overlap in kenmerken

Amyotrofische laterale sclerose en frontotemporale dementie

Klinische praktijk
Joost Raaphorst
Hepke F. Grupstra
Wim H.J.P. Linssen
John C. van Swieten
Ben Schmand
Marianne de Visser
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2010;154:A631
Abstract
Download PDF

Samenvatting

  • Amyotrofische laterale sclerose (ALS) en frontotemporale dementie (FTD) zijn verwant.

  • Bij 5-10% van de ALS-patiënten treden gedrags- en karakterveranderingen op die passen bij FTD en ongeveer 10% van de FTD-patiënten krijgt ALS; van de ALS-patiënten heeft 30% lichte cognitieve stoornissen.

  • De progressieve afname van de spierkracht bij ALS-patiënten en van het sociale functioneren bij patiënten met FTD vormen een zware belasting voor de patiënt en diens omgeving.

  • Bij een deel van de patiënten met ALS en FTD zijn in de hippocampus en in motorische voorhoorncellen ubiquitine-positieve insluitlichaampjes gevonden. Bij patiënten met familiare FTD en ubiquitine-positieve insluitsels zijn mutaties in het progranuline(PGRN)-gen geïdentificeerd.

  • Het TAR-DNA-bindende proteïne-43, waar het TARDBP-gen voor codeert, is een bestanddeel van de ubiquitine-positieve insluitsels. Bij ALS-patiënten zijn mutaties in het TARDBP- en PGRN-gen aangetoond.

  • De overlappende kenmerken vormen aanknopingspunten voor onderzoek naar de pathogenese van ALS en FTD.

Amyotrofische laterale sclerose (ALS) en frontotemporale dementie (FTD) zijn voor huisartsen of niet-neurologische specialisten zeldzame aandoeningen. Toch heeft 1 op de 7 huisartsen een ALS-patiënt en 1 op de 5 huisartsen een ALS- of FTD-patiënt in zijn praktijk, als we uitgaan van de prevalentiecijfers (tabel 1).1,2

Figuur 1

ALS is een letaal verlopende, neurodegeneratieve ziekte die op elke volwassen leeftijd kan optreden. Hierbij leidt degeneratie van motorische neuronen tot progressief krachtverlies, wat zich uit in onder meer struikelen, veranderde spraak en slikklachten. De diagnose wordt gesteld als centrale en perifere motorische neuronen op verschillende niveaus zijn aangetast, bijvoorbeeld bulbaire neuronen – die de keelspieren innerveren – en cervicale en lumbale motorische voorhoorncellen.

Bij FTD leidt degeneratie van de frontale en/of temporale kwabben tot karakter- en gedragsveranderingen, taalstoornissen en – vaak later in het beloop – geheugenstoornissen. FTD verschilt van de ziekte van Alzheimer in het debuut van de symptomen. De mentale achteruitgang bij FTD heeft ernstige gevolgen voor het sociale leven en leidt regelmatig tot een opname in een verpleeghuis. Binnen het klinische spectrum van frontotemporale lobaire degeneratie onderscheidt men de gedragsvariant van FTD en een taalvariant.3 In dit artikel beschrijven wij de verwantschap tussen ALS en de gedragsvariant FTD.

Cognitie en gedrag bij ALS

Frontotemporale dementie bij ALS

ALS is voor het eerst beschreven door de Franse neuroloog Charcot als een puur motorische aandoening. Hoewel dit terecht is voor de meeste ALS-patiënten, zijn sinds de 19e eeuw persoonlijkheids- en gedragsveranderingen en ‘verarming van de intellectuele processen’ beschreven bij ALS-patiënten.4 In 1932 werd een relatie gelegd tussen de ziekte van Pick, zoals FTD vroeger werd genoemd, en ALS.5 Van de ALS-patiënten heeft 5-10% tevens FTD.2,6

