Amyotrofische laterale sclerose, een heterogene ziekte

Patiënt A, een 37-jarige man, heeft sinds maanden zwakte van zijn rechter hand. Zijn hand is dunner en ook de bovenarm wordt zwakker. Bij neurologisch onderzoek zien we atrofie van de intrinsieke handspieren rechts met fasciculaties in bovenarmen en benen. De bicepspees- en tricepspeesreflexen zijn rechts verhoogd en aan de benen heeft hij beiderzijds sterk verhoogde kniepeesreflexen en een niet-uitdovende clonus van de achillespeesreflex.

Patiënt B, een 80-jarige vrouw, spreekt sinds een jaar onduidelijker. Sinds 6 maanden verslikt ze zich en valt ze af. Ze raakt makkelijk geëmotioneerd, soms zonder aanleiding. Ze wordt wakker met hoofdpijn en valt overdag snel in slaap. Er is een pseudobulbaire dysartrie, atrofie en fasciculaties van de tong. Er zijn pseudobulbaire reflexen opwekbaar. De nekbuigers en -strekkers zijn zwak.

Patiënt C, een 62-jarige man, heeft sinds 2 jaar een klapvoet. Ook het traplopen gaat moeizamer. Volgens zijn partner vertoont hij minder initiatief en is hij sneller boos. Hij controleert dwangmatig of alle deuren op slot zijn. Een tante is overleden aan ALS en zijn moeder was mogelijk dement. Het linker onderbeen is dun en er zijn fasciculaties. De reflexen zijn links verhoogd, de tongmotoriek is vertraagd en de masseterreflex is te levendig.

De besproken patiënten hebben alle 3 amyotrofische laterale sclerose (ALS). Hun casussen illustreren de uiteenlopende presentatie van deze ziekte. ALS kenmerkt zich door geleidelijk – over een periode van maanden – progressieve zwakte die zich verspreidt door het lichaam, van hand naar bovenarm of van linker naar rechter been. De zwakte kan echter overal in het lichaam beginnen. Het patroon en tempo van de verspreiding is niet voorspelbaar. Bij ongeveer de helft van de patiënten komen ook cognitieve klachten voor. De leeftijd waarop de ziekte zich voor het eerst manifesteert loopt sterk uiteen, van 18 jaar tot boven de 95 jaar, met een gemiddelde van 65 jaar; ook de overleving is erg variabel, van enkele maanden tot meer dan 10 jaar, met een gemiddelde overlevingsduur van 3 jaar. ALS komt iets vaker voor bij mannen (2:1). 5-10% heeft een erfelijke vorm van de ziekte (familiaire ALS). In het kort komt het er op neer dat elke patiënt weer anders is en dat de ‘standaard ALS-patiënt’ eigenlijk niet bestaat.1

Diagnose

De heterogene klinische presentatie maakt het niet eenvoudig om de diagnose ‘ALS’ te stellen, temeer omdat het een diagnose per exclusionem is. Men moet ALS overwegen als in de anamnese sprake is van langzaam progressieve, verspreidende zwakte in combinatie met centrale kenmerken (hyperreflexie en spasticiteit) en perifere kenmerken (zwakte, atrofie en fasciculaties) bij neurologisch onderzoek. De diagnose wordt gesteld volgens de gereviseerde El Escorial-criteria, waarin onder meer staat dat andere ziektebeelden die vergelijkbare symptomen kunnen geven, moeten worden uitgesloten.

De differentiaaldiagnose is voor elk van de besproken patiënten verschillend, waardoor er ook verschillend aanvullend onderzoek gedaan zal moeten worden. Bij patiënt A moet een cervicale wervelkanaalstenose worden uitgesloten – met MRI van de cervicale wervelkolom –, terwijl bij patiënt B hersenstamafwijkingen tot de overwegingen behoren; bij haar dient dus MRI van de hersenen verricht te worden. Over het algemeen bestaat het aanvullende onderzoek uit beeldvorming, laboratoriumonderzoek en EMG, waarbij het EMG verlies van perifere motorneuronen moet laten zien. Als er progressieve, verspreidende zwakte is met perifere en centrale kenmerken waarvoor men geen andere verklaring kan vinden, mag de diagnose ‘ALS’ gesteld worden.2

