Op 18 november 2015 beschreven Chinese en Britse onderzoekers – voor het eerst – de overdraagbaarheid van resistentie voor het antibioticum colistine via een plasmide.1 In bacterieland betekent dit dat de resistentie zich veel efficiënter zal verspreiden onder soortgelijke en andere bacteriesoorten. Het verantwoordelijke gen (mcr-1) werd in China in de periode 2011-2014 aangetoond in 21% van Escherichia coli-isolaten van varkens, in 15% van E. coli-isolaten uit varkens- en kippenvlees en in 1% van E. coli en Klebsiella pneumoniae in klinische kweken van patiënten. De Daily Mail kopte ‘dat een superbacterie resistent tegen alle antibiotica Europa bereikt heeft’ en een Engelse professor wist al dat ‘mensen besmet raken door vlees en dat het zeer moeilijk zal zijn om verspreiding in het ziekenhuis te voorkomen’. Wat betekent dit voor patiënten in Nederlandse ziekenhuizen?
Antibioticaresistentie is een bedreiging voor de volksgezondheid, en dan vooral de toename van…
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
Antibioticaresistentie; SDD kan dat voorkomen
Het was te verwachten dat het toenemende gebruik van parenteraal toegediende colistine zou leiden tot een toename van het aantal bacterie stammen dat resistent is geworden tegen dit middel. Overgroei door potentieel pathogene micro-organismen (PPM) is een risico factor voor het ontstaan van resistentie (1). Ernstige ziekte leidt tot overgroei in de mond-keelholte en darm van de patiënt . In dergelijke grote populaties micro-organismen is onder invloed van prikkels zoals voedseltekort of de aanwezigheid van lage concentraties antibiotica de intensiteit van mutatie verhoogd, hypermutatie (2). Tijdens hypermutatie ontstaat een groot aantal mutanten waarvan een of meerderen resistent kunnen zijn tegen een antibioticum. Als dit antibioticum nu parenteraal wordt toegediend komt het via speeksel, gal en darmmucosa in lage concentraties in de darm terecht en doodt daar de nog gevoelige PPM. De ongevoelige mutanten overleven, selectie. Overgroei is een risico factor niet alleen voor resistentie maar ook voor infectie. Selectieve darm decontaminatie (SDD) combineert parenterale antibiotica met enterale antibiotica. Door het enteraal toedienen van hoge doseringen niet-resorbeerbare antimicrobiële middelen wordt overgroei voorkomen. Opmerkelijk is dat SDD niet leidt tot resistentie (3) . SDD wordt nu ruim 35 jaar toegepast, de strategie en gebruikte antimicrobiële middelen zijn in die 35 jaar niet gewijzigd (4). Het had van visie getuigd als collega Bonten in artikel "Antibiotica resistentie: gaat het nu echt mis?" deze vernieuwende inzichten had genoemd als strategie om resistentie te voorkomen.
Dr Hans Rommes, intensivist, Apeldoorn
Dr Rick van Saene, arts-microbioloog, Institute of Ageing and Chronic Diseases, University of Liverpool Liverpool UK
Professor dr Durk Zandstra, intensivist, Bussum
Literatuur
1. van Saene HKF, Taylor N, Damjanovic V, Sarginson RE. Microbial gut overgrowth guarantees increased spontaneous mutation leading to polyclonality and antibiotic resistance in the critically ill. Curr Drug Targets. 2008;9:419-21.
2. Kohanski MA, DePristo MA, Collins JJ. Sublethal antibiotic treatment leads to multidrug resistance via radical-induced mutagenesis. Mol Cell. 2010;37:311-20.
3. Daneman N, Sarwar S, Fowler RA, Cuthbertson BH, Su DCSG. Effect of selective decontamination on antimicrobial resistance in intensive care units: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2013;13(4):328-41.
4. Hans Rommes, Rick van Saene. Infecties op de Intensive Care, een praktische handleiding. Utrecht: de Tijdstroom; 2016.
