Preventieve adnexextirpatie bij vrouwen met dikkedarmkanker?

Vragen

Deze casus roept vragen op. Wat was er gebeurd als bij de sigmoïdresectie de ovaria preventief waren verwijderd? De micrometastasen die mogelijk al in het ovarium aanwezig waren, waren kennelijk ongevoelig voor de chemotherapie die volgde, terwijl deze chemotherapie wel effect had op de aanwezige levermetastasen. De vraag is of we een infaust beloop, zoals bij patiënte in deze casus, kunnen voorkómen.

Achtergrond en epidemiologie

De laatste jaren kregen in Nederland jaarlijks circa 14.000 mensen een colorectaal carcinoom (CRC); de man:vrouw-verhouding was daarbij 4:3 (tabel 1). Bij vrouwen met een CRC kunnen ovariële metastasen voorkomen, bij presentatie (synchroon), maar ook gedurende de follow-upperiode (metachroon). De gemiddelde incidentie van ovariële metastasen van een CRC is 3,4% (spreiding: 0-9,7%), waarbij de incidentie hoger wordt naarmate de vrouw jonger is. Bij premenopauzale patiënten kan de incidentie oplopen tot boven de 20%.1,2 Patiënten met een coloncarcinoom dat naar het ovarium is gemetastaseerd hebben een zeer slechte prognose, met een 5-jaarsoverleving van 25-27%.3,4 Ter vergelijking: patiënten met levermetastasen van een CRC die in opzet curatief worden behandeld met een leverresectie hebben een 5-jaars overleving van 40-50%. Vrouwen met een CRC kunnen dus gebaat zijn bij een electieve adnexextirpatie rond de resectie van de primaire darmtumor.

Tabel 1

Argumenten voor een preventieve adnexextirpatie bij vrouwen met een colorectaal carcinoom

Richtlijnen en praktijkverschillen

In de praktijk verschilt de behandeling van patiënten met een CRC nogal eens, binnen één discipline en tussen verschillende disciplines. Deze verschillen zijn ontstaan doordat het beleid vaak meer is gebaseerd op historische gewoontes, ideeën en veronderstellingen, dan op resultaten van wetenschappelijk onderzoek.

Tot eind 2019 stond in de Nederlandse richtlijn ‘Coloncarcinoom’ niets vermeld over preventieve adnexextirpatie, in tegenstelling tot de Amerikaanse richtlijn.5 In de Amerikaanse richtlijn staat dat het te overwegen is om bij postmenopauzale vrouwen standaard een preventieve ovariëctomie aan te bieden. Daarnaast wordt in de richtlijn onder meer aangegeven dat een preventieve ovariëctomie bij premenopauzale vrouwen ook een optie is, wanneer zij geen kinderwens meer hebben. In de recentste versie van de Nederlandse richtlijn staat nu: ‘Bij hoogrisicogroepen (erfelijke predispositie zoals bij een BRCA- of MSH2-mutatie) en postmenopauzale vrouwen zou in een gedeelde besluitvorming met patiënten een preventieve adnexextirpatie samen met een electieve resectie van het coloncarcinoom kunnen worden besproken’.6

Een saillant gegeven is dat urologen standaard een bilaterale adnexextirpatie verrichten bij vrouwen met een urotheelcelcarcinoom van de blaas dat in de spierlaag is ingegroeid vanwege het risico op een metastase in de ovaria en ter preventie van ovariumcarcinoom. Ovariële metastasen komen echter voor bij < 1% van de vrouwen met een urotheelcelcarcinoom bij wie de inwendige geslachtsorganen ‘en block’ zijn verwijderd.

Om vergelijkbare redenen verwijderen gynaecologen van oudsher de ovaria bij vrouwen met een endometriumcarcinoom. Histopathologisch onderzoek laat zien dat bij ten hoogste 5-6% van deze patiënten ovariële metastasen aanwezig zijn.

