Lactaatacidose bij een 85-jarige vrouw door behandeling met metformine

Amsterdam, mei 2007,

Collega Van der Linden et al. (2007:977-80) en collega De Pont et al. (2007:981-4) vragen terecht aandacht voor een ernstige, vaak dodelijk verlopende complicatie van het gebruik van het antidiabeticum metformine bij patiënten met een gestoorde nierfunctie. Het biguanide metformine is de opvolger van twee gelijksoortige middelen, namelijk fenformine en buformine, die respectievelijk in de VS en Zwitserland ten gevolge van dezelfde bijwerking tientallen slachtoffers hebben gemaakt. Deze middelen zijn daarom uit de handel genomen. Hoewel metformine veiliger is dan zijn voorgangers, lopen de meningen over de incidentie van lactaatacidose ver uiteen, waarbij de incidentie berekend uit spontane meldingen1 die afkomstig van retrospectieve trialdata2 ver lijkt te overtreffen. Het is daarom verheugend dat Van der Linden et al. hernieuwde aandacht voor deze bijna vergeten bijwerking vragen, en er de nadruk op leggen dat een schijnbaar ‘normale’ bloedspiegel van creatinine bij bejaarden misleidend kan zijn, zodat accumulatie van het middel ten gevolge van een verminderde nierfunctie kan optreden. Het is enigszins verbazingwekkend, dat een ernstige bijwerking met een hoge mortaliteit, die 25 jaar geleden uitvoerig werd beschreven,3 4 en leidde tot de waarschuwing om gebruik van het middel te beperken tot patiënten < 60 jaar en met een normale nierfunctie zo weinig bekendheid heeft gekregen. Het recente overzicht van de problemen rond de indirecte schatting van de nierfunctiewaarden van collega Apperloo et al. (2007:1016-23) sluit naadloos bij deze gegevens aan. Het ligt daarom voor de hand dat het wijdverbreide gebruik van metformine waarbij niet aan bovengenoemde voorwaarden wordt voldaan aan een kritische herbeoordeling toe is. Het is daarom terecht dat de informatieteksten in het Farmacotherapeutisch kompas herbeoordeeld worden.5 Ook de WHO zou zo’n herbeoordeling moeten doen, omdat metformine in de lijst van essentiële geneesmiddelen is opgenomen. Onder de omstandigheden waarin het middel in ontwikkelingslanden wordt toegepast, is een systematisch meten en controleren van de creatinineklaring uiteraard een illusie. Metformine is zonder twijfel een nuttige aanvulling op de diabetesbehandeling, maar grotere voorzichtigheid en een nauwere omschrijving van de contra-indicaties lijken gewenst.

Den Haag, mei 2007,

Collega Van der Linden et al. verwijzen voor het gebruik van metformine bij een verminderde nierfunctie naar de adviezen van de projectgroep Geneesmiddelen bij Verminderde Nierfunctie van het Wetenschappelijk Instituut Nederlandse Apothekers (WINAP) van de KNMP (2007:977-80). Graag geven wij aanvullende informatie over deze adviezen. De adviezen zijn opgesteld door WINAP en beoordeeld door de projectgroep, waarin ziekenhuisapothekers, een nefroloog, een geriater en een huisarts zitting hebben. Basis voor de adviezen zijn primaire literatuur en registratiedossiers. Elk advies gaat vergezeld van een statusrapport met de argumenten die hebben meegespeeld bij de totstandkoming van het advies, zoals de gebruikte literatuur en eventuele overwegingen van de projectgroep. Met deze statusrapporten komen wij tegemoet aan het grote bezwaar dat kleeft aan de gebruikelijke handboeken, namelijk dat niet altijd duidelijk is waar de adviezen op berusten (zie 2006:270-1; referaat). Inmiddels zijn voor ongeveer 400 geneesmiddelen concrete doseringsadviezen beschikbaar. De adviezen, inclusief bijbehorende statusrapporten, maken deel uit van de zogenaamde G-standaard. De G-standaard vormt de basis voor de medicatiebewaking voor huisarts- en apotheekinformatiesystemen. Voor de signalering en de daarbij behorende bewaking van patiënten met een verminderde nierfunctie zijn goede afspraken tussen artsen en apothekers van groot belang. De adviezen in de G-standaard zijn hiervoor een goede basis.

Willemstad, mei 2007,

Indien de diagnose ‘lactaatacidose door metformine’ van collega Van der Linden et al. (2007:977-80) gehandhaafd blijft, betreft dit vermoedelijk de eerste publicatie van iemand bij wie een lactaatacidose ontstaat door behandeling met slechts één tablet metformine per dag bij een normale serumcreatinineconcentratie. Met een halfwaardetijd van metformine van 2 tot 6 uur is de kans op accumulatie die nodig is voor intoxicatie bij deze dosering van eenmaal per dag zelfs bij een klaring van 23 ml/min zeer gering.1 Een cochrane-literatuurstudie heeft geen enkel geval van fatale of non-fatale lactaatacidose gevonden bij 47.846 patiëntjaren metforminegebruik.2 Dit ziektebeeld, dat minder dan 8,5 gevallen per 100.000 patiëntjaren betreft,2 moet niet alleen verworpen worden omdat het zo zelden voorkomt, maar ook om een andere reden: de nierfunctie bij de beschreven patiënt was mogelijk minder slecht dan de berekende creatinineklaring van 23 ml/min zou doen vermoeden. Deze schatting is misschien ook niet juist. Het mooie ronde getal van 40 kg zou de indruk kunnen wekken dat het gewicht is geschat en niet is gemeten, en dat is niet zo verwonderlijk bij iemand die gecollabeerd is en verdacht werd van een acute buik. Ook hebben ondervulling en perindoprilgebruik waarschijnlijk de creatininestijging veroorzaakt, gezien de snelle daling van de serumcreatinineconcentratie van 98 naar 47 μmol/l na rehydratie en – wellicht – het staken van het gebruik van de angiotensine-converterendenzym(ACE)-remmer. Omdat de klaring van metformine 4-5 maal zo groot is als die van creatinine,1 3 was de nierfunctie in dit geval ruim voldoende om accumulatie van metformine te voorkomen. De acidose lijkt bovendien in vergelijking met de andere in het Tijdschrift beschreven casussