Nieuwe inzichten in frontotemporale dementie

Klinische praktijk
S.M. Rosso
P. Heutink
A. Tibben
M.F. Niermeijer
J.C. van Swieten
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2000;144:1575-80
Abstract
Download PDF

Samenvatting

- Frontotemporale dementie (FTD) is een neurodegeneratieve aandoening, die zich klinisch kenmerkt door progressieve gedragsveranderingen, fatische stoornissen en uitval van frontale cognitieve functies.

- Frontotemporale atrofie bij CT en MRI en hypoperfusie van de voorste hersengebieden bij ‘single photon emission’-CT (SPECT) zijn kenmerkend voor de ziekte.

- Bij neuropathologisch onderzoek wordt stapeling van abnormaal gefosforyleerd tau-eiwit in neuronen en gliacellen in een deel van de sporadische en erfelijke ziektegevallen gevonden, terwijl een aspecifiek beeld met neuronenverlies, spongiose en gliose wordt gezien in de overige gevallen.

- Bij ongeveer 20 van de FTD-patiënten is er een erfelijke vorm in het spel met een autosomaal dominant overervingspatroon. Mutaties in het tau-gen zijn aangetoond in families met stapeling van abnormaal tau-eiwit in de hersenen.

- Presymptomatische diagnostiek bij familieleden van FTD-patiënten met tau-mutaties behoort nu tot de mogelijkheden, maar dient pas te geschieden na zorgvuldige bespreking van de voor- en nadelen in een centrum met neurogenetische expertise.

Frontotemporale dementie (FTD) is een neurodegeneratieve aandoening, die gekenmerkt wordt door progressieve gedragsveranderingen en stoornissen in taalfuncties en frontale functies. Geheugenstoornissen staan zeker in het begin minder op de voorgrond. Het klinisch onderscheid tussen FTD en de veel vaker voorkomende ziekte van Alzheimer is dankzij recentelijk geïntroduceerde klinische criteria vergemakkelijkt.1 De correcte klinische diagnose is van belang, omdat de klinische presentatie en het beloop van FTD een geheel andere begeleiding van de patiënt en de partner vereisen dan de ziekte van Alzheimer.2

De prevalentie, het familiair voorkomen, de etiologie, en de klinische en de pathologische heterogeniteit van FTD zijn de laatste jaren onderwerp van onderzoek geweest. Primair progressieve afasie en semantische dementie zijn klinisch duidelijk van deze ziekte onderscheiden entiteiten, doch vertonen sterke neuropathologische overeenkomsten met FTD. In dit artikel gaan wij voornamelijk in op FTD; waar het primair progressieve afasie of semantische dementie betreft, vermelden wij dit expliciet.

Tauopathieën

De identificatie van het gendefect dat verantwoordelijk is voor de erfelijke vorm van FTD heeft meer inzicht gegeven in de pathofysiologische achtergronden van een hele groep van neurodegeneratieve aandoeningen, de zogenaamde tauopathieën. Daarnaast heeft dit de mogelijkheid geboden tot presymptomatische diagnostiek en het belang van goede genetische counseling van risicodragers voor deze aandoening onderstreept.

prevalentie en familiair voorkomen van ftd

Het voorkomen van FTD wordt geschat op 10-20 van de preseniele dementieën.3 Een eerste epidemiologisch onderzoek naar de prevalentie van FTD in Nederland in 1997 gaf een schatting van 1/100.000 in de leeftijdsgroep van 50-60-jarigen en 3/100.000 in de leeftijdsgroep van 60-70-jarigen.4 Vervolgonderzoek heeft aangetoond dat het aantal levende patiënten per 1 juli 1995 waarschijnlijk 2 à 3 maal zo hoog ligt als aanvankelijk geschat. Het gaat mogelijk om 25-50 nieuwe patiënten per jaar. Primair progressieve afasie en semantische dementie komen beduidend minder vaak voor, maar exacte gegevens ontbreken. Een familiaire vorm van FTD met een autosomaal dominant overervingspatroon wordt bij ongeveer 20 van de patiënten gezien, waarbij de dementie zich bij aangedane familieleden op vergelijkbare beginleeftijd en met dezelfde klinische verschijnselen presenteert.5

