Nieuwe definitie van I-categorie in het antibiogram

In het antibiogram wordt de gevoeligheid van een micro-organisme voor of de resistentie tegen potentieel te gebruiken antibiotica weergegeven. De uitslag wordt bepaald door toepassing van vastgestelde breekpunten. Deze uitslag wordt aan de aanvrager gerapporteerd als een kwalitatieve uitkomstmaat om de kans op therapeutisch succes te voorspellen: S (susceptible, oftewel ‘gevoelig’), I (in de oude definitie ‘intermediair gevoelig’) of R (resistent).

Voor het verrichten en interpreteren van gevoeligheidsbepalingen gebruiken microbiologisch laboratoria in Nederland richtlijnen die zijn opgesteld door de Europese Commissie voor gevoeligheidsbepalingen (EUCAST). Deze commissie heeft recent een belangrijke wijziging doorgevoerd in de betekenis van de I-categorie in het antibiogram.1 De Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie (NVMM) onderschrijft deze wijziging.

Voorheen omvatte de I-categorie combinaties van antibiotica en micro-organismen waarbij de kans op therapeutisch succes niet te voorspellen was. Het is begrijpelijk dat een antibioticum bij een uitslag in de I-categorie in de praktijk vaak vermeden werd en dat de uitslag beschouwd werd als ‘gevoeligheid in dit geval onduidelijk’. Met ingang van 2019 heeft EUCAST de definitie van I veranderd naar ‘gevoelig bij verhoogde blootstelling’.2 Zoals de naam zegt biedt de nieuwe I altijd een reële behandeloptie zolang men het antibioticum hoger doseert dan de standaarddosis. Microbiologische laboratoria zitten momenteel in een overgangsfase om deze nieuwe I te implementeren.

In dit artikel bespreken we wat er veranderd is met de nieuwe I en waarom dit van belang is voor alle aanvragers van microbiologische diagnostiek. Ook geven we enkele concrete voorbeelden en doseringsadviezen.

De oude I: ‘intermediair gevoelig’

De oude definitie van I, ‘intermediair’, bevatte combinaties van antibiotica en micro-organismen waarbij er sprake was van een onzeker therapeutisch effect. De onderliggende argumenten om het therapeutisch effect onzeker te noemen waren echter divers. Meestal betekende de I dat het antibioticum wel gebruikt kon worden, zolang men maar hoger doseerde dan de standaarddosis, om te voorkomen dat het micro-organisme resistentie zou ontwikkelen of om een voldoende hoge concentratie op de plek van infectie te bereiken als het middel daar van nature minder goed doordringt.

Het kon ook betekenen dat de farmaceut en ontwikkelaars van antibioticabeleid onzeker waren over de klinische effectiviteit. In het verleden waren de eisen die gesteld werden bij de introductie van een nieuw antibioticum namelijk minder streng dan nu. En ten slotte kon de I betekenen dat het laboratorium onzeker was over de uitslag door technische variatie in de meetmethode. Uit de rapportage van I was niet af te leiden welk onderliggend argument een rol speelde, met als logisch gevolg dat antibiotica waarvoor de gevoeligheid als I gerapporteerd werd, in de praktijk werden vermeden.

De nieuwe I: ‘gevoelig bij verhoogde blootstelling’

De nieuwe definitie van de I-categorie bevat alleen nog combinaties van micro-organismen en antibiotica waarbij de kans op therapeutisch succes hoog is zolang men adequaat – dat wil zeggen: hoger – doseert. De componenten ‘onzekerheid over klinische effectiviteit’ en ‘meetonzekerheid in het laboratorium’ zijn uit de definitie van I gehaald en zijn vanaf nu de verantwoordelijkheid van het microbiologisch laboratorium (tabel).

Tabel

De definitie van ‘I’ in het antibiogram

Door onder de nieuwe I alleen nog behandelopties met een hoge kans op succes op te nemen, is de nieuwe I transparant geworden. Er is geen onduidelijkheid meer over de reden waarom een uitslag ‘I´ is en de aanvragend arts weet onder welke voorwaarden gebruik van het betreffende antibioticum geïndiceerd is. Bij de nieuwe I is dat heel duidelijk: het micro-organisme is gevoelig bij verhoogde blootstelling aan dit antibioticum. Wanneer de aanvrager deze uitslag op het antibiogram ziet kan hij of zij ervan uitgaan dat dit, microbiologisch gezien, bij adequate dosering een goede behandeloptie is.

