Misselijkheid

Misselijkheid is een veelvoorkomende klacht in de eerste en tweede lijn die bij sommige patiënten een uiting is van een ernstige aandoening. In dit artikel bespreken we aan de hand van verschillende vragen uit de dagelijkse praktijk de mogelijke oorzaken, de rol van anamnese, lichamelijk onderzoek en aanvullende diagnostiek en de behandeling van misselijkheid.

Algemeen

Wat is de definitie van ‘misselijkheid’?

Misselijkheid wordt gedefinieerd als het onplezierige, niet-pijnlijke, subjectieve gevoel in de maagstreek, of de neiging te moeten braken.1,2 Misselijkheid moet onderscheiden worden van maagklachten (brandend, opgeblazen, vol of pijnlijk gevoel in de maagstreek) en regurgitatie (opgeven van onverteerd voedsel zonder voorafgaande misselijkheid).3 Wanneer de klachten langer dan 4 weken bestaan, spreken we van chronische misselijkheid.

Hoe vaak komt misselijkheid voor in de huisartsenpraktijk?

De prevalentie van misselijkheid in de Nederlandse huisartsenpraktijk is 7,6 per 1000 patiënten. Vrouwen komen vaker met misselijkheid bij de huisarts dan mannen: 11,1 versus 4,1 per 1000 patiënten.4

Hoe ontstaat misselijkheid?

Misselijkheid kan worden opgewekt door visuele, auditieve, gustatorische (smaak) en olfactorische (geur) stimuli. Misselijkheid treedt op door activatie van het braakcentrum in de hersenstam via: (a) perifere stimulatie van chemo- en mechanoreceptoren in maag, darm, lever, serosa en andere viscera (via de N. vagus); (b) centrale stimulatie van receptoren in de chemoreceptortriggerzone – gelegen in de hersenstam, maar buiten de bloed-hersenbarrière – door onder andere geneesmiddelen, toxines en elektrolytstoornissen; (c) stimulatie vanuit het evenwichtsorgaan; of (d) stimulatie vanuit hogere corticale centra. Bij deze processen zijn verschillende neurotransmitters en receptoren betrokken, die tevens als aangrijpingspunten fungeren voor geneesmiddelen (figuur).5,6

Figuur

Pathogenese van misselijkheid

Het braakcentrum stimuleert vervolgens het diafragma (via de N. phrenicus), het dwarsgestreepte spierweefsel van de thorax en de buikwand (via de spinale zenuwen) en het spierweefsel van maag, oesofagus, larynx en farynx (via de N. vagus).1 Hierdoor gaat de patiënt kokhalzen of braken en treden bijbehorende klachten als misselijkheid op. Bij misselijkheid neemt de functie van de maag af: de motiliteit wordt trager, de maagzuursecretie vermindert en de speekselvorming neemt toe. Bij patiënten die chemotherapie krijgen kan misselijkheid ook het gevolg zijn van een geconditioneerde reflex (anticipatoire misselijkheid).

Oorzaken

Wat zijn de belangrijkste oorzaken van acute en chronische misselijkheid?

Slechts een klein deel van de mensen die last hebben van misselijkheid gaat om die reden naar de huisarts. Acute oorzaken van misselijkheid kunnen makkelijk worden herkend, zoals een infectie (voedselvergiftiging of virale gastro-enteritis), zwangerschap of een bijwerking van een geneesmiddel (tabel).1 In geval van chronische misselijkheid is de oorzaak vaak moeilijker te achterhalen.1 De belangrijkste oorzaken van chronische misselijkheid zijn maagklachten en migraine.

Tabel

Differentiaaldiagnose van misselijkheid

Welke ernstige aandoeningen kunnen misselijkheid geven?

Ernstige aandoeningen die misselijkheid kunnen geven zijn onder andere: myocardinfarct, maag- of dunnedarmobstructie, pancreascarcinoom, mesenteriale ischemie, hersentumor en de ziekte van Addison (zie de tabel).

