Resectie van levermetastasen bij borstkanker

Een patiënte van 47 jaar onderging 4 jaar eerder een linkszijdige mastectomie na neoadjuvante chemotherapie met epirubicine en cyclofosfamide. Histologisch onderzoek toonde een radicaal verwijderd, matig gedifferentieerd ductaal adenocarcinoom, 25 mm in diameter, positief voor oestrogeen- en progesteronreceptor; 3 van de 7 gereseceerde axillaire lymfeklieren waren tumor-positief. Patiënte onderging partiële hepatectomie van segment 7 vanwege een levertumor (diameter: 50 mm; figuur 1). Histologisch onderzoek liet een goed gedifferentieerde tumor zien (25 mm in diameter), passend bij de diagnose ‘metastase van mammacarcinoom’. Deze tumor was eveneens positief voor oestrogeen- en progesteronreceptoren en vertoonde een goede respons op preoperatieve chemotherapie. Patiënte werd 6 dagen postoperatief zonder complicaties ontslagen en behandeld met bevacizumab, vinorelbine en letrozol. Bij de laatste follow-up, 4 jaar na de hepatectomie, was patiënte nog steeds ziektevrij.

In 2012 werd bij meer dan 14.000 vrouwen in Nederland een mammacarcinoom gediagnosticeerd (bron: Nederlandse Kankerregistratie). De incidentie van het mammacarcinoom is de afgelopen 10 jaar met ongeveer 23% toegenomen. Een aanzienlijk deel van deze patiënten zal uiteindelijk metastasen op afstand ontwikkelen en heeft daardoor een slechte prognose. Afstandsmetastasen komen met name voor in de hersenen, het skelet, de longen en de lever. Patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom (stadium IV) komen volgens de huidige richtlijnen alleen in aanmerking voor palliatieve systemische behandeling.

De metastasepatronen van mammacarcinoom en colorectaal carcinoom verschillen van elkaar. Mammacarcinomen metastaseren het vaakst naar de botten, en verder – in afnemende volgorde – naar de longen, de lever en de hersenen, terwijl metastasen van colorectaal carcinoom het meest voorkomen in de lever, de longen, extra-regionale lymfeklieren en het peritoneum.1,2

Van alle patiënten met mammacarcinoom in stadium IV hebben degenen met levermetastasen de slechtste prognose, met een 5-jaarsoverleving van 0-12%.1 Voor patiënten met colorectale levermetastasen die een curatieve leverresectie ondergaan bedraagt de 5-jaarsoverleving ongeveer 30-40% en bij geselecteerde patiënten zelfs 50%.3 Deze resultaten hebben geleid tot de hypothese dat partiële leverresectie in combinatie met systemische behandeling voor patiënten met een hepatogeen gemetastaseerd mammacarcinoom mogelijk ook tot een betere overleving leidt.

In dit artikel bespreken wij partiële leverresectie voor het hepatogeen gemetastaseerd mammacarcinoom als therapeutische optie voor geselecteerde patiënten.

Beperkte metastasering (oligometastasis)

Nieuwe inzichten in de pathogenese van kanker in het algemeen hebben geleid tot de introductie van de term ‘oligometastasis’, dat wordt gedefinieerd als metastasering naar een beperkt aantal organen of de aanwezigheid van een beperkt aantal metastasen. Dit stadium bevindt zich waarschijnlijk tussen lokale uitbreiding en diffuse afstandsmetastasering, en is klinisch relevant vanwege mogelijke lokale therapeutische opties. De goede resultaten van resectie van levermetastasen van colorectale origine zijn hiervan een goed voorbeeld.3 Door deze ervaringen is de gedachte ontstaan dat partiële leverresectie voor patiënten met het oligometastatische mammacarcinoom in de lever mogelijk ook kans op een betere overleving biedt.

Hepatogeen gemetastaseerd mammacarcinoom

Ongeveer 6-10% van alle patiënten met een mammacarcinoom heeft aantoonbare afstandsmetastasen ten tijde van de diagnose. Afhankelijk van het tumorstadium, de agressiviteit van de tumor en het type behandeling zal 30% van alle patiënten uiteindelijk een recidief van de tumor krijgen, lokaal of op afstand.4

Tabel 1 toont een literatuuroverzicht van de incidentie van levermetastasen bij patiënten met een mammacarcinoom.1,5-8 De incidentie van oligometastatische levermetastasen in de literatuur bedraagt 1-8%; de incidentie van skelet- en longmetastasen is hoger dan die van levermetastasen De incidentie van oligometastatische levermetastasen bij patiënten in Nederland is gemiddeld 120 per jaar (bron: IKNL-databank, 2008-2012).