In het landelijke SWAB-ID-antibioticaboekje kunt u de verhoogde doseringen vinden die nodig zijn bij de I-categorie; mogelijk staan die ook in uw lokale antibioticaboekje, als uw microbiologisch laboratorium al is overgestapt op de nieuwe definitie van I.3

De bepaling van de gevoeligheid in het laboratorium

In het antibiogram wordt de gevoeligheid zoals gezegd kwalitatief gerapporteerd in drie categorieën, ingedeeld naar de kans op therapeutisch succes: S (gevoelig), I (volgens de nieuwe definitie: gevoelig bij verhoogde blootstelling) en R (resistent). In werkelijkheid ligt de mate van gevoeligheid natuurlijk op een continue schaal en wordt deze kwantitatief bepaald.

Om de gevoeligheid te bepalen wordt in de praktijk vaak gebruik gemaakt van semi-geautomatiseerde systemen, al is voor de meeste antibiotica microdilutie de gouden standaard. Bij deze methode wordt in het laboratorium visueel bepaald wat de laagste concentratie is van een reeks antibioticaverdunningen waarbij er geen groei van het betreffende micro-organisme meer optreedt. Deze laagste concentratie wordt de minimale inhiberende concentratie (MIC) genoemd, uitgedrukt in mg/l. Hoe hoger de MIC binnen een bacteriesoort, des te resistenter het micro-organisme.

Deze resistentie kan verworven zijn door bijvoorbeeld een mutatie of een combinatie van meerdere mutaties die de binding van een antibioticum beïnvloeden, door effluxpompen die een antibioticum actief de cel uitwerken, of door enzymen die het antibioticum afbreken. Ook kunnen micro-organismen van zichzelf, los van verworven resistentie, intrinsiek een hoge MIC hebben voor bepaalde antibiotica, zoals Pseudomonas aeruginosa.

Klinische breekpunten voor de indeling in S, I en R

Na bepaling van de MIC wordt in het antibiogram de gevoeligheid gecategoriseerd weergegeven als S, I of R op basis van klinische breekpunten.4 Deze breekpunten worden bewust ‘klinisch’ genoemd omdat ze zo zijn vastgesteld dat ze het therapeutisch succes bij de patiënt voorspellen.

Om een klinisch breekpunt vast te stellen is veel informatie nodig.5 Ten eerste moet bekend zijn of de gevoeligheid van het te testen micro-organisme afwijkt van de gebruikelijke gevoeligheid van die soort. Daarvoor zijn gegevens nodig over de natuurlijke variatie in de gevoeligheid van dat specifieke micro-organisme. Ten tweede moet op basis van klinische en preklinische studies bekend zijn wat de minimale blootstelling aan een antibioticum is om het micro-organisme te remmen of te doden. Ten slotte is kennis nodig over de farmacokinetiek van het antibioticum, om de vraag te beantwoorden of met de standaarddosering de tot doel gestelde concentratie te bereiken is op de plaats van infectie.

Op basis van al deze informatie wordt uiteindelijk per combinatie van antibioticum en micro-organisme een klinisch breekpunt vastgesteld, dat aangeeft bij welke gevoeligheid en bij welke dosering de kans op therapeutisch succes hoog is.6 Breekpunten zijn dus afhankelijk van het micro-organisme, het antibioticum, de dosering en soms van het ziektebeeld, bijvoorbeeld wanneer de infectie zich voordoet op een plaats waar een antibioticum van nature minder goed doordringt.

Implicaties voor de behandeling

Voor micro-organismen met mogelijk verworven resistentiemechanismen kan de behandelaar afhankelijk van de gemeten MIC een S, I of R op het antibiogram terugvinden (casus 1).

Casus 1

Een 28-jarige vrouw bij de huisarts met een urineweginfectie en tekenen van weefselinvasie

Voor micro-organismen waarbij sprake is van intrinsieke verminderde gevoeligheid voor een antibioticum werd voorheen vaak aangenomen dat de behandelaar wist dat hij of zij in dat geval hoger moest doseren. Vanaf nu zijn voor dit type micro-organismen, waarbij een hogere dosis van toepassing is, de breekpunten zo aangepast dat de aanvrager op zijn best een I op het rapport kan terugvinden (‘gevoelig bij verhoogde blootstelling’), en geen S meer (casus 2). Op deze manier wordt de behandelaar actief geïnformeerd dat een hogere dosis nodig is en dat hierbij de kans op therapeutisch succes hoog is.