Welke geneesmiddelen gaan net als chemotherapie frequent gepaard met misselijkheid?

Geneesmiddelen die net als chemotherapie frequent gepaard gaan met misselijkheid, zijn: analgetica (aspirine, NSAID’s en opioïden), cardiovasculaire medicatie (digitalis en antiaritmica), antibiotica, antiparkisonmedicatie en gastro-intestinale medicatie (protonpompremmers en thiopurines) (zie de tabel).7

Anamnese en lichamelijk onderzoek

Wat zijn aandachtspunten bij anamnese en lichamelijk onderzoek?

Maak onderscheid tussen oorzaken van acute en chronische misselijkheid. Acute misselijkheid kan wijzen op gastro-enteritis, een intoxicatie of een bijwerking van een geneesmiddel, cholecystitis of pancreatitis. Meestal is misselijkheid een onschuldige klacht die snel overgaat. Vraag naar zieke mensen in de omgeving (voedselvergiftiging en buikgriep), huidige medicatiegebruik en intoxicaties (alcohol en nicotine). Alarmsymptomen zijn braken, dehydratie, fors gewichtsverlies, icterus en anemie.

Het is belangrijk om na te gaan of er een relatie is tussen het optreden van misselijkheid (en braken) en de inname van voedsel. Misselijkheid die vóór het ontbijt optreedt, kan wijzen op zwangerschap, gastro-oesofageale reflux, alcoholintoxicatie, uremie of verhoogde intracraniële druk.8 Misselijkheid (en braken) die tijdens de maaltijd optreedt, kan het gevolg zijn van een maag- of dunnedarmobstructie of een psychiatrische aandoening, zoals anorexia of boulimia nervosa. Misselijkheid die na de maaltijd optreedt, duidt op een aandoening van maag, galwegen of pancreas.

Geven bijkomende klachten richting aan de differentiaaldiagnose?

Bijkomende klachten als buikpijn, braken, diarree, zuurbranden, hoofdpijn, nekstijfheid, duizeligheid, oorsuizen, gewichtsverlies en obstipatie helpen bij het stellen van de juiste diagnose.

Bij een patiënt met misselijkheid in combinatie met braken en buikpijn moeten een ileus en aandoeningen van galwegen en pancreas worden uitgesloten. Diarree duidt op gastro-enteritis, en ontkleurde ontlasting én donkere urine op galwegobstructie. Misselijkheid in combinatie met zuurbranden, maagpijn en een vol gevoel wijst op een gestoorde maagfunctie. Hoofdpijn kan passen bij migraine, en nekstijfheid bij meningitis. Denk bij een patiënt met misselijkheid in combinatie met duizeligheid of oorsuizen aan de ziekte van Ménière of aan een andere vestibulaire aandoening. De combinatie van misselijkheid, braken en gewichtsverlies duidt op een verminderde intake bij een maag- of darmobstructie of op een maligniteit. Bij jonge vrouwen met misselijkheid en gewichtsverlies kunnen de klachten door henzelf geïnduceerd zijn (boulimia nervosa).8 Misselijkheid (en braken) in combinatie met obstipatie komt geregeld voor. Door obstipatie is de motiliteit in hoger gelegen delen van het maag-darmkanaal vertraagd, waardoor het voedsel minder snel vanuit de maag naar de darmen getransporteerd wordt. Hierdoor kan iemand misselijk worden en gaan braken. Ook kan misselijkheid ontstaan door uitzetting van de darmen.

Bij een patiënt die enkel misselijk is levert het lichamelijk onderzoek weinig op; de negatief voorspellende waarde van het lichamelijk onderzoek is ook laag. Onderzoek bij een patiënt met misselijkheid in combinatie met braken en buikpijn altijd de buik. Op indicatie kan neurologisch onderzoek worden verricht om bijvoorbeeld een nystagmus of papiloedeem uit te sluiten of aan te tonen.1

Aanvullende diagnostiek

Welk aanvullend onderzoek is zinvol bij misselijkheid?