De klinische ervaring leert dat er een aanzienlijke variatie bestaat in de ernst en progressie van FTD en dat de verschillende uitingsvormen van FTD, zoals de apathische, ontremde en stereotiepe vorm, voorkomen bij ALS. FTD komt vaker voor bij patiënten met ALS die begint in de mond- en keelspieren dan bij patiënten bij wie de ziekte begint in een arm of been.4 Anderzijds krijgt 4-13% van de FTD-patiënten ALS.1,7

Cognitieve stoornissen

Er moet onderscheid worden gemaakt tussen FTD en lichte cognitieve stoornissen. Deze laatste worden bij ongeveer 30% van de ALS-patiënten gevonden bij neuropsychologisch onderzoek. Het gaat dan vooral om verminderde woordvloeiendheid, ook na correctie voor dysartrie. De woordvloeiendheid wordt gemeten door de patiënt te vragen in één minuut zoveel mogelijk woorden op te noemen die aan bepaalde kenmerken voldoen, bijvoorbeeld woorden uit dezelfde semantische categorie of woorden met dezelfde beginletter.8,9 Een meta-analyse toonde ook lichte geheugenstoornissen bij ALS-patiënten zonder dementie.10

Het is niet aangetoond dat deze cognitieve stoornissen bij ALS altijd overgaan in FTD. In de praktijk kan een neuropsychologisch onderzoek onderscheid maken tussen een depressie en cognitieve functiestoornissen; daarbij moet men de tests zo kiezen dat de motorische beperkingen van de ALS-patiënt de uitslagen niet kunnen beïnvloeden. De clinicus dient zich verder te realiseren dat respiratoire disfunctie door zwakte van de ademhalingsspieren bij ALS ook lichte cognitieve stoornissen kan veroorzaken.11

ALS zonder cognitieve stoornissen

De meeste ALS-patiënten vertonen geen cognitieve veranderingen of gedragsveranderingen. Zij zijn goed in staat een weloverwogen keuze te maken over het al dan niet starten van een palliatieve behandeling zoals het inbrengen van een sonde via percutane endoscopische gastrostomie of non-invasieve positievedrukbeademing, en over beslissingen rondom het levenseinde.

De diagnose frontotemporale dementie

Voor de diagnose FTD is het noodzakelijk via een heteroanamnese gedrags- en karakterveranderingen vast te stellen, zoals ontremmingen, apathie, repetitief, obsessief of sociaal ongewenst gedrag (tabel 2).3 Een gebrek aan ziekte-inzicht is kenmerkend voor de aandoening. Als een patiënt met ALS daardoor zijn ziekte ontkent, kan dat leiden tot gevaarlijke situaties, zoals de casus hieronder laat zien. Beeldvormend onderzoek van de hersenen is geïndiceerd om een ruimte-innemend proces in de frontaalkwab uit te sluiten en frontotemporale atrofie aan te tonen. Verder moet uitgesloten worden dat medicijnen of een depressie de gedragsveranderingen kunnen verklaren.

Figuur 2
Figuur 3

Een neuropsychologisch onderzoek in een vroeg stadium van de ziekte laat vaak stoornissen in de executieve functies of de taalfuncties zien.12 Als de FTD gevorderd is, is het neuropsychologisch onderzoek vaak moeilijk uitvoerbaar door verhoogde afleidbaarheid of apathie. Dan kan een vragenlijst de diagnose ‘frontotemporale dementie’ ondersteunen, zoals de Nederlandse versies van de ‘Neuropsychiatric Inventory’ en de ‘Frontal Behavioural Inventory’.13,14 Deze vragenlijsten worden bij de partner afgenomen. Bij ALS-patiënten moeten de resultaten van deze lijsten met enig voorbehoud worden geïnterpreteerd, omdat gedragsveranderingen kunnen worden overschat als men niet corrigeert voor motorische en bulbaire symptomen.

Uit het optreden van FTD en cognitieve stoornissen bij een deel van de ALS-patiënten en resultaten van studies met beeldvormende technieken blijkt dat naast de motorische cortex ook andere delen van de frontale cortex en ook de temporale cortex worden aangetast.15 Dit houdt in dat ALS een heterogene aandoening is met verschillende fenotypen, zoals ALS met FTD (ALS-FTD), ALS met lichte cognitieve stoornissen en ALS zonder cognitieve stoornissen. Het is waarschijnlijk dat bij deze fenotypen groepen neuronen verschillen in gevoeligheid voor het pathogenetische mechanisme; dit inzicht heeft gevolgen voor het wetenschappelijk onderzoek naar curatieve of ziektevertragende therapieën.