klinische verschijnselen van ftd

De ziekte begint meestal tussen het 40e en 60e levensjaar met een duidelijke piek tussen 50 en 60 jaar. De ziekteduur varieert tussen 5 en 15 jaar.1 6 Kenmerkend is het begin met ontremd gedrag. Zwerfgedrag, ongedurigheid en vraatzucht zijn andere belangrijke symptomen. Fatische en andere frontale functiestoornissen, zoals verhoogde afleidbaarheid en verminderde concentratie, zijn vaak reeds in de vroege fase aanwezig en kunnen het gedrag mede beïnvloeden. Ook andere aspecten van het handelen of het gedrag, die niet direct aan FTD doen denken, kunnen bij FTD nadelig beïnvloed zijn.7-10 Initiatiefverlies met zelfverwaarlozing en verlies van aandacht voor de omgeving zijn vaak de enige beginsymptomen, en worden nogal eens ten onrechte geduid als uiting van depressie of anhedonie. Bij andere patiënten wordt obsessief-compulsief gedrag gezien, met continue specifieke activiteiten (legpuzzels maken, tellen, verzamelen) of fixaties op bepaalde ideeën.7 Schizofrenie wordt soms als initiële diagnose overwogen, totdat er cognitieve stoornissen ontstaan en de correcte diagnose wordt gesteld.8 9 Artistieke gaven in de vorm van opmerkelijke teken- of schilderprestaties komen bij een enkele patiënt tot uiting.10 Verlies van emotionele betrokkenheid bij ingrijpende levensgebeurtenissen (overlijden van naasten, geboorte van kleinkinderen) leidt soms tot pijnlijke situaties voor directbetrokkenen en kan ten onrechte een indicatie zijn voor psychotherapie.

Binnen de recentelijk opgestelde consensuscriteria zijn de achteruitgang in sociaal en zelfregulerend gedrag, verlies van ziekte-inzicht en emotionele vervlakking vereiste kenmerken voor de diagnose ‘FTD’ (tabel).1 De progressieve afasie kenmerkt zich door een niet-vloeiende spontane spraak, fonemische parafasieën en benoemstoornissen,1 11 terwijl een vloeiende lege spontane spraak met verlies van woordbegrip en semantische parafasieën en visuele agnosie bij de semantische dementie worden gezien.1 12

Neuropsychologie

Het patroon van cognitieve functiestoornissen bij FTD is de laatste 10 jaar duidelijk geworden.6 Onvoldoende aandacht, gebrek aan zelfcontrole en impulsiviteit, aangetoond bij onderzoek met psychometrische tests, zijn typerend voor de frontale disfunctie. Een verminderde woordproductie (bijvoorbeeld het opnoemen van dierennamen), een gestoord abstractievermogen (zich uitend in concretiseren of het onvermogen spreekwoorden uit te leggen), alsook een verminderde mentale flexibiliteit is reeds in de vroege fase opvallend. Een duidelijk onderscheid met de ziekte van Alzheimer zijn de intacte oriëntatie en geheugenfuncties, en de behouden visuospatiële vaardigheden.

Beeldvormend onderzoek

Atrofie van de frontale en temporale hersenkwabben is karakteristiek voor de ziekte,1 en is frontaal meestal het ernstigst. De atrofie is bij 30 van de patiënten asymmetrisch en neemt in enkele jaren sterk toe (figuur 1). Bij patiënten met progressieve afasie en semantische dementie is de atrofie daarentegen temporaal het duidelijkst.11 12 De CT- of MRI-scan heeft normale uitslagen in de beginfase van de ziekte bij ongeveer 10 van de FTD-patiënten. Klinische ervaring leert ons dat een verminderde perfusie in de frontotemporale schors in de beginfase bij alle patiënten door middel van ‘single photon emission’-CT (SPECT) aantoonbaar is.13

neuropathologische indeling van ftd

Neuronenverlies, gliose en spongiose in de oppervlakkige schorslagen zijn kenmerkend voor FTD, maar ook voor progressieve afasie en semantische dementie. Deze veranderingen kunnen variëren in verdeling en ernst over de frontale en temporale schors. De samenhang tussen de klinische, de neuropathologische en de genetische bevindingen wordt in figuur 2 toegelicht. FTD is neuropathologisch onder te verdelen in 3 typen, alnaargelang de aanwezigheid en de aard van neerslag van abnormaal gefosforyleerd tau-eiwit.14-17