Afhankelijk van de bevindingen bij de anamnese en het lichamelijk onderzoek, kan het zinvol zijn om aanvullend onderzoek te verrichten. Op indicatie kunnen in het bloed de elektrolytconcentraties, de ontstekingsparameters en de leverenzymwaarden worden bepaald. Bij een vermoeden van een endocrinologische oorzaak kan de schildklierhormoonconcentratie worden bepaald en – bij een vrouwelijke patiënt – kan een zwangerschapstest worden gedaan. Bij een vermoeden van een intoxicatie kunnen de spiegels van medicijnen als digoxine of lithium worden bepaald.1 Bij een vermoeden van galsteenlijden of een pancreasaandoening kan echografie van het abdomen worden verricht. Verwijzing naar de chirurg is geïndiceerd indien een ileus wordt vermoed. Met behulp van gastroscopie kan voedselstase in de oesofagus of de maag worden aangetoond, evenals slijmvliesafwijkingen (ulcus pepticum) of obstructie van oesofagus, maag of duodenum. Bij een vermoeden van een vertraagde maaglediging zonder anatomische obstructie (gastroparese) kan de patiënt naar de mdl-arts worden verwezen. Op indicatie kan de mdl-arts een maagledigingstest verrichten.9 Bij een vermoeden van een afwijking in het centrale zenuwstelsel moet de patiënt worden verwezen naar de neuroloog voor MRI- of CT-onderzoek van de hersenen met contrast.1

Wat is de waarde van gastroscopie wanneer misselijkheid de enige klacht is?

Wanneer misselijkheid de enige klacht is, is de waarde van gastroscopie beperkt. Bij een enkele patiënt kan sprake zijn van voedselstase, bijvoorbeeld in het kader van gastroparese. Indien er geen alarmsymptomen zijn, dan is een gastroscopie niet geïndiceerd. Internationale richtlijnen adviseren om geen gastroscopie te verrichten bij patiënten jonger dan 60 jaar met bovenbuikklachten.10

Behandeling

Wat zijn de medicamenteuze behandelopties?

De medicamenteuze behandeling van misselijkheid is afhankelijk van de onderliggende aandoening en de neurotransmitters en receptoren die daarbij betrokken zijn. Een overzicht van de beschikbare anti-emetica en hun aanknopingspunten is in een supplement bij dit artikel opgenomen.11

Bij patiënten met acute misselijkheid is behandeling met anti-emetica niet zinvol vanwege het gebrek aan effectiviteit en de bijwerkingen, die vooral op jonge leeftijd optreden.3 Uitzonderingen hierop zijn zee- en wagenziekte. Uiteraard moeten allereerst corrigeerbare oorzaken worden aangepakt (bijvoorbeeld voeding, medicatie en obstipatie) en niet-medicamenteuze adviezen overwogen worden (bijvoorbeeld rechtop zitten na voedselinname, goede mondverzorging en vermijden van sterk ruikende parfums).

Bij patiënten met misselijkheid die veroorzaakt wordt door een elektrolytstoornis of het gebruik van medicatie (via stimulatie van receptoren in de chemoreceptortriggerzone) heeft behandeling met metoclopramide, domperidon of haloperidol de voorkeur. Uiteraard moet rekening worden gehouden met de bijwerkingen van deze middelen, zoals extrapiramidale verschijnselen, verlenging van het QT-interval en slaperigheid.

Bij patiënten met chronische misselijkheid die veroorzaakt wordt door gastroparese gaat de voorkeur uit naar een anti-emeticum met een prokinetisch effect (metoclopramide of domperidon) of een motilinereceptoragonist (erytromycine).12

Bij patiënten met misselijkheid die veroorzaakt wordt door stimulatie van mechano- of chemoreceptoren (via de N. vagus) is behandeling met een middel dat een effect heeft op het centrale zenuwstelsel (cyclizine) of een breedspectrum-anti-emeticum (levomepromazine of olanzapine) geïndiceerd. Uiteraard moet ook bij deze middelen rekening worden gehouden met de bijwerkingen, waarvan slaperigheid het vervelendst is.