Bij een positieve familieanamnese voor ALS of frontotemporale dementie (FTD) kan DNA-diagnostiek worden ingezet en vinden we bij 70-80% een pathogene mutatie. Ook bij sporadische patiënten vinden we in circa 10% van de gevallen ‘familiaire’ mutaties; dit betreft voornamelijk een repeat-expansie in het gen ‘Chromosome 9 open reading frame 72’ (C9orf72). Aangezien er hard gewerkt wordt aan gen-gerichte behandelingen is het goed mogelijk dat DNA-diagnostiek ook consequenties voor de behandeling zal hebben, in die zin dat het deelname aan trials mogelijk maakt. Wat de consequenties precies zijn voor familieleden van sporadische ALS-patiënten met een C9orf72-afwijking is nog onduidelijk. Dat roept dus moeilijke vragen op, die we momenteel slechts deels kunnen beantwoorden. Counseling via een klinisch geneticus is daarom geïndiceerd.

Daarnaast is het van groot belang om ALS te onderscheiden van zeldzame ‘dubbelgangers’ die behandelbaar zijn of een wezenlijk andere prognose hebben. Zo kan multifocale motorische neuropathie behandeld worden met immuunglobulinen. Primaire laterale sclerose, waarbij alleen centrale motorische neuronen zijn aangedaan, is een op ALS lijkende ziekte die ook progressieve zwakte geeft, maar met een trager beloop en zonder respiratoire insufficiëntie.3

Er is een aanzienlijke diagnostische delay, gemiddeld 9 maanden. De klachten zijn in het begin subtiel en patiënten gaan daarom niet direct naar een dokter. Wanneer patiënten dit uiteindelijk wel doen, denkt de arts vaak niet direct aan ALS en wordt een ander traject ingezet, bijvoorbeeld fysiotherapie, logopedie of verwijzing naar een kno-arts. Pas wanneer in dat traject geen goede verklaring wordt gevonden of de klachten ondanks behandeling progressief blijken, worden patiënten naar een neuroloog verwezen, meestal gevolgd door tertiaire verwijzing. Patiënten ervaren deze lange periode van onzekerheid als zeer belastend.

Het ALS-centrum, een samenwerkingsverband tussen het AMC en UMC Utrecht, heeft daarom gespecialiseerde spreekuren waar patiënten binnen 2 weken gezien worden. Al het aanvullende onderzoek én het diagnosegesprek vinden plaats op 1 dag. Hierdoor worden patiënten sneller en beter gediagnosticeerd en is het diagnostische delay teruggebracht van 16 naar 9 maanden.

Overlap met frontotemporale dementie

Het gedrag van patiënt C was veranderd, wat zou kunnen passen bij FTD. Dit is een bijzondere vorm van dementie waarbij niet geheugenproblemen, maar gedragsveranderingen en taalproblemen op de voorgrond staan. Patiënten met FTD hebben een beperkt ziekte-inzicht en meestal is het de partner die aan de bel trekt.4

Lang is gedacht dat ALS-FTD een zeldzame, erfelijke variant van de ziekte betrof, totdat in 2011 het causale gen in een ALS-FTD-familie werd ontdekt, het C9orf72-gen.5,6 Vervolgonderzoek liet zien dat deze genafwijking voorkomt bij 50% van alle patiënten met familiaire ALS en bij 5-10% van sporadische ALS-patiënten, en in vergelijkbare frequenties bij patiënten met erfelijke en sporadische FTD. Met andere woorden, de repeat-expansies van C9orf72 zijn een belangrijke oorzaak van beide ziekten.7

Door de ontdekking van deze gedeelde genetische oorzaak is er meer aandacht gekomen voor cognitie bij patiënten met ALS. Gebleken is dat 5% van deze patiënten ALS-FTD heeft en dat cognitieve stoornissen binnen het spectrum van FTD tot wel bij 50% van de patiënten met ALS voorkomen zonder dat aan de formele FTD-criteria wordt voldaan. Tegenwoordig worden ALS en FTD gezien als uiteinden van een spectrum van 1 ziekte (figuur 1).1

Behandeling

Er is geen curatieve behandeling voor ALS en slechts 1 middel, riluzol, kan de ziekteprogressie enigszins remmen. Dit middel verlengt de mediane overleving met 3 maanden.8

De verdere behandeling is ondersteunend en symptomatisch met als doel het behoud van een zo hoog mogelijke kwaliteit van leven. Speekselvloed kan bijvoorbeeld worden behandeld met botox-injecties, bestraling of medicijnen. Bij ernstige slikklachten kan een percutane endoscopische gastrostomie-katheter geplaatst worden door een mdl-arts. Voor krampen, spasticiteit, dwanglachen en - huilen bestaan eveneens medicamenteuze opties.