Frontotemporale dementie zonder tau-afwijkingen

Deze vorm wordt bij ongeveer 60 van de patiënten aangetroffen. Het betreft meestal de sporadische vorm en enkele familiaire gevallen, waarbij tot op heden nog geen mutaties zijn gevonden (zie figuur 2, A en D).14 16

De erfelijke vorm van FTD met tau-afwijkingen

Deze erfelijke vorm komt voor bij circa 20 van de patiënten en wordt gekenmerkt door stapeling van abnormaal hypergefosforyleerd tau-eiwit in neuronen (zogenaamde ‘pretangles’ en neurofibrillaire ‘tangles’; figuur 3) en soms ook in de gliacellen (zie figuur 2, C).15-17

De ziekte van Pick

De diagnose van deze ziekte wordt gesteld op grond van de histopathologische kenmerken en is slechts mogelijk indien talrijke tau-eiwitbevattende Pick-lichaampjes in schors, hippocampus en diverse subcorticale nuclei aanwezig zijn. Deze vorm komt bij circa 20 van de groep FTD-patiënten voor (zie figuur 2, B).14

genetische oorzaken en heterogeniteit

Meer dan 15 verschillende mutaties in het gen voor het met microtubuli verband houdende tau-eiwit zijn sinds 1998 in families met erfelijke FTD geïdentificeerd;18-24 het tau-eiwit is van belang voor de stabiliteit van de neuronale cellen. Genotype-fenotypeonderzoeken hebben aangetoond dat de beginleeftijd van de klinische symptomen voor de meeste mutaties tussen de 40 en 60 jaar ligt, doch bij bepaalde mutaties beduidend lager kan zijn (rond het 30e levensjaar).21 22 Het vroeg optreden van parkinsonisme, het vóórkomen van epileptische insulten en van corticobasale degeneratie zijn eveneens aan specifieke mutaties gebonden.21-23 De genetische oorzaak in een aantal FTD-families zonder tau-mutaties blijft vooralsnog onduidelijk, aangezien tau-depositie ontbreekt en neuronale cytoplasmatische ubiquitine-positieve inclusies gevonden worden in de aangedane corticale gebieden.5 23 25 Daarnaast is een familie beschreven met een locus op chromosoom 3.26 Het toekomstig onderzoek richt zich op het identificeren van andere loci en op het verantwoordelijk gendefect op chromosoom 3. De als centraal beschouwde rol van de tau-eiwitneerslagen heeft tot de aanduiding ‘tauopathieën’ geleid. Stapeling van het abnormaal tau-eiwit wordt ook aangetroffen in de hersenen van patiënten met andere neurodegeneratieve aandoeningen, zoals de ziekte van Alzheimer, progressieve supranucleaire verlamming en corticobasale degeneratie. Deze aandoeningen onderscheiden zich neuropathologisch van elkaar door verschil in distributie en aard van de tau-deposities. De genetische factor en het pathofysiologisch mechanisme van deze ziekten zijn nog niet gevonden, ofschoon genetische en biochemische onderzoeken hebben aangetoond dat het tau-gen waarschijnlijk betrokken is bij de pathogenese bij progressieve supranucleaire verlamming.27

genetische counseling en presymptomatische diagnostiek

De identificatie van het verantwoordelijke gendefect voor een aantal families met FTD heeft risicodragers uit deze families de mogelijkheid tot presymptomatische diagnostiek gegeven. Veel familieleden zijn zich jarenlang reeds bewust van het erfelijk karakter van de aandoening en de persoonlijke risico's. Angst de ziekte te krijgen en preoccupatie met ziekteverschijnselen kunnen voor deze risicodragers bedreigend worden.28 Soms willen familieleden van FTD-patiënten meer weten omtrent de kansen dat er een erfelijke aandoening in het geding is teneinde belangrijke levensbepalende beslissingen te kunnen nemen.

Bij vragen naar het mogelijk erfelijk karakter van de aandoening is een goede familieanamnese noodzakelijk. Informatie over ziekten en doodsoorzaak van eerstegraadsfamilieleden van de patiënt is hierbij van essentieel belang. Als er aanwijzingen zijn voor een familiaire vorm, is het verstandig patiënt en familieleden te verwijzen naar een klinisch-genetisch centrum of naar een neurologisch centrum met expertise op het gebied van neurogenetische aandoeningen.