Behandeling met 5-HT3-antagonisten is geïndiceerd bij patiënten met hinderlijke misselijkheid door overmatige serotonineafgifte uit de tractus digestivus na chemotherapie, radiotherapie of een operatie. Deze geneesmiddelenmiddelen hebben geen plaats in de behandeling van misselijkheid door andere oorzaken, mede vanwege bijwerkingen als obstipatie en hoofdpijn. Neurokinine-1-antagonisten hebben alleen een plaats in de behandeling van door chemotherapie geïnduceerde misselijkheid.

Benzodiazepines zijn geen anti-emetica in engere zin, maar zij hebben wel een plaats in de behandeling van misselijkheid. Pre- en peroperatieve behandeling met midazolam intraveneus leidt tot minder misselijkheid, braken en gebruik van anti-emetica in de postoperatieve fase.13 Daarnaast is behandeling met benzodiazepines effectief bij patiënten die chemotherapie krijgen en last hebben van anticipatoire, acute of vertraagde misselijkheid.14,15

Het anti-emetisch effect van cannabinoïden (combinatiepreparaten van CBD en THC) is bijna uitsluitend onderzocht onder patiënten met door chemotherapie geïnduceerde misselijkheid. Behandeling met cannabinoïden is bij deze patiënten effectiever dan behandeling met placebo, maar niet effectiever dan behandeling met conventionele middelen.16 Daarnaast gaat de behandeling met cannabinoïden gepaard met meer bijwerkingen.16 Recentelijk oordeelde de Amerikaanse geneesmiddelenautoriteit, de Food and Drug Administration, dat er nog te weinig bewijs is om het gebruik van cannabinoïden bij patiënten met door chemotherapie geïnduceerde misselijkheid te rechtvaardigen.17

Kunnen geneesmiddelen gecombineerd worden? En zo ja, welke combinaties worden geadviseerd?

Wanneer behandeling met een anti-emeticum niet het beoogde effect heeft, terwijl dat op basis van de veronderstelde oorzaak van de misselijkheid op voorhand wel te verwachten was, kan het anti-emeticum tijdelijk parenteraal worden toegediend. Met name metoclopramide heeft een uiterst wisselende biologische beschikbaarheid (32-100%).18

Wanneer de oorzaak van de misselijkheid multifactorieel is, is het zinvol om anti-emetica die op een verschillende receptor aangrijpen te combineren tot een breedspectrum-anti-emeticum (bijvoorbeeld haloperidol en cyclizine). Vanwege het risico op extrapiramidale verschijnselen wordt de combinatie van haloperidol, metoclopramide en domperidon afgeraden. In de postoperatieve fase leidt de toevoeging van dexamethason aan de behandeling met een anti-emeticum (uitgezonderd 5-HT3-antagonisten) tot minder misselijkheid.19 Bij patiënten die behandeld worden met sterk emetogene cytostatica stijgt echter de kans op behandelsucces van 50 naar 70%, wanneer dexamethason wordt toegevoegd aan de behandeling met een 5-HT3-antagonist.20

Bij patiënten bij wie angst of spanning een rol speelt bij de misselijkheid kunnen alle hiervoor genoemde anti-emetica gecombineerd worden met oxazepam of lorazepam.6

Hoe serieus moeten we de bijwerkingen van metoclopramide en domperidon nemen?