Pathologisch onderzoek

Bevindingen van het pathologisch onderzoek van de hersenen en het ruggenmerg bij patiënten met ALS en/of FTD hebben geleid tot de veronderstelling dat de aandoeningen een gemeenschappelijke pathogenese hebben. Men vond namelijk bij ALS-patiënten die tevens een dementie hadden ubiquitine-positieve insluitsels in het cytoplasma van de motorische voorhoorncellen én in neuronen van de frontale en temporale cortex, inclusief de hippocampus (figuur).16 Later werden deze ubiquitine-insluitsels ook in de hersenen van sommige ALS-patiënten zonder dementie aangetoond.

Figuur 4

Deze insluitlichaampjes werden ook gevonden bij een subgroep van patiënten met FTD die geen klinische symptomen van ALS hadden, voornamelijk in de frontale en temporale corticale gebieden en soms ook in motorische voorhoorncellen. Het bestanddeel van deze insluitsels is recent geïdentificeerd als het zogenaamde TAR-DNA-bindende eiwit 43 (TDP-43).17 De aanvankelijke opwinding over TDP-43 is wat getemperd, nadat bleek dat de specificiteit voor ALS en FTD niet 100% is. TDP-43 is namelijk ook aangetoond in de hersenen van een minderheid van de patiënten met de ziekte van Alzheimer.18 De precieze rol van TDP-43 in het ziekteproces van ALS wordt daarom verder onderzocht.

Genetica

Sommige ALS-patiënten hebben mutaties in het gen voor TDP-43, TARDBP.19 Deze mutaties suggereren dat er een oorzakelijk verband is tussen de TDP-43-insluitsels en de ziekte en dat men de insluitsels niet alleen moet beschouwen als een gevolg van celdood. Recent zijn bij ALS-patiënten mutaties in een ander gen aangetoond, het zogenaamde FUS-gen (‘fused in sarcoma/translated in liposarcoma’, FUS/TLS).20 De vondst van deze mutaties biedt aanknopingspunten voor verder onderzoek.

De overlap tussen ALS en FTD blijkt verder uit families waarin zowel ALS als FTD voorkomen met een autosomaal dominant overervingspatroon. In deze families kunnen ALS en FTD gecombineerd in één patiënt voorkomen, maar ook kan een moeder FTD hebben en haar dochter ALS. Het ziekteveroorzakende gen, dat op chromosoom 9p moet liggen, is nog niet gevonden.21 Het is opvallend dat binnen deze families grote verschillen bestaan in het beloop van de aandoeningen bij aangedane familieleden, zoals in de beginleeftijd, de volgorde van het optreden van ALS of FTD of de ernst van de aandoeningen. Dit suggereert dat meer genen en omgevingsinvloeden een rol spelen.

FTD zonder ALS komt in 25-50% van de gevallen familiair voor. Bij patiënten met FTD en ubiquitine-TDP-43-insluitsels zijn mutaties in het progranuline(PGRN)-gen gevonden.22 Progranuline is betrokken bij de regulatie van ontsteking, tumorgenese en wondgenezing. In een studie in Nederland had 27% van 364 FTD-patiënten een positieve familieanamnese en 6% een mutatie in het PGRN-gen.23 Screening op het PGRN-gen in ALS-patiënten toonde 5 mutaties bij 230 ALS-patiënten (2%); het is nog onduidelijk of deze mutaties pathogeen zijn. Van dit gen zijn 3 polymorfismen geassocieerd met een begin op jongere leeftijd en een kortere overleving van ALS-patiënten.24

Jarenlang waren mutaties in het superoxidedismutase(SOD1)-gen bij ALS en in het ‘microtubule associated protein tau’(MAPT)-gen bij FTD de voornaamste bevindingen. Met de ontdekkingen van TDP-43 en de mutaties in TARDBP, FUS en PGRN is een onderzoeksgebied ontgonnen dat met nieuwe diermodellen en toenemend inzicht in de pathofysiologie de kans vergroot op geneesmiddelen die het ziekteproces van ALS én FTD kunnen vertragen of voorkomen.

