrugs 2000;14:61-9.

  9. Huckriede A, Bungener LB, Veer W ter, Holtrop M, Daemen T, Palache AM, et al. Influenza virosomes: combining optimal presentation of hemagglutinin with immunopotentiating activity. Vaccine 2003;21:925-31.

  10. Jong JC de, Beyer WEP, Rimmelzwaan GF, Fouchier RAM, Osterhaus ADME. De neuraminidaseremmers oseltamivir en zanamivir: een nieuw schild in de verdediging tegen influenza. Ned Tijdschr Geneeskd 2004;148:73-9.

  11. Harling R, Hayward A, Watson JM. Implications of the incidence of influenza-like illness in nursing homes for influenza chemoprophylaxis: descriptive study. BMJ 2004;329:663-4.

Auteursinformatie

Erasmus Medisch Centrum, afd. Virologie, Postbus 1738, 3000 DR Rotterdam.

Hr.dr.J.C.de Jong en hr.dr.W.E.P.Beyer, virologen.

Contact Correspondentieadres: hr.dr.J.C.de Jong (jc.de.jong@wxs.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties

H.J.M.
Cools

Leiden, december 2004,

De Jong en Beyer (2005:116-8) hebben bedenkingen tegen twee maatregelen in de richtlijn: de aanbeveling een dubbele vaccindosis te overwegen en het voorbehoud om tijdens een influenza-uitbraak alleen profylaxe met oseltamivir in te stellen in het kader van gecontroleerd observationeel onderzoek.

De richtlijn stelt dat de aanbeveling met betrekking tot een dubbele vaccindosis zich beperkt tot intramurale verpleeghuispatiënten en dus geldt voor alle ouderen. De bedenkingen worden ondersteund met referenties. De eerste, een literatuuroverzicht over 1978-1991, betreft hoofdzakelijk gezonde, meestal jongere mensen en één niet-geblindeerde studie van Arden et al. uit 1984 bij chronisch zieke ouderen in een Amerikaans ‘nursing home’.1 2 De uitkomsten van dit overzicht zijn weinig relevant voor de specifieke doelgroep. De tweede referentie betreft een dosis-responsexperiment in Nederland, Frankrijk en Israël uit 1988, waarin dementerende verpleeghuispatiënten zijn geëxcludeerd en relatief gezonde verpleeghuisbewoners zijn geïncludeerd.3 Hierin onderschrijven de auteurs de bevinding van Arden et al. dat intramurale zieke ouderen een verbeterde immuunrespons tonen op een hogere dan de gebruikelijke vaccindosis. Deze twee gedateerde referenties bevatten helaas geen gecontroleerde gegevens over ernstig zieke intramurale verpleeghuispatiënten in Nederland, van wie tevens vaststaat dat hun multipele morbiditeit de afgelopen 10 jaar gemiddeld sterk is verhevigd. Wel bestaat er consensus over de nadelige gevolgen van dergelijke morbiditeit op de immuunrespons.

De aanbeveling in de richtlijn om een dubbele vaccindosis te overwegen bij intramurale verpleeghuispatiënten is gebaseerd op het experiment dat in 1998 in meerdere centra bij uitsluitend Nederlandse verpleeghuispatiënten is gedaan.4 De bedenkingen tegen de gebruikte laboratoriummethode in deze studie gaan voorbij aan de bevestiging van De Jong en Beyer dat de hemagglutinatieremmingstest en de ELISA-test goed correleren. Het doet er niet toe of in elk concreet geval dat verband anders kan liggen, omdat dergelijke tests nooit een rol spelen bij het klinische besluit om in concrete gevallen wel of niet met een dubbele dosis te vaccineren.

Het voorbehoud van de richtlijn om profylaxe met oseltamivir tijdens een influenza-uitbraak in een zorginstelling alleen toe te passen in het kader van observationeel gecontroleerd onderzoek moet niet worden uitgelegd als een advies om individuele verpleeghuisartsen een eigen afweging te laten maken bij alle individuele medisch geïndiceerde patiënten in de zorginstelling. Het voorbehoud geeft slechts aan dat de vereiste zekerheid over het profylactisch effect in een zorginstelling alleen op deze manier te verkrijgen is.

Tenslotte benadrukt de richtlijn dat alle genoemde maatregelen met de juiste urgentie en in de juiste volgorde tezamen een influenza-uitbraak kunnen voorkomen of althans de ernst en omvang aanzienlijk kunnen beperken. In dat beleid past niet dat minder stevig onderbouwde onderdelen kunnen worden weggelaten.

H.J.M. Cools
Literatuur
  1. Palache AM, Beyer WEP, Lüchters G, Völker R, Sprenger MJW, Masurel N. Influenza vaccines: the effect of vaccine dose on antibody response in primed populations during the ongoing interpandemic period. A review of the literature. Vaccine 1993;11:892-908.

  2. Arden NH, Patriarca PA, Lui KJ, Harmon MW, Brandon F, Kendal AP. Safety and immunogenicity of a 45-microgram supplemental dose of inactivated split-virus influenza B vaccine in the elderly. J Infect Dis 1986;153:805-6.

  3. Palache AM, Beyer WEP, Sprenger MJW, Masurel N, Jonge S de, Vardy A, et al. Antibody response after influenza immunization with various vaccine doses: a double-blind, placebo-controlled, multi-centre, dose-response study in elderly nursing-home residents and young volunteers. Vaccine 1993;11:3-9.

  4. Roos-van Eijndhoven DG, Cools HJM, Westendorp RGJ, Cate-Hoek AJ ten, Knook DL, Remarque EJ. Randomized controlled trial of seroresponses to double dose and booster influenza vaccination in frail elderly subjects. J Med Virol 2001;63:293-8.