Metoclopramide Om het risico op ernstige neurologische bijwerkingen te minimaliseren, adviseerde het Europees Geneesmiddelen Agentschap in 2013 om de aanbevolen maximale dosering van metoclopramide te verlagen tot 30 mg/dag en om de gebruiksduur te beperken tot maximaal 5 dagen. Uit een recente analyse van meer dan 47.000 meldingen van bijwerkingen van metoclopramide uit de periode 1967-2016 bleek dat metoclopramide vaker neurologische bijwerkingen gaf dan andere anti-emetica en dat de meeste bijwerkingen optraden in de eerste 5 dagen van de behandeling. De tijdsduur tot het ontstaan van bijwerkingen (met name tardieve dyskinesie) is bij ouderen iets langer dan bij jongeren. Wanneer in de eerste 5 dagen van de behandeling geen bijwerkingen optreden, mag een herhaalrecept worden afgegeven.

Domperidon Voor domperidon geldt eveneens een stringent doseringsadvies, aangezien bij een dosering van meer dan 30 mg/dag het risico op acute hartdood aanzienlijk toeneemt. Bij gebruik tot 30 mg/dag kan domperidon veilig voorgeschreven worden.22 Gelijktijdig gebruik van domperidon en andere geneesmiddelen die het QT-interval verlengen moet worden vermeden, ook wanneer domperidon in een lage dosering wordt voorgeschreven.23

Wat zijn de niet-medicamenteuze behandelopties?

Gember Van alle niet-medicamenteuze behandelopties is gember het best onderzocht. Uit studies met kleine aantallen patiënten blijkt dat gember mogelijk een positief effect heeft op de maagmotiliteit, maar het effect van gember op gastro-intestinale klachten is niet eenduidig.24 Placebogecontroleerde onderzoeken naar het effect van gember op postoperatieve misselijkheid, zeeziekte en ochtendmisselijkheid laten een positieve trend zien ten gunste van gember.25 Bij vrouwen met door zwangerschap geïnduceerde misselijkheid leidt het gebruik van gember tot lagere intensiteit van de misselijkheid dan placebo.26,27 Hoewel er nog onduidelijkheid is over de optimale dosering, gaat dagelijks gebruik van 1 g gember vroeg in de zwangerschap gepaard met een vijfmaal zo grote kans op verbetering van de misselijkheid dan placebo.28 Toevoeging van gember aan reguliere behandelingen met anti-emetica heeft bij patiënten met door chemotherapie geïnduceerde misselijkheid geen therapeutische meerwaarde.29,30

Aromatherapie Bij vrouwen met door zwangerschap geïnduceerde misselijkheid is aromatherapie met pepermunt niet bewezen effectief, maar aromatherapie met limoen of kardemom heeft mogelijk wel een positief effect, net als de orale inname van kardemompoeder.31

Overig Onderzoeken naar de effecten van acupunctuur, acupressuur en vitamine B6, die grotendeels zijn uitgevoerd bij vrouwen met hyperemesis gravidarum, hebben een lage methodologische kwaliteit en laten tegenstrijdige resultaten zien.27,32

Wat zijn de medicamenteuze behandelopties bij misselijkheid zonder somatische oorzaak?

Er zijn geen RCT’s verricht naar het effect van medicamenteuze behandelingen bij patiënten met somatisch onvoldoende verklaarde chronische misselijkheid. Ook in patiëntenseries en casuïstische mededelingen wordt geen voorkeur uitgesproken voor een specifiek geneesmiddel.33 Op basis van klinische ervaring kan zo nodig een keuze worden gemaakt uit anti-emetica, prokinetica, tricyclische antidepressiva, SSRI’s en gabapentine. Bijkomende angst of depressie moet volgens de daarvoor geldende richtlijnen worden behandeld.

Conclusie

Bij een patiënt met misselijkheid kan men aan de hand van anamnese, bijkomende klachten en leeftijd een waarschijnlijkheidsdiagnose stellen. Aanvullend onderzoek en verwijzing naar een medisch specialist vinden alleen plaats op indicatie. In geval van hinderlijke misselijkheid of een specifieke oorzaak kan de patiënt medicamenteus behandeld worden.