Behandeling van ALS-FTD

De behandeling staat onder regie van de revalidatiearts en de huisarts met een team van paramedici. Omdat zowel ALS als FTD verschillende uitingsvormen hebben, kan men geen enkelvoudige instructie voor de behandeling geven. Individualisering is noodzakelijk, waarbij het ziektestadium, de snelheid van progressie, communicatiebeperkingen, eventuele gedragsveranderingen en cognitieve functiestoornissen, opvattingen van de patiënt en de draagkracht van het systeem bepalend zijn voor de aanpak.

Percutane endoscopische gastrostomie (PEG) en beademing

Als bij een ALS-patiënt FTD optreedt is het van belang dat men beslissingen over een gastrostomie(PEG)-katheter, non-invasieve positievedrukbeademing of euthanasie snel neemt in verband met de dreigende wilsonbekwaamheid. Bij ALS-FTD-patiënten kiest men minder vaak voor een PEG-katheter of non-invasieve positievedrukbeademing dan bij ALS.25 Bij ALS is aangetoond dat in elk geval de beademing de kwaliteit van leven significant verbetert en het leven verlengt.26 Er zijn geen robuuste bewijzen dat een PEG-katheter dit ook doet, maar volgens een internationale richtlijn behoort deze interventie tot goed medisch handelen als een ALS-patiënt gewicht verliest door slikstoornissen.

Hoewel het afzien van een PEG-katheter of beademing bij sommige patiënten is te verdedigen, mag FTD volgens ons niet bij voorbaat een reden zijn deze aanvullende behandelingen achterwege te laten. De prognose van een patiënt met ALS-FTD wordt bepaald door de ALS en niet door de FTD. Als men twijfelt of symptoombestrijding mogelijk is kan men een klinische beoordeling inclusief gedragsobservatie gebruiken. Overigens kan het bij een FTD-patiënt zonder ALS ook noodzakelijk zijn om een PEG-katheter te plaatsen, als de patiënt door de gedragsverandering onvoldoende eet.

Gedragsveranderingen

Er is spaarzame wetenschappelijke onderbouwing voor de behandeling of begeleiding van de gedragsveranderingen van FTD-patiënten met of zonder ALS. De ontremming en stereotiepe gedragingen kunnen behandeld worden met een selectieve serotonineheropnameremmer (SSRI).27 Men kan ook een atypisch antipsychoticum overwegen; daarbij dient men te letten op bijwerkingen zoals parkinsonisme, waarvoor FTD-patiënten extra gevoelig zijn.28 Ook moet men bedacht zijn op een gebrekkige therapietrouw.

Partner en steunsysteem

Het optreden van FTD heeft verregaande gevolgen voor de ALS-patiënt en zijn of haar partner. De mantelzorger die alleen al vanwege de progressieve beperkingen door de ALS zeer intensieve zorg moet leveren, wordt extra op de proef gesteld door de gedragsveranderingen bij de FTD. De zorg voor een patiënt met ALS-FTD is zelden te volbrengen in de thuissituatie, in tegenstelling tot die voor patiënten met ALS, die vaak thuis overlijden. Het is belangrijk om in een vroeg stadium na te denken over dagbehandeling of opname in een verpleeghuis.

Een belangrijk aandachtspunt voor hulpverleners van FTD-patienten, al dan niet met ALS, is psycho-educatie van de partner. Benadrukt moet worden dat gedragsveranderingen bij FTD horen, dat de patiënt hier zelf weinig van merkt omdat hij een beperkt ziekte-inzicht heeft en dat de patiënt er zelf dus niets aan kan doen.

