Samenvatting
Doel
De relatie in kaart brengen tussen het voorschrijven van metformine en de nierfunctie bij patiënten in een poliklinische setting. Onderzoeken of er een associatie bestaat tussen nierfunctie, metformineconcentratie en lactaatconcentratie.
Opzet
Pilot voor een prospectief observationeel cohortonderzoek.
Methode
Wij includeerden poliklinische patiënten met diabetes type 2 die behandeld werden met metformine. Bij inclusie bepaalden wij de concentraties HbA1c, lactaat, metformine en creatinine, en de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR). Informatie over de voorgeschreven dosering metformine verkregen wij uit de patiëntdossiers. Onze primaire uitkomstmaat was het aantal patiënten bij wie de dosering niet werd aangepast aan de nierfunctie. Onze secundaire uitkomstmaat was het verschil in de mediane lactaatconcentratie tussen patiënten met een normale (≤ 2,5 mg/l) dan wel verhoogde (> 2,5 mg/l) metformineconcentratie.
Resultaten
Er werden 88 patiënten geïncludeerd. Van 1 van hen konden wij de actuele eGFR niet bepalen; van de overigen hadden er 12 (14%) een eGFR ≤ 30, 31 (36%) een eGFR van 30-50 en 44 (50%) een eGFR ≥ 51 ml/min per 1,73 m2. Bij 27 (31%) patiënten was de dagelijkse dosis metformine hoger dan wordt aanbevolen in de richtlijnen. De patiënten met een verhoogde metformineconcentratie hadden een significant hogere mediane lactaatconcentratie: 2,3 mmol/l versus 1,5 mmol/l voor de patiënten met een normale metformineconcentratie (p < 0,0001).
Conclusie
Ons onderzoek toont aan dat in de poliklinische praktijk bij 31% van de patiënten de dosering metformine niet voldoende wordt aangepast aan een verminderde nierfunctie. De accumulatie van metformine lijkt geassocieerd met een verhoogde lactaatconcentratie en een verminderde nierfunctie. Extra aandacht voor de dosering van metformine bij verminderde renale klaring is derhalve gewenst.
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
Metformine, nierfunctie en lactaat: het MetClear-onderzoek
Het artikel van collega Mitrov-Winkelmolen et al. (2014;158:A6266) hebben wij met veel belangstelling gelezen. Uit deze studie blijkt het opvallend hoge aantal patiënten dat een hoge dosering metformine gebruikt ondanks een verminderde nierfunctie.
Hoewel een Cochrane analyse[1] geen verhoogd risico vond op het ontstaan van lactaatacidose bij gebruik van metformine, blijkt metformine geassocieerde lactaatacidose (MALA) vaker voor te komen dan gedacht.[2] Dit verschil is waarschijnlijk te verklaren door het feit dat metformine in de praktijk ook wordt voorgeschreven aan patiënten met co-morbiditeit[3], in tegenstelling tot patiënten in studiepopulaties.
De auteurs van het MetClear-onderzoek vonden een associatie tussen een verminderde nierfunctie en de hoogte van de metforminespiegel in het bloed en het serum lactaatgehalte. In onze ervaring treedt MALA voornamelijk op bij patiënten bij wie de nierfunctie achteruit is gegaan als gevolg van dehydratie door bijvoorbeeld een gastro-enteritis of bij patiënten die om een andere reden orgaanfalen hebben ontwikkeld. Wij verwachten daarom dat het poliklinisch bepalen van een metforminespiegels en serum lactaat gevallen van MALA helaas niet zal kunnen voorkomen.
Bij patiënten met MALA en nierfalen kunnen zowel hemodialyse (HD) als continue venoveneuze hemofiltratie (CVVH) worden toegepast om metformine te verwijderen en de lactaatacidose te herstellen.[4] [5] Welke behandeling de voorkeur heeft is op dit moment niet bekend. Om hierover meer duidelijkheid te verkrijgen analyseren wij momenteel de behandeling met nierfunctievervangende therapie bij 16 patiënten die zich tussen 2000 en 2013 in ons ziekenhuis presenteerden met MALA en nierfalen. Wij hopen de resultaten van dit onderzoek binnenkort te publiceren.
Literatuur:
[1] Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA, Salpeter EE. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(4):CD002967.
[2] Van Berlo-van de Laar IRF, Vermeij CG, Doorenbos CJ. Metformin associated lactic acidosis: incidence and clinical correlations with metformin serum concentration measurements. J Clin Pharm Ther. 2011;36:376-382
[3] Horlen C, Malone R, Bryant B et al. (2002) Frequency of inappropriate metformin prescriptions. JAMA,287, 2504–2505.
[4] Lalau JD, Andrejak M, Moriniere P, et al. Haemodialysis in the treatment of lactic acidosis in diabetics treated by metformin: a study of metformin elimination. International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy and Toxicology 1989;27:285-288.