Antibioticaresistentie en SDD (antwoord auteur)
Ik dank de collega’s voor deze bijdrage en maak graag van de gelegenheid gebruik om nogmaals te trachten enige visie te etaleren. De plasmidale colistine-resistentie is tot nu toe vooral aangetroffen bij dieren, waarin ook de grootste expositie aan colistine heeft plaatsgevonden. Het is echter zeer onwaarschijnlijk dat deze resistentie het gevolg is van parenteraal colistine gebruik. In de veehouderij wordt colistine alleen oraal toegediend en het middel wordt nauwelijks in het lichaam opgenomen. Net als tijdens SDD bij mensen. En ook bij humaan gebruik kan dit gepaard gaan met resistentie, en - in geval van suboptimale hygiëne – met clonale verspreiding van colistine-resistente bacteriën (1). In afwezigheid van kruis-transmissie is de incidentie van het optreden van verworven dragerschap met colistine resistente Gram-negatieve bacteriën in de darm geschat op 1 episode per 1.000 patiëntdagen waarop SDD is toegediend (2). Dat is te overzien, maar de episodes traden vooral op bij patiënten die gekoloniseerd waren met bacteriën die al ongevoelig waren voor tobramycine, het andere antibioticum in SDD. Het ontstaan van resistentie gedurende SDD is derhalve niet uitgesloten en waakzaamheid blijft geboden. Het is overigens ook niet uitgesloten dat de concentraties van colistine die met SDD in de darm bereikt worden een beschermend effect hebben tegen de verspreiding van het recent beschreven mcr1 gen. Dat zal echter nog uit toekomstig onderzoek moeten blijken.
Marc Bonten
1. Halaby T, Al Naiemi N, Kluytmans J, van der Palen J, Vandenbroucke-Grauls CM. Emergence of colistin resistance in Enterobacteriaceae after the introduction of selective digestive tract decontamination in an intensive care unit. Antimicrob Agents Chemother. 2013 Jul;57(7):3224-9.
2. Oostdijk EA, Smits L, de Smet AM, Leverstein-van Hall MA, Kesecioglu J, Bonten MJ. Colistin resistance in gram-negative bacteria during prophylactic topical colistin use in intensive care units. Intensive Care Med. 2013 Apr;39(4):653-60.
Licht aan het einde van de SDD-tunnel?
Discussie over het ontstaan van antibioticaresistentie bij dieren is door het ontbreken van adequaat onderzoek vruchteloos. Wel is bekend dat colistine bij enteraal gebruik hoog gedoseerd moet worden omdat dit antibioticum in hoge mate wordt geïnactiveerd in de darm. Zieke dieren eten en drinken slecht waardoor onvoorspelbaar is hoeveel colistine zij bij toediening van dit middel via voer of drinkwater binnenkrijgen (1). Het risico op inadequate doseringen en als gevolg daarvan selectie van resistente stammen is evident. Dat is de reden dat bij SDD hoge doseringen niet-resorbeerbare antimicrobiële middelen worden toegediend.
Wij onderschrijven de oproep van collega Bonten tot waakzaamheid bij het toepassen van SDD. Onderdeel van de SDD strategie is het bewaken van de effectiviteit en veiligheid door middel van bewakingskweken van keel en rectum (2).
De discussie over SDD duurt nu ruim 35 jaar. Klinische ervaring en 65 gerandomiseerde studies bij 15000 patiënten hebben aangetoond dat SDD mortaliteit significant vermindert, veilig en kosteneffectief is. Collega Bonten verdient onze complimenten omdat hij de afgelopen 15 jaar met zijn studies deze resultaten heeft bevestigd en zo heeft bijgedragen aan acceptatie van SDD. Van tegenstander is hij een -behoedzame- voorstander van SDD geworden (3,4). De laatste barrière - wel of geen resistentie onder SDD- moet nog worden genomen. Gezien zijn suggestie dat hoge concentraties colistine in de darm een beschermend effect hebben op verspreiding van colistine resistentie lijkt het slechten van dit laatste obstakel nabij.