Verspreid over Nederland zijn er 40 multidisciplinaire ALS-behandelteams, die deel uitmaken van het ALS-zorgnetwerk. Dankzij deze teams, die werken met gezamenlijke richtlijnen en kwaliteitseisen, kunnen patiënten dichtbij huis de juiste begeleiding krijgen. In deze teams werken onder andere fysiotherapeuten, ergotherapeuten, logopedisten, diëtisten, maatschappelijk werkers, psychologen en verpleegkundigen. De revalidatiearts coördineert de behandeling en betrekt daar zo nodig andere specialisten bij. Bij respiratoire insufficiëntie worden patiënten verwezen naar het centrum voor thuisbeademing. Niet-invasieve beademing wordt breed toegepast en gaat gepaard met een verbetering van de kwaliteit van leven.9 In Nederland worden weinig patiënten invasief beademd. In de laatste fase worden patiënten begeleid door de huisarts, ondersteund door het ALS-behandelteam. De meeste patiënten overlijden thuis.

Oorzaak van ALS

Patiënten met familiaire ALS hebben 1 DNA-mutatie die direct pathogeen is. Tot 2002 was er 1 gen bekend (SOD1), terwijl dat er nu meer dan 20 zijn (figuur 2). Bij sporadische ALS spelen meerdere genetische en omgevingsfactoren een rol (complexe ziekte), maar ook hier lijkt de genetica het belangrijkst. Tweelingstudies laten zien dat sporadische ALS voor ongeveer 60% genetisch bepaald is. Deze genetische risicofactoren zijn deels geïdentificeerd.10

ALS-genen zijn functioneel in 3 groepen te verdelen: eiwitafbraak, RNA-metabolisme en axonaal transport. Verstoring van deze processen veroorzaakt celstress en leidt, ongeacht het onderliggende genetische defect, tot dezelfde gemeenschappelijke route (‘final common pathway’) die eindigt met neuronale celdood. Zo toont pathologisch onderzoek van motorneuronen in hersenen, hersenstam en ruggenmerg bij ALS-patiënten abnormale eiwitaggregaten die het TDP-43-eiwit bevatten.11 FTD-patiënten vertonen ook TDP-43-aggregaten, hetgeen het verband tussen deze 2 ziekten onderstreept.

TDP-43 heeft een rol in RNA-metabolisme en hoort thuis in de celkern, maar bij ALS-patiënten hoopt het zich op in het cytoplasma. Vermoedelijk is er enerzijds een tekort aan TDP-43 in de kern en anderzijds toxiciteit door de eiwitaggregaten in het cellichaam. Bij ALS-patiënten zijn mutaties gevonden in het TDP-43-gen. De producten van andere ALS-genen worden ook teruggevonden in eiwitaggregaten. Stukje bij beetje worden de onderliggende genetische factoren en pathofysiologische mechanismen dus opgehelderd.

Over omgevingsfactoren is minder bekend. Er zijn veel relatief kleine epidemiologische studies uitgevoerd die soms methodologische beperkingen hebben en vaak tegenstrijdige resultaten laten zien. We kunnen deze studies als volgt samenvatten: ALS patiënten hebben een gunstiger cardiovasculair risicoprofiel dan gematchte controles. Roken, frequent trauma capitis en dieselexpositie geven een bescheiden risicoverhoging. Alcohol lijkt een beschermende factor te zijn.12-15 Inmiddels zijn er grote Europese populatiestudies die gebruikmaken van één en dezelfde vragenlijsten en databank om meer inzicht te krijgen in de rol van omgevingsfactoren.

Toekomstig onderzoek

Tot voor kort was ALS in Nederland vrij onbekend, hoewel 1 op de 300 mensen eraan overlijdt.16 Dankzij confronterende campagnes (‘Ik ben inmiddels overleden’), sponsorevenementen (Amsterdam City Swim) en de Ice Bucket Challenge is de naamsbekendheid toegenomen en is er meer geld voor onderzoek. En dit is nodig, omdat de enige manier om de prognose van ALS-patiënten te verbeteren via wetenschappelijk onderzoek is. Het onderzoeksveld is volop in beweging en er is vooruitgang. Hieronder bespreken wij de belangrijkste ontwikkelingen en uitdagingen op het terrein van de genetica, functioneel onderzoek, therapie, trials en zorg voor patiënten met ALS.