[5] Alivanis P, Giannikouris I, Paliuras C, Arvanitis A, Volanaki M, Zervos A. Metformin-associated lactic acidosis treated with continuous renal replacement therapy. Clin Ther 2006;28:396-400.
drs. I. van Ieperen, AIOS interne geneeskunde, Deventer Ziekenhuis
dr. C.G. Vermeij, internist-nefroloog, Deventer Ziekenhuis
MetClear studie (antwoord auteurs 1)
Wij danken collega van Ieperen en Vermeij voor hun waardevolle reactie op ons artikel. Wij onderschrijven dat het optreden van metformine geassocieerde lactaatacidose (MALA) veelal voorkomt bij patiënten bij wie, naast metforminegebruik, sprake is van een luxerende factor, zoals sepsis of ondervulling. Deze factoren kunnen inderdaad leiden tot een acute verdere verslechtering van de nierfunctie, en hierdoor een verdere accumulatie van de metformine- en lactaatconcentratie. We beamen dat een acute verslechtering van de nierfunctie ook bij patiënten met een normaliter goede nierfunctie kan voorkomen. Patiënten met een pre-existente slechte nierfunctie lopen echter een groter risico op een dergelijke acute nierfunctieverslechtering. In ons onderzoek toonden wij aan, dat dergelijke patiënten, die ondanks de pre-existente slechte nierfunctie toch hoge doseringen metformine bleven gebruiken, in een poliklinische setting reeds een hogere metformine- en lactaatconcentratie hebben. Anders gezegd, in een niet acute setting, met een stabiele slechte nierfunctie, waren zij reeds belast met deze verhoogde concentraties. Hoewel de klinische relevantie van een licht verhoogde lactaatconcentratie niet bekend is, kan men zich indenken dat een licht verhoogde lactaatconcentratie eenvoudig kan doorslaan in een sterk verhoogde lactaatconcentratie en hiermee een lactaatacidose. Ook kan men zich voorstellen dat een pre-existente te hoge metformineconcentratie sneller leidt tot verdere accumulatie van metformine en daarmee lactaat. Verhoogde concentraties zouden derhalve een extra risicofactor kunnen zijn in het ontwikkelen van MALA. In het MetClear onderzoek zagen wij dat veel patiënten met slechte nierfunctie een hoge metforminedosering bleven gebruiken. Detectie van een te hoge metformine-en lactaatconcentratie in de stabiele situatie zou bij patiënten een extra risicofactor voor MALA kunnen definiëren. Indien metforminegebruik noodzakelijk blijft, kan de dosering desgewenst worden ingesteld tot de metformineconcentratie niet meer verhoogd is.
Wij hopen spoedig de resultaten van de aangekondigde retrospectieve analyse in uw ziekenhuis te mogen lezen. Ook in onze centra zijn wij op zoek naar de meest geschikte behandelmethoden van een MALA. Onlangs hebben wij enkele MALA patiënten behandeld met een aantal hemodialysesessies. In de perioden tussen HD ondergingen de patiënten continue venoveneuze hemofiltratie (CVVH). Wij zagen hiermee een daling van zowel de metformine- als de lactaatconcentraties gedurende de HD sessies. De tussenliggende CVVH periodes leken een stijging van de metformineconcentratie door redistributie weg te vangen. Wij denken hiermee een mogelijk geschikte behandelmethode te hebben gevonden, die wij verder zullen onderzoeken in toekomstige patiënten.
Lieke Mitrov-Winkelmolen
MetClear-onderzoek: de metformine/MDRD-ratio
Het onderzoek van collega Mitrov-Winkelmolen et al. (2014;158:A6266) was voor mij als huisarts aanleiding om ook eens in de populatie van onze gezondheidscentra te kijken naar mogelijke overdosering van metformine bij patienten met nierinsufficientie. Onder ruim 41000 patienten telde ik 1655 metformine gebruikers waarvan 1320 met bij de huisarts geregistreerde MDRD bepaling in het laatste jaar. Van deze laatste groep hadden 126 patienten (9,5%) een MDRD <=50 ml/min.
Omdat onze gezondheidscentra middels een apotheek-koppeling ook beschikken over een vrijwel volledige medicatiehistorie inclusief voorschriften van specialisten kon ik een relatie leggen tussen metforminegebruik en nierfunctie. Hiervoor ontwikkelde ik de metformine/MDRD ratio: de totale dagdosis metformine (mg) in verhouding tot de MDRD. Uitgaande van een maximum dosis van 1000mg/dag bij een klaring > 30 nam ik 33 (1000/30) als afkapwaarde voor deze ratio bij patienten met een klaring <=50 ml/min. Op deze manier identificeerde ik 33 patienten met een ratio >33 als kandidaat voor een herbeoordeling van de metformine dosis en evt het aanmaken van een waarschuwing in het dossier dat bij braken/diarree de metformine gestaakt dient te worden.
De metformine/MDRD ratio is in mijn ogen een zeer bruikbare maat om patienten die een risico lopen op lactaatacidose bij metforminegebruik op te sporen.
Thijs Backus, huisarts, Stichting Haagse Gezondheidscentra
MetClear studie (antwoord auteurs 2)
Graag bedanken wij collega Backus voor zijn reactie op ons artikel. Wij zijn verheugd te lezen dat u onze aanbeveling direct in de praktijk heeft kunnen toepassen op uw eigen patiënten en we onderschrijven de selectie van kandidaten voor herbeoordeling van de metforminedosering. Echter zouden wij wel de aanbeveling willen doen om de waarschuwing in het dossier met betrekking tot braken/diarree en het staken van metformine uit te breiden naar uw hele populatie met een klaring ≤ 50 ml/min (n=126). Bij deze patiënten zal braken/diarree immers in zeer korte tijd escaleren naar een significant slechtere nierfunctie waardoor de door u genoemde ratio acuut sterk stijgt.
Het zou interessant zijn om het gebruik van de door u genoemde ratio nader te onderzoeken. Hiermee zou een verdere uitspraak kunnen worden gedaan over de maximale dosering bij een specifieke klaring.
Lieke Mitrov-Winkelmolen