Conclusie

ALS en FTD behoren tot een spectrum van ziekten waarbij het klinische beeld puur motorisch kan zijn (70% van de ALS-patiënten) of een mengbeeld kan zijn van ofwel motorische en cognitieve stoornissen (30% van de ALS-patiënten)2 ofwel motorische, cognitieve en gedragsstoornissen; dit laatste treedt op bij 5-10% van de ALS- en FTD-patiënten. Van de FTD patiënten heeft 90% geen motorische ziekteverschijnselen. De combinatie van aandoeningen leidt tot een zware belasting van de patiënt en diens omgeving en vereist een multidisciplinaire benadering waarbij de huisarts en revalidatiearts centraal staan.

Leerpunten

  • Patiënten met amyotrofische laterale sclerose (ALS) hebben progressieve verlammingen van de ledematen en keel-, romp-, en ademhalingsspieren.

  • Ongeveer 30% van de ALS-patiënten heeft lichte cognitieve stoornissen en een klein deel heeft ernstige karakter- en gedragsveranderingen passend bij frontotemporale dementie (FTD).

  • Er worden steeds meer overeenkomsten gevonden in de pathologische en genetische kenmerken van ALS en FTD.

  • Het is van belang cognitieve veranderingen en gedragsveranderingen bij ALS-patiënten te herkennen in verband met de symptomatische behandeling en de begeleiding van de patiënten en hun partners.

Literatuur
  1. Rosso SM, Donker KL, Baks T et al. Frontotemporal dementia in The Netherlands: patient characteristics and prevalence estimates from a population-based study. Brain. 2003;126:2016-22.

  2. Ringholz GM, Appel SH, Bradshaw M, Cooke NA, Mosnik DM, Schulz PE. Prevalence and patterns of cognitive impairment in sporadic ALS. Neurology. 2005;65:586-90.

  3. Neary D, Snowden JS, Gustafson L et al. Frontotemporal lobar degeneration: a consensus on clinical diagnostic criteria. Neurology. 1998;51:1546-54.

  4. Bak TH, Hodges JR. Motor neurone disease, dementia and aphasia: coincidence, co-occurrence or continuum? J Neurol. 2001;248:260-70.

  5. Von Braunmühl A. Picksche Krankheit und amyotrophische Lateralsklerose. Allgemeine Z Psychiatr. 1932;96:364-6.

  6. Murphy J, Henry R, Lomen-Hoerth C. Establishing subtypes of the continuum of frontal lobe impairment in amyotrophic lateral sclerosis. Arch Neurol. 2007;64:330-4.

  7. Lomen-Hoerth C, Anderson T, Miller B. The overlap of amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia. Neurology. 2002;59:1077-9.

  8. Massman PJ, Sims J, Cooke N, Haverkamp LJ, Appel V, Appel SH. Prevalence and correlates of neuropsychological deficits in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1996;61:450-5.

  9. Abrahams S, Leigh PN, Harvey A, Vythelingum GN, Grise D, Goldstein LH. Verbal fluency and executive dysfunction in amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Neuropsychologia. 2000;38:734-47.

  10. Raaphorst J, de Visser M, Linssen W.H., de Haan R J, Schmand B. The cognitive profile of amyotrophic lateral sclerosis: a meta-analysis. Amyotroph Lateral Scler. 2009; e-pub Jan 29:1-13.

  11. Newsom-Davis IC, Lyall RA, Leigh PN, Moxham J, Goldstein LH. The effect of non-invasive positive pressure ventilation (NIPPV) on cognitive function in amyotrophic lateral sclerosis (ALS): a prospective study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2001;71:482-7.

  12. Harciarek M, Jodzio K. Neuropsychological differences between frontotemporal dementia and Alzheimer’s disease: a review. Neuropsychol Rev 2005;15:131-45.

  13. Cummings JL, Mega M, Gray K, Rosenberg-Thompson S, Carusi DA, Gornbein J. The Neuropsychiatric Inventory: comprehensive assessment of psychopathology in dementia. Neurology. 1994;44:2308-14.