Casus 2

Een 50-jarige man in het ziekenhuis met bronchiëctasieën en een pneumonie

Als het antibioticum van eerste keus in het antibiogram met een I wordt gerapporteerd, kan het veilig gegeven worden en hoeft de patiënt niet over te gaan op een antibioticum met een breder spectrum. Dit laatste zou zelfs onwenselijk zijn, omdat dat niet effectiever is maar wel onnodig meer soorten bacteriën aanpakt. Dat leidt tot selectie van steeds resistentere microbiële flora bij de patiënt en uiteindelijk ook in de algemene bevolking.7 Het is daarom essentieel dat microbiologische laboratoria helder communiceren over het moment waarop zij de aanpassing in de rapportage van I doorvoeren. Behandelend artsen moeten actief worden bijgeschoold in de microbiologische diagnostiek om hen bekend te maken met de nieuwe I en onnodig gebruik van breedspectrumantibiotica te voorkomen.8,9

Laboratoria moeten verantwoord omgaan met meetonzekerheid

Bij microdilutie of afgeleide technieken komen veel factoren kijken die onderhevig zijn aan variabiliteit, zoals de groeisnelheid van het micro-organisme, de duur van de incubatie, het inoculum, de gebruikte kweekmedia en de temperatuur. Microbiologische laboratoria streven ernaar deze factoren zoveel mogelijk te standaardiseren. Desondanks is de MIC niet een vast getal, maar een waarde die kan variëren als de meting herhaald zou worden.10 Bij zeer gevoelige of zeer resistente micro-organismen is dat geen probleem. Lastiger wordt het bij MIC’s die dicht bij de grens van breekpunten liggen.

In de oude definitie van I werden MIC’s op de grens van een breekpunt vaak gerapporteerd als ‘intermediair’. Tegenwoordig is er beter bekend waar de meetonzekerheid ligt. Bij de invoering van de nieuwe I is voor microbiologische laboratoria de parameter ‘gebied van meetonzekerheid’ geïntroduceerd, in de internationale literatuur ‘area of technical uncertainty’ (ATU) genoemd.11 De ATU is niet bedoeld voor de aanvragend arts, maar is een waarschuwingssysteem dat aangeeft binnen welke grenswaarden het microbiologisch laboratorium kritisch moet nadenken hoe het de uitslag rapporteert.

Zo kan een keuze zijn om bij een MIC die binnen de ATU ligt een ander type confirmatietest in te zetten, zodat er met meer zekerheid een uitspraak gedaan kan worden of een uitslag S, I of R is.12 Een alternatief kan ook zijn dat het laboratorium besluit bij meetonzekerheid de uitslag R te rapporteren, mits er voldoende alternatieven beschikbaar zijn en de uitslag ook geen nadelige consequenties heeft in het kader van ‘antimicrobial stewardship’. Ten slotte kan in uitzonderlijke gevallen een uitslag gerapporteerd worden met de opmerking dat er sprake is van een onzekere laboratoriumuitslag. Hiervoor wordt dan niet meer de letter I gebruikt, zodat de behandelaar het onderliggend argument begrijpt en de definitie van de nieuwe I eenduidig blijft, namelijk: gevoelig bij verhoogde blootstelling.

Hoewel laboratoria de omgang met de ATU’s individueel kunnen bepalen, zal een meer eenduidige werkwijze in de omgang met ATU’s de vergelijkbaarheid van onderzoeksresultaten tussen laboratoria en de uitwisselbaarheid van uitslagen ten goede komen.

Conclusie

Landelijk verandert de betekenis van de categorie I in het antibiogram van ‘intermediair gevoelig’ naar ‘gevoelig bij verhoogde blootstelling’. Bij adequate – dat wil zeggen: verhoogde – dosering biedt het antibioticum met de nieuwe I voortaan altijd een reële behandeloptie. In het landelijke SWAB-ID-antibioticaboekje kunt u terugvinden welke verhoging van de dosering toegepast moet worden bij de uitslag I.

Gezien de grootschalige implementatie zullen niet alle microbiologische laboratoria de nieuwe I gelijktijdig invoeren en de wijze waarop zij dat doen kan ook in detail verschillen. Als u wilt gaan behandelen met een antibioticum waarvoor het micro-organisme ‘gevoelig bij verhoogde blootstelling’ is, maar twijfelt of uw medisch microbiologisch laboratorium de nieuwe definitie van I heeft doorgevoerd, of twijfelt over de juiste dosering voor de behandeling, overleg dan met uw arts-microbioloog of antibioticateam.