Biologische achtergrond

Ovariële metastasen of micrometastasen zijn in de meeste gevallen ongevoelig voor systemische therapie. Daarnaast hebben darmkankercellen een bijzondere voorkeur voor stromaal ovarieel weefsel. Dit komt waarschijnlijk door de verhoogde angiogenese, de aanwezigheid van diverse groeifactoren en verhoogde productie van cyclo-oxygenasen en prostaglandines in de ovaria.7 Mogelijk verklaren deze factoren waarom ovariële metastasen niet goed reageren op systemische therapie. De respons van ovariële metastasen op systemische therapie is namelijk slechter dan van lever- of longmetastasen (respons ovariële metastasen: 5%; respons extra-ovariële metastasen: 42-58%).4 Men noemt de ovaria daarom ook wel een ‘toevluchtsoord’ (‘sanctuary site’) voor metastasen.

Gevolgen van een adnexextirpatie

Volgens de gegevens van de Nederlandse Kankerregistratie (NKR) heeft 18,4% van de vrouwen met een colorectale maligniteit een leeftijd van 0-59 jaar. Ruim 80% van de vrouwen met dikkedarmkanker is dus 60 jaar of ouder en postmenopauzaal. Wij denken dat bij postmenopauzale vrouwen de voordelen van een preventieve adnexextirpatie opwegen tegen de nadelen. Het voordeel is dat ovariële (micro)metastasen zich niet verder kunnen ontwikkelen en dat eventuele toekomstige metastasen worden voorkómen. Het nadeel van een aanvullende adnexextirpatie is dat de operatie in totaal langer duurt en gepaard gaat met een bijkomend risico op complicaties, zoals een bloeding of ureterletsel, al is het risico daarop laag. Daarnaast kan het verwijderen van de adnexen een verandering in de hormoonproductie teweegbrengen, aangezien de ovaria bij postmenopauzale vrouwen nog androgenen produceren. Het wegvallen van deze androgeenproductie kan daardoor een negatieve invloed hebben op het libido. Maar een verminderde androgeenproductie kan ook een gunstige invloed hebben, namelijk dat colorectale tumoren zich minder snel ontwikkelen. Zo is beschreven dat androgenen een stimulerend effect hebben op het ontstaan van darmpoliepen en de carcinogenese.8,9 Dit verklaart mogelijk waarom het colorectale carcinoom vaker voorkomt bij mannen dan bij vrouwen.

Jongere, premenopauzale vrouwen hebben, naast de eerdergenoemde voor- en nadelen, extra negatieve gevolgen van een preventieve adnexextirpatie. Bij deze vrouwen treedt de overgang vervroegd op. De nadelige effecten hiervan op de korte termijn zijn bekend: verlaagd libido – ook op de lange termijn –, infertiliteit, opvliegers, nachtzweten en slaapproblemen. Op de lange termijn bestaat er een verhoogd risico op vaginale klachten als gevolg van atrofie, osteopenie of osteoporose, dementie en hart- en vaatziekten. In de literatuur is beschreven dat vrouwen die voor hun 45e levensjaar een preventieve bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan een verhoogd risico hebben op sterfte.10 De verwachting is wel dat meerdere van de nadelige effecten van een preventieve adnexextirpatie door hormoonvervangende therapie kunnen worden tegengegaan.11

Kosteneffectiviteit

Een preventieve adnexextirpatie kan een zeer kosteneffectieve oncologische procedure zijn. We leggen dit uit aan de hand van de kosten per gewonnen extra levensjaar in goede gezondheid (‘quality adjusted life year’; QALY). Volgens het rapport van de Gezondheidsraad is de Nederlandse gezondheidszorg kosteneffectief wanneer een QALY gemiddeld € 20.000 kost; per behandeling mag een QALY maximaal € 80.000 kosten. Men schat dat de huidige regimes voor adjuvante chemotherapie bij patiënten met dikkedarmkanker tussen de 30.000 en 50.000 euro per QALY kosten.

Hoe ziet de QALY-berekening eruit voor preventieve adnexextirpatie bij vrouwen met dikkedarmkanker? Voor de 80% postmenopauzale vrouwen zijn de kosten uiterst beperkt; de operatie duurt 15-20 minuten langer (een operatie van 1 uur kost € 900-1000), er is aanvullend histopathologisch onderzoek nodig (€ 200-300) en incidenteel een extra consult bij de gynaecoloog. Voor de premenopauzale patiënten komen daar nog andere kosten bovenop, zoals voor de behandeling van de gevolgen van de vervroegde menopauze. Stel dat we bij 50 vrouwen een preventieve adnexextirpatie moeten uitvoeren om bij 1 patiënte een ovariële (micro)metastase te behandelen of te voorkómen. En stel dat deze patiënte daardoor 10 jaar langer leeft in goede gezondheid. Dan schatten wij de kosten per QALY op circa € 2500. Als het aantal gewonnen jaren in goede gezondheid hoger wordt, dan daalt de prijs per QALY, net als wanneer de incidentie van micrometastasen in de ovaria hoger blijkt te zijn. Uiteraard kunnen de extra kosten bij premenopauzale vrouwen ertoe leiden dat de kosten per QALY hoger uitpakken.

Lynch-syndroom en bijkomend voordeel

Het Lynch-syndroom of het hereditair non-polyposis-colonrectumcarcinoom (HNPCC) is de meest voorkomende erfelijke vorm van het colorectaal carcinoom. Het syndroom heeft een autosomaal dominante overerving en berust op een mutatie in verschillende ‘mismatch repair’-genen. De aandoening komt voor bij ongeveer 3% van de patiënten met een colorectaal carcinoom en gaat gepaard met diverse andere maligniteiten, waaronder het endometriumcarcinoom en het ovariumcarcinoom bij vrouwen. Daarnaast tonen meerdere studies aan dat een primair ovariumcarcinoom mogelijk vaker voorkomt bij vrouwen met darmkanker, dan op basis van het Lynch-syndroom alleen verwacht mag worden.12,13

Een bijkomend voordeel van een preventieve adnexextirpatie, waarbij ook de tubae worden verwijderd, is dan dat hierdoor het risico op een primair ovariumcarcinoom wordt verlaagd. In Nederland loopt overigens een gynaecologische studie naar de effecten van een selectieve tubectomie ter preventie van een primair ovariumcarcinoom, de STOPOVCA-trial (STOPOVCA staat voor ‘Stop ovarium carcinoom’). Het levenslange risico op een primair ovariumcarcinoom is ongeveer 1 op 80. De gemiddelde 5-jaarsoverleving van een patiënt met een primair ovariumcarcinoom is 50%, doordat de ziekte meestal in een gevorderd stadium wordt ontdekt. Een preventieve adnexextirpatie kan hierdoor dus ook een positieve bijdrage leveren aan de preventie van het primair ovariumcarcinoom, al is die bijdrage wel klein.

Counseling

Dokters en patiënten bepalen de behandeling tegenwoordig door gezamenlijke besluitvorming (‘shared decision making’). Wij zijn van mening dat we vrouwelijke patiënten met dikkedarmkanker goed moeten voorlichten, zodat zij zelf kunnen kiezen of zij een aanvullende resectie van adnexen willen ondergaan (tabel 2). Het aanvullende risico op complicaties als gevolg van deze resectie is erg klein en dit mag volgens ons geen reden zijn om dit onderwerp niet te bespreken of de procedure niet uit te voeren.

Tabel 2

Argumenten om vrouwen met dikkedarmkanker de keuze te geven voor een preventieve adnexextirpatie

Hoe nu verder?

Door bij vrouwen met dikkedarmkanker een preventieve adnexextirpatie uit te voeren worden ovariële metastasen voorkómen, wat de prognose van een klein, maar relevant aantal vrouwen kan verbeteren. Bovendien kan de preventieve adnexextirpatie een zeer kosteneffectieve behandeling zijn binnen de steeds duurder wordende oncologische zorg.

Op basis van de huidige Nederlandse richtlijn geven wij als specialisten van het Máxima MC en het Catharina Ziekenhuis vrouwen met dikkedarmkanker de keuze om aanvullend met een preventieve adnexextirpatie behandeld te worden. Er is een informatiemodule voor patiënten ontwikkeld die de voor- en nadelen van deze behandeling op een rij zet. Op de lange termijn zijn wij voornemens om een zorgevaluatiestudieproject op te starten, waarbij we het effect van de behandeling zullen onderzoeken in een prospectief cohort. Wij roepen andere klinieken op om ons voorbeeld te volgen.