Hans Rommes, Rick van Saene, Durk Zandstra
1. https://www.nvwa.nl/txmpub/files/?p_file_id=2201647
2. Hans Rommes, Rick van Saene. Infecties op de Intensive Care, een praktische handleiding. Utrecht: de Tijdstroom; in press
3. M.J.M. Bonten, B.J. Kullberg en P.M.G. Filius. Optimaliseren van het antibioticabeleid in Nederland. VI. SWAB-advies: geen selectieve decontaminatie bij beademde patiënten op de intensive care. Ned Tijdschr Geneeskd. 2001;145:353-7
4.http://www.swab.nl/swab/cms3.nsf/uploads/E6FA609CFB1010C3C1257D4D0031DA…
SDD en resistentie (antwoord auteur)
Wederom bedank ik de collega's, diirmaal ook voor de genereuze complimenten. Inderdaad ben ook ik door de grootschalige studies in Nederlandse centra een "behoedzaam voorstander" van SDD, maar ook zeker van SOD. De hoogste mate van evidence is immers dat beide interventies een gelijk effect op relevante patientuitkomsten hebben. We zijn het dus helemaal eens. Voorlopig zal ik, en met mij vele andere clinici en artsen-microbioloog, slechts "behoedzaam" voorstander van SDD en SOD blijven, vooral gezien de ontwikkelingen op het gebied van antibiotica resistentie. De collega's rennen met vreugde naar het licht aan het eind van de tunnel. Gesteund door kennis over de microbiologie, wacht ik, behoedzaam, af, of het toch niet de trein is die komt aandenderen.
SDD en resistentie, vervolg
Niet door rood licht rijden!
Wij danken collega Bonten voor zijn reactie en bevestigen dat we het eens zijn over SDD. Waar we het ook over eens zijn is dat klinisch relevante eindpunten in het SDD onderzoek morbiditeit, mortaliteit en resistentie zijn. In dat licht wekt zijn opmerking dat hij “zeker ook voorstander” is van het gebruik van SOD, een techniek waarbij alleen de mond-keelholte wordt gedecontamineerd, verbazing. In drie studies hebben Bonten en medewerkers aangetoond dat SOD in vergelijking met SDD gepaard gaat met significant meer bacteriemieën, een significant hogere sterfte in de groep chirurgische IC-patiënten en significant meer resistentie (1-3). Een meta-analyse onderstreept deze resultaten (4). De conclusie moet dan ook zijn dat SOD een inferieure en gevaarlijke modificatie van SDD is. Het door collega Bonten negeren van zijn eigen onderzoeksresultaten is verontrustend. Als het stoplicht op rood staat moet de trein stoppen.
1. de Smet AM, Kluytmans JA, Cooper BS, Mascini EM, Benus RF et al. Decontamination of the digestive tract and oropharynx in ICU patients. N Engl J Med. 2009;360:20-31.
2. de Smet AM, Kluytmans JA, Blok HE, Mascini EM, Benus RF, Bernards AT, et al. Selective digestive tract decontamination and selective oropharyngeal decontamination and antibiotic resistance in patients in intensive-care units: an open-label, clustered group-randomised, crossover study. Lancet Infect Dis. 2011,11:372-80.
3. Melsen WG, de Smet AM, Kluytmans JA, Bonten MJ, Dutch SODSDDTG. Selective decontamination of the oral and digestive tract in surgical versus non-surgical patients in intensive care in a cluster-randomized trial. Br J Surg. 2012;99:232-7.
4. Zhao D, Song J, Gao X, Gao F, Wu Y, Lu Y, et al. Selective oropharyngeal decontamination versus selective digestive decontamination in critically ill patients: a meta-analysis of randomized controlled trials. Drug Des Devel Ther. 2015;9:3617-24.