behandeling en begeleiding

De laatste jaren is in toenemende mate de belasting voor mensen die zorg dragen voor dementiepatiënten onderwerp van onderzoek geweest.29 30 De gedragsproblemen van FTD-patiënten blijken aanzienlijk bij te dragen tot de belasting van partners, waarbij voor deze partners het opleidingsniveau, het vermogen zich emotioneel te uiten, de sociale ondersteuning en de relatie met de patiënt andere belangrijke determinanten zijn. Partners van FTD-patiënten blijken bijzonder veel behoefte te hebben aan goede informatie over dit relatief zeldzame ziektebeeld en aan adviezen over de benadering van de patiënt. Een terugkerend probleem is het volledig gebrek aan ziekte-inzicht bij de patiënt en een onwrikbaar afwijzen van hulp- en zorgverlening, tot grote wanhoop van de partner en de andere gezinsleden. Met behulp van toekomstig onderzoek zal de problematiek voor zorgdragers in kaart gebracht worden, zodat interventies en praktische oplossingen kunnen worden ontwikkeld om de zorgbelasting voor partners te verminderen.

Het onderzoek waarop dit artikel berust, wordt ondersteund door de Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (NWO, projectnummer: 940-38-005) en de Nederlandse Hersenstichting 1999. Mw.J.A.Dalebout, psychiater, en mw.T.A.M.Siepman, assistent-geneeskundige, gaven commentaar op het manuscript.

Literatuur
  1. Neary D, Snowden JS, Gustafson L, Passant U, Stuss D,Black S, et al. Frontotemporal lobar degeneration: a consensus on clinicaldiagnostic criteria. Neurology 1998;51:1546-54.

  2. Levy ML, Miller BL, Cummings JL, Fairbanks LA, Craig A.Alzheimer disease and frontotemporal dementias. Behavioral distinctions. ArchNeurol 1996;53:687-90.

  3. Knopman DS, Mastri AR, Frey 2d WH, Sung JR, Rustan T.Dementia lacking distinctive histologic features: a common non-Alzheimerdegenerative dementia. Neurology 1990;40:251-6.

  4. Stevens M, Duijn CM van, Kamphorst W, Knijff P de, HeutinkP, Gool WA van, et al. Familial aggregation in frontotemporal dementia.Neurology 1998;50:1541-5.

  5. Heutink P, Stevens M, Rizzu P, Bakker E, Kros JM, TibbenA, et al. Hereditary frontotemporal dementia is linked to chromosome17q21-q22: a genetic and clinicopathological study of three Dutch families.Ann Neurol 1997;41:150-9.

  6. Snowden JS, Neary D, Mann DMA. Fronto-temporal lobardegeneration. Clinical Neurology and Neurosurgery Monographs. Londen:Churchill Livingstone; 1996.

  7. Mendez MF, Perryman KM, Miller BL, Swartz JR, Cummings JL.Compulsive behaviors as presenting symptoms of frontotemporal dementia. JGeriatr Psychiatry Neurol 1997;10:154-7.

  8. Lamote H, Tan KL, Verhoeven WMA. Frontotemporale dementiebij een jonge vrouw met ogenschijnlijk schizofrenie.Ned Tijdschr Geneeskd1998;142:1962-5.

  9. Sumi SM, Bird ThD, Nochlin D, Raskind MA. Familialpresenile dementia with psychosis associated with cortical neurofibrillarytangles and degeneration of the amygdala. Neurology 1992;42:120-7.

  10. Miller BL, Cummings JL, Mishkin F, Boone K, Prince F,Ponton M, et al. Emergence of artistic talent in frontotemporal dementia.Neurology 1998;51:978-82.

  11. Turner RS, Kenyon LC, Trojanowski JQ, Gonatas N, GrossmanM. Clinical, neuroimaging, and pathologic features of progressive nonfluentaphasia. Ann Neurol 1996;39:166-73.

  12. Hodges JR, Patterson K, Oxbury S, Funnell E. Semanticdementia. Progressive fluent aphasia with temporal lobe atrophy. Brain 1992;115(Pt 6):1783-806.

  13. Read SL, Miller BL, Mena I, Kim R, Itabashi H, Darby A.SPECT in dementia: clinical and pathological correlation. J Am Geriatr Soc1995;43:1243-7.

  14. Bergmann M, Kuchelmeister K, Schmid KW, Kretzschmar HA,Schröder R. Different variants of frontotemporal dementia: aneuropathological and immunohistochemical study. Acta Neuropathol (Berl)1996;92:170-9.