Nieuwe ontwikkelingen in de follow-up van patiënten zijn nog niet in de Nederlandse borstkankerrichtlijnen verwerkt, maar onderzoek heeft uitgewezen dat het goed mogelijk is om vroege metastasen te detecteren door de tumormarkers CEA, CA-15-3 en CA-125 te volgen en bij een toename van deze markers PET-CT te verrichten; hierdoor hebben patiënten mogelijk meer opties voor lokale behandeling.9

De behandeling van patiënten met afstandsmetastasen is in het algemeen palliatief van karakter en bestaat uit – afhankelijk van het borstkankersubtype – chemotherapie, hormonale therapie of anti-HER2-therapie; dit laatste vind meestal plaats in combinatie met chemotherapie of hormonale therapie.10 De mediane overleving van patiënten die deze palliatieve behandelstrategie ondergaan ligt tussen de 8 en 34 maanden.5-8,11

Chirurgische behandeling

Selectiecriteria

Hoewel er een sterk verband bestaat tussen de biologische kenmerken van de primaire tumor – oestrogeen- en progesteronreceptorstatus en HER2/NEU-expressie – en de prognose, kan men deze prognostische factoren nog niet gebruiken voor een betrouwbare selectie van patiënten met levermetastasen die in aanmerking komen voor chirurgische behandeling. De literatuur waarin dit verband is beschreven berust namelijk op kleine patiëntengroepen (tabel 2).12-25

In de literatuur worden verschillende prognostische factoren beschreven die gerelateerd zijn aan een betere overleving na leverresectie: grootte van de metastasen (< 5 cm), aantal metastasen (solitair) en preoperatieve remissie van de ziekte.12,14,18-21,25 Momenteel zijn er echter geen standaardcriteria om te bepalen welke patiënten met levermetastasen van het mammacarcinoom in aanmerking komen voor partiële leverresectie. De meeste criteria die nu worden gebruikt, zijn voortgekomen uit ervaringen met de chirurgische behandeling van patiënten met colorectale levermetastasen.

In het algemeen wordt leverresectie voorgesteld voor patiënten bij wie de metastasen op afstand beperkt zijn tot de lever, onder de voorwaarde dat de tumorgroei is gestabiliseerd door systemische therapie. Bovendien moeten alle metastasen in toto gereseceerd kunnen worden met voldoende functionele restlever, dat wil zeggen: minimaal 30% van het totale functionele levervolume. De aanwezigheid van zeer beperkte extrahepatische tumorgroei is hierbij geen contra-indicatie voor leverresectie; het is de technische mogelijkheid om alle extrahepatische metastasen te verwijderen die hierbij een beslissende rol speelt.

Tabel 2 toont de korte- en langetermijnuitkomsten na leverresectie voor patiënten met een mammacarcinoom in stadium IV, zoals deze vermeld zijn in de literatuur. De postoperatieve morbiditeit varieert en kan aanzienlijke percentages bereiken. De mortaliteit is echter laag. De 5-jaarsoverleving na resectie bedraagt 27-50% voor een geselecteerde patiëntengroep.12-25 Dat percentage is significant hoger dan bij een niet-chirurgische behandeling die alleen bestaat uit systemische therapie. Bij het evalueren van deze resultaten dient men uiteraard rekening te houden met het effect van patiëntenselectie.

Chirurgische procedure

Partiële leverresectie voor metastasen van het mammacarcinoom is technisch in essentie vergelijkbaar met de resectie van colorectale levermetastasen. Deze procedure is de laatste jaren steeds verder ontwikkeld en heeft minimale risico’s als zij wordt uitgevoerd in centra met ervaring. Tijdens de operatie wordt allereerst de gehele buikholte geïnspecteerd op de aanwezigheid van eventuele extrahepatische metastasen. Intra-operatieve echografie dient gebruikt te worden om het aantal en de grootte van de levermetastasen te bepalen en de relatie met intrahepatische vasculaire structuren te analyseren. Bij de resectie wordt in alle gevallen een tumorvrije marge nagestreefd. Een resterend levervolume van 25-30% is in het algemeen voldoende om postoperatieve leverinsufficiëntie te voorkomen. Bekende risicofactoren voor postoperatieve leverinsufficiëntie zijn hoge leeftijd, leverfibrose, cirrose en preoperatieve behandeling met chemotherapie.