  14. Kertesz A, Davidson W, Fox H. Frontal behavioral inventory: diagnostic criteria for frontal lobe dementia. Can J Neurol Sci. 1997;24:29-36.

  15. Sage CA, Van HW, Peeters R, Sijbers J, Robberecht W, Parizel P et al. Quantitative diffusion tensor imaging in amyotrophic lateral sclerosis: Revisited. Hum Brain Mapp. 2009;30:3657-75.

  16. Okamoto K, Hirai S, Yamazaki T, Sun XY, Nakazato Y. New ubiquitin-positive intraneuronal inclusions in the extra-motor cortices in patients with amyotrophic lateral sclerosis. Neurosci Lett. 1991;129:233-6.

  17. Neumann M, Sampathu DM, Kwong LK et al. Ubiquitinated TDP-43 in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis. Science. 2006;314:130-3.

  18. Josephs KA, Whitwell JL, Knopman DS et al. Abnormal TDP-43 immunoreactivity in AD modifies clinicopathologic and radiologic phenotype. Neurology. 2008;70:1850-7.

  19. Sreedharan J, Blair IP, Tripathi VB et al. TDP-43 mutations in familial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Science. 2008;319:1668-72.

  20. Vance C, Rogelj B, Hortobagyi T et al. Mutations in FUS, an RNA processing protein, cause familial amyotrophic lateral sclerosis type 6. Science. 2009;323:1208-11.

  21. Vance C, Al-Chalabi A, Ruddy D et al. Familial amyotrophic lateral sclerosis with frontotemporal dementia is linked to a locus on chromosome 9p13.2-21.3. Brain. 2006;129:868-76.

  22. Cruts M, Gijselinck I, van der ZJ et al. Null mutations in progranulin cause ubiquitin-positive frontotemporal dementia linked to chromosome 17q21. Nature. 2006;442:920-4.

  23. Seelaar H, Kamphorst W, Rosso SM et al. Distinct genetic forms of frontotemporal dementia. Neurology. 2008;71:1220-6.

  24. Sleegers K, Brouwers N, Maurer-Stroh S et al. Progranulin genetic variability contributes to amyotrophic lateral sclerosis. Neurology. 2008;71:253-9.

  25. Olney RK, Murphy J, Forshew D et al. The effects of executive and behavioral dysfunction on the course of ALS. Neurology. 2005;65:1774-7.

  26. Bourke SC, Tomlinson M, Williams TL, Bullock RE, Shaw PJ, Gibson GJ. Effects of non-invasive ventilation on survival and quality of life in patients with amyotrophic lateral sclerosis: a randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2006;5:140-7.

  27. Huey ED, Putnam KT, Grafman J. A systematic review of neurotransmitter deficits and treatments in frontotemporal dementia. Neurology. 2006;66:17-22.

  28. Pijnenburg YA, Sampson EL, Harvey RJ, Fox NC, Rossor MN. Vulnerability to neuroleptic side effects in frontotemporal lobar degeneration. Int J Geriatr Psychiatry 2003;18:67-72.

Auteursinformatie

Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, Amsterdam.

Afd. Neurologie: drs J. Raaphorst, arts in opleiding tot neuroloog (tevens: Sint Lucas Andreas Ziekenhuis, afd. Neurologie, Amsterdam); prof.dr. B. Schmand, neuropsycholoog (tevens: Universiteit van Amsterdam, afd. Psychonomie); prof.dr. M. de Visser, neuroloog.

Afd. Revalidatie: drs. H.F. Grupstra, revalidatiearts.

Sint Lucas Andreas Ziekenhuis, afd. Neurologie, Amsterdam.

dr. W.H.J.P. Linssen, neuroloog

Erasmus MC, afd. Neurologie, Rotterdam.

dr. J.C. van Swieten, neuroloog

Contact drs. J. Raaphorst (j.raaphorst@amc.uva.nl)

Verantwoording

Prof.dr. D. Troost, neuropatholoog (Academisch Medisch Centrum, Amsterdam), droeg bij aan de paragraaf over pathologie en de figuur.
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Aanvaard op 2 november 2009

Gerelateerde artikelen

Reacties