Genetica

Ondanks spectaculaire vooruitgang zijn nog niet alle genetische risicofactoren bekend. Doordat de genetische ontdekkingen de drijvende kracht zijn geweest achter de recente vooruitgang, heeft het ontrafelen van de genetica prioriteit, zeker gezien de ontwikkelingen op het gebied van gen-gerichte behandeling. Waarschijnlijk spelen zeldzame genetische varianten een grote rol, maar juist deze zijn lastig te vinden. ‘Whole genome sequencing’ maakt het nu mogelijk ook zeldzame varianten te bestuderen. Daar zijn wel grote aantallen patiënten en controlepersonen voor nodig. In 2014 is daarom Project MinE gestart. Dit is een grootschalige, internationale studie – 16 landen nemen deel – met als doel het complete genoom van 15.000 patiënten en 7500 controlepersonen te analyseren en de genetische oorzaak van ALS op te helderen (figuur 3). De resultaten van de eerste fase zullen binnenkort gepubliceerd worden en hebben al geleid tot nieuwe ontdekkingen. Het streven is om het project eind 2017 te voltooien.

Functioneel onderzoek

Lange tijd waren transgene SOD1-muizen het enige ziektemodel voor ALS, maar dit model heeft beperkingen. De voornaamste kritiek is dat het model slechts representatief is voor 1 vorm van ALS; mutaties in SOD1 zijn zeldzaam en de muizen hebben geen afwijkingen in TDP-43. Daarnaast hebben veel trials bij mensen geen resultaat laten zien van medicijnen die effectief waren bij de SOD1-muis.

De identificatie van nieuwe genen heeft het mogelijk gemaakt om nieuwe ziektemodellen te maken. Er zijn nu meerdere diermodellen – zebravis, fruitvlieg, muis – met verschillende genetische mutaties (FUS, TARDBP, C9orf72).17 Tegenwoordig kunnen onderzoekers ook motorneuronen kweken uit fibroblasten van patiënten.18 Er zijn dus steeds meer mogelijkheden om onderliggende pathofysiologische mechanismen te bestuderen en zo therapeutische strategieën te ontwikkelen.

Trials en therapie

Doordat overleving de primaire uitkomstmaat van ALS-trials is, zijn het langdurige studies. Er zijn wellicht andere uitkomstmaten voor ziekteprogressie die meer en snellere trials mogelijk maken. Het vinden van een dergelijke biomarker is daarom belangrijk.

Het is voorstelbaar dat verschillende genetische mutaties ook verschillende behandelingen vereisen. Een veelbelovende ontwikkeling is de gen-gerichte behandeling met ‘antisense’-oligonucleotiden (ASO’s). Dit zijn korte synthetische nucleïnezuurketens die specifiek kunnen binden aan het mRNA van een bepaald gen. Hierdoor ontstaat er geen eiwit en wordt het gen als het ware uitgeschakeld. Er is inmiddels een fase I-studie gedaan met ASO’s tegen SOD1.19 Een grotere SOD1-trial start binnenkort en waarschijnlijk komt er in 2016 een C9orf72-ASO-studie.

Recent is in Japan edaravon geregistreerd. Dit middel vangt vrije radicalen weg (‘scavenger’). De registratie van dit middel is gebaseerd op een trial waarin de functionele achteruitgang van patiënten in de behandelarm kleiner leek.20 Het verschil met de controle-arm was echter niet significant en vervolgonderzoek is noodzakelijk. Daarom start binnenkort een nieuwe trial met edaravone waarin ook UMC Utrecht en AMC participeren.

Verbeteren van zorg

Om optimale zorg te leveren, is het van belang om te weten welke interventies effectief zijn. Multidisciplinaire behandeling via een ALS-behandelteam bevordert de kwaliteit van leven aantoonbaar.21 De specifieke onderdelen van multidisciplinaire behandeling worden momenteel onderzocht op effectiviteit. Fysieke trainingsprogramma’s en cognitieve gedragstherapie – voor patiënt en mantelzorger – lijken effectief te zijn.22,23 De zorglast voor mantelzorgers is hoog en loopt op naarmate de ziekte bij de patiënt voortschrijdt. Daarom wordt ook onderzocht wat de beste vorm van ondersteuning is voor de mantelzorger.

Tot besluit

Stichting ALS Nederland voert de slogan ‘ALS op de kaart en van de kaart’. Amyotrofische laterale sclerose staat inmiddels duidelijk op de kaart en de wetenschappelijke ontwikkelingen stemmen hoopvol dat betere behandelingen gevonden zullen worden.