Ervaringen in Nederland

De chirurgische behandeling van patiënten met levermetastasen van het mammacarcinoom is op dit moment in Nederland nog geen standaardbehandeling. In een recent artikel is de huidige Nederlandse ervaring gepubliceerd.21 Het betrof 32 vrouwelijke patiënten uit 11 centra die binnen een periode van 20 jaar een leverresectie hadden ondergaan. De postoperatieve mortaliteit was nihil. De 5-jaarsoverleving was 37%; de mediane overleving bedroeg 55 maanden. De aanwezigheid van solitaire levermetastasen was de enige onafhankelijke prognostische factor. Deze resultaten bevestigen dat de indicatie voor leverresectie bij deze patiëntengroep verder geëvalueerd dient te worden.

Het aantal leverresecties dat wordt verricht voor metastasen van het mammacarcinoom is waarschijnlijk hoger in een aantal gespecialiseerde Nederlandse centra. Dit betreft echter nog altijd individuele casuïstiek en is geen onderdeel van een gestandaardiseerde multidisciplinaire behandeling.

Ervaringen in het buitenland

Het Hôpital Paul Brousse in Villejuif (Frankrijk) heeft de laatste jaren uitgebreide ervaring opgedaan met de multidisciplinaire behandeling van patiënten met levermetastasen van het mammacarcinoom. In de periode 1985-2012 ondergingen 139 vrouwelijke patiënten in dit ziekenhuis voor deze indicatie een leverresectie (niet-gepubliceerde gegevens). De 3-, 5- en 10-jaarsoverleving was respectievelijk 58, 47 en 21%; de mediane overleving van deze 139 patiënten was 55 maanden (figuur 2).

Het mediane aantal levermetastasen op het moment dat de diagnose werd gesteld was 2 (uitersten: 1-12) met een mediane maximale diameter van 34 mm (uitersten: 8-90). Van alle 139 patiënten hadden er 28 extrahepatische metastasen voorafgaand aan de operatie. Preoperatief werd 84% van de patiënten behandeld met chemotherapie of hormonale therapie. Een leverresectie van 3 of meer segmenten werd verricht bij 59% van de patiënten. Na de operatie kreeg 63% van de patiënten systemische therapie. De gemiddelde opnameduur was 11 dagen. De postoperatieve mortaliteit – binnen 60 dagen – was 0%.

Deze resultaten komen overeen met de bevindingen in de literatuur en vormen een belangrijk argument in de toenemende discussie over partiële leverresectie voor patiënten met een mammacarcinoom in stadium IV. Verder blijkt uit de literatuur dat de kwaliteit van leven zich 3 maanden na de operatie herstelt en zelfs beter is dan vóór de operatie.26

Klinische aanbevelingen

Gezien het huidige beschikbare bewijs dient partiële leverresectie overwogen te worden bij geselecteerde patiënten met levermetastasen van het mammacarcinoom. De beslissing hierover dient genomen te worden in een multidisciplinair overleg in een centrum waar ervaring met deze behandeling is, om de morbiditeit en mortaliteit laag te houden. Patiënten met een beperkt aantal metastasen in een stabiele situatie onder chemotherapie lijken het meeste voordeel te hebben van een chirurgische behandeling. Verder onderzoek is noodzakelijk om de juiste criteria voor leverresectie bij deze patiëntengroep te bepalen. Alleen op deze manier kan de overleving van geselecteerde patiënten met een mammacarcinoom in stadium IV verder verbeterd worden.

Toekomstig onderzoek

In toenemende mate blijkt dat metastasen van één primaire tumor op verschillende locaties beschouwd moeten worden als verschillende entiteiten met elk hun eigen klinische presentatie, moleculaire profiel en mogelijke therapeutische opties. De Nederlandse richtlijnen maken al onderscheid tussen M0 (geen afstandsmetastasen) en M1 (wel afstandsmetastasen) voor specifieke organen. De toevoeging ‘HEP’ duidt bijvoorbeeld op de aanwezigheid van levermetastasen. Deze classificatie houdt echter geen rekening met de evolutie van de ziekte wanneer de patiënt chemotherapie krijgt.

Door een nauwkeurige landelijke registratie – als uitbreiding van de huidige Nederlandse kankerregistratie – van het metastaseringspatroon en de reactie op initiële systemische therapie kunnen behandelstrategieën met potentiële overlevingswinst, zoals leverresectie, voor geselecteerde patiënten eenduidiger geanalyseerd worden, door verschillende cohorten met elkaar te vergelijken.