  15. Spillantini MG, Bird TD, Ghetti B. Frontotemporaldementia and Parkinsonism linked to chromosome 17: a new group oftauopathies. Brain Pathol 1998;8:387-402.

  16. Mann DM, McDonagh AM, Snowden J, Neary D, Pickering-BrownSM. Molecular classification of the dementias. Lancet 2000;355:626.

  17. Spillantini MG, Crowther RA, Kamphorst W, Heutink P,Swieten JC van. Tau pathology in two Dutch families with mutations in themicrotubule-binding region of tau. Am J Pathol 1998;153:1359-63.

  18. Hutton M, Lendon CL, Rizzu P, Baker M, Froelich S,Houlden H, et al. Association of missense and 5'-splice-site mutationsin tau with the inherited dementia FTDP-17. Nature 1998;393:702-5.

  19. Spillantini MG, Murrell JR, Goedert M, Farlow MR, Klug A,Ghetti B. Mutation in the tau gene in familial multiple system tauopathy withpresenile dementia. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:7737-41.

  20. Rizzu P, Swieten JC van, Joosse M, Hasegawa M, Stevens M,Tibben A, et al. High prevalence of mutations in the microtubule-associatedprotein tau in a population study of frontotemporal dementia in theNetherlands. Am J Hum Genet 1999;64:414-21.

  21. Swieten JC van, Stevens M, Rosso SM, Rizzu P, Joosse M,Koning I de, et al. Phenotypic variation in hereditary frontotemporaldementia with tau mutations. Ann Neurol 1999;46:617-26.

  22. Sperfeld AD, Collatz MB, Baier H, Palmbach M, Storch A,Schwarz J, et al. FTDP-17: an early-onset phenotype with parkinsonism andepileptic seizures caused by a novel mutation. Ann Neurol 1999;46:708-15.

  23. Bugiani O, Murrell JR, Giaccone G, Hasegawa M, Ghigo G,Tabaton M, et al. Frontotemporal dementia and corticobasal degeneration in afamily with a P301S mutation in tau. J Neuropathol Exp Neurol1999;58:667-77.

  24. Foster NL, Wilhelmsen K, Sima AAF, Jones MZ,D’Amato CJ, Gilman S. Frontotemporal dementia and parkinsonism linkedto chromosome 17: a consensus conference. Conference Participants. Ann Neurol1997;41:706-15.

  25. Kertesz A, Kawarai T, Rogaeva E, St. George-Hyslop P,Poorkaj P, Bird TD, et al. Familial frontotemporal dementia withubiquitin-positive, tau-negative inclusions. Neurology2000;54:818-27.

  26. Brown J, Ashworth A, Gydesen S, Sorensen A, Rossor M,Hardy J, et al. Familial non-specific dementia maps to chromosome 3. Hum MolGenet 1995;4:1625-8.

  27. Conrad C, Andreadis A, Trojanowski JQ, Dickson DW, KangD, Chen X, et al. Genetic evidence for the involvement of tau in progressivesupranuclear palsy. Ann Neurol 1997;41:277-81.

  28. Tibben A, Stevens M, Wert GM de, Niermeijer MF, Duijn CMvan, Swieten JC van. Preparing for presymptomatic DNA testing for early onsetAlzheimer's disease/cerebral haemorrhage and hereditary Pick disease. JMed Genet 1997;34:63-72.

  29. Dunkin JJ, Anderson-Hanley C. Dementia caregiver burden:a review of the literature and guidelines for assessment and intervention.Neurology 1998;51(1 Suppl 1):S53-60.

  30. Kaufer DI, Cummings JL, Christine D, Bray T, Castellon S,Masterman D, et al. Assessing the impact of neuropsychiatric symptoms inAlzheimer's disease: the Neuropsychiatric Inventory Caregiver DistressScale. J Am Geriatr Soc 1998;46:210-5.

Auteursinformatie

Academisch Ziekenhuis Rotterdam-Dijkzigt, Postbus 2040, 3000 CA Rotterdam.

Afd. Neurologie: mw.S.M.Rosso, arts-onderzoeker; dr.J.C.van Swieten, neuroloog.

Afd. Klinische Genetica: dr.P.Heutink, moleculair bioloog; prof.dr.M.F. Niermeijer, klinisch geneticus.

Afd. Medische Psychologie: prof.dr.A.Tibben, medisch psycholoog.

Contact dr.J.C.van Swieten (vanswieten@neur.azr.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties