’s Ochtends of ’s avonds?

Veel gerandomiseerde onderzoeken hebben laten zien dat het verlagen van de bloeddruk het risico op hart- en vaatziekten verlaagt.3 De mate waarmee dit risico wordt verlaagd, hangt sterk af van de grootte van de bloeddrukdaling. De afgelopen jaren is de effectiviteit van ochtend- versus avonddosering van antihypertensiva in meer dan 30 studies onderzocht. Een groot deel van deze studies werd uitgevoerd door de onderzoeksgroep van Hermida en collega’s.

Een meta-analyse van 21 onderzoeken waaraan in totaal 1993 patiënten deelnamen, beschrijft dat de 24-uursbloeddruk systolisch/diastolisch gemiddeld 1,7/1,4 mmHg lager is wanneer de bloeddrukmedicatie in de avond wordt ingenomen in plaats van in de ochtend.4 Een belangrijke beperking is echter dat slechts 6 van de geïncludeerde studies dubbelblind waren opgezet met een placebo op het alternatieve doseringstijdstip. Als we deze studies afzonderlijk beschouwen, is er geen significant verschil in bloeddrukverlaging tussen de ochtend- en avonddosering.

In de studie van Hermida et al., waarvan de resultaten elders in dit tijdschrift beknopt zijn weergegeven,2 werd een vergelijkbaar bloeddrukverschil gevonden als in de meta-analyse: de systolische bloeddruk was bij ambulante 48-uursmeting gemiddeld 1,3 mmHg lager in de groep die avondmedicatie kreeg. Daarnaast waren ook de systolische spreekkamerbloeddruk en de nachtelijke bloeddruk lager (verschil respectievelijk 3,2 en 3,3 mmHg). De bloeddruk overdag en het aantal bijwerkingen waren niet verschillend tussen beide groepen. Vanwege het lineaire verband tussen de bloeddruk en het cardiovasculaire risico kan voor een dergelijke afname in de systolische spreekkamerbloeddruk worden geschat dat het risico op hart- en vaatziekten met ongeveer 7% afneemt (figuur).3 Dit is substantieel minder dan de risicovermindering van 45% die Hermida en collega’s in hun studie waarnamen.

Figuur

Verband tussen bloeddrukdaling en verlaging van cardiovasculair risico

Verklaring voor afname van het risico op hart- en vaatziekten?

Een belangrijke beperking van het onderzoek van Hermida et al. is dat de patiënten en artsen niet geblindeerd waren voor de behandeling. De groep die avondmedicatie kreeg, had aan het einde van de behandelperiode een gunstiger lipidenprofiel, een hogere eGFR en werd minder vaak behandeld met een bètablokker of diureticum, terwijl vaker een calciumantagonist werd voorgeschreven. Deze verschillen zouden het behandeleffect kunnen beïnvloeden. De onderzoekers die de cardiovasculaire uitkomsten beoordeelden, waren wél geblindeerd. Zij beoordeelden echter notities van niet-geblindeerde artsen. Hoewel dit invloed kan hebben gehad bij uitkomstmaten waarbij interpretatie een rol kan spelen, zoals hartfalen en angina pectoris, kan dit de voordelen op een harde uitkomstmaat als cardiovasculaire mortaliteit niet verklaren. Het is moeilijk in te schatten in hoeverre de genoemde beperkingen verantwoordelijk kunnen zijn voor de onverwacht grote vermindering van hart- en vaatziekten in de groep die avondmedicatie kreeg.

De vraag blijft dus of de specifieke voordelen van avonddosering een rol kunnen spelen bij de betere cardiovasculair uitkomsten. Uit 2 meta-analyses waarin gekeken werd naar de voorspellende waarde van de nachtelijke bloeddruk, bleek dat de bloeddruk ’s nachts een betere voorspeller is voor hart- en vaatziekten dan de bloeddruk overdag of de spreekkamerbloeddruk.5,6 Het verband tussen de nachtelijke bloeddrukverlaging en het risico op hart- en vaatziekten wordt dus mogelijk beschreven door een regressielijn die steiler is dan de regressielijn die gebaseerd is op de spreekkamerbloeddruk, zoals weergegeven in figuur 1.

Daarnaast kan een verklaring zijn dat na avonddosering van antihypertensiva meer patiënten een fysiologische nachtelijke dip van de bloeddruk vertonen, die onafhankelijk van de bloeddruk gepaard gaat met een lager risico op cardiovasculaire ziekte.7 In de studie van Hermida et al. leidde avonddosering tot een hoger percentage patiënten met een nachtelijke bloeddrukdip (37,5 vs. 50,3%). Of het specifiek verlagen van de nachtelijke bloeddruk of herstellen van de nachtelijke dip leidt tot minder hart- en vaatziekten, is niet eerder onderzocht.

Ten slotte is het mogelijk dat bepaalde antihypertensiva beter werken doordat hogere spiegels worden bereikt als zij ’s avonds worden ingenomen. Zo is van calciumantagonisten bekend dat de hoogste blootstelling wordt bereikt met een ochtendgift.8 Dat ACE-remmers en angiotensine-receptorblokkers in de avond effectiever zijn, kan worden verklaard uit het feit dat hormonen als renine en aldosteron vóór het ontwaken hoge waarden bereiken.9 Dit leidt tot een lagere bloeddruk, maar kan de discrepantie tussen de relatief geringe bloeddrukdaling en de sterke afname van het cardiovasculaire risico niet verklaren.

Potentiële gevaren van avonddosering

Het optreden van bijwerkingen, zoals een verhoogde kans op vallen bij ouderen, kan een reden zijn om antihypertensiva niet in de avond in te nemen. In de besproken studie van Hermida et al. en in een eerdere meta-analyse was het aantal bijwerkingen gelijk in de groepen met ochtend- en met avondmedicatie.1,4 Bij oudere en kwetsbare patiënten is dit echter beperkt onderzocht.

Daarnaast leidt het tweemaal daags doseren vaak tot een verminderde therapietrouw. Een avonddosering lijkt daarom met name geschikt voor patiënten bij wie dit niet resulteert in een extra medicatiemoment.

Conclusie

Door antihypertensiva in de avond te doseren kan de nachtelijke bloeddruk afnemen terwijl de bloeddruk overdag gelijk blijft. Een lagere bloeddruk zal op populatieniveau leiden tot een lager risico op hart- en vaatziekten. Omdat ’s avonds innemen van de antihypertensiva een beperkt effect op de bloeddruk heeft is het echter onwaarschijnlijk dat het bloeddrukverschil in de studie van Hermida et al. het gunstige effect op hart- en vaatziekten volledig kan verklaren. Gerandomiseerd onderzoek waarbij in ieder geval de artsen geblindeerd zijn voor het tijdstip van inname, is nodig om die vraag goed te kunnen beantwoorden. Daarnaast moet ook gekeken worden wat het effect van avonddoseren is op de therapietrouw, de veiligheid en het optreden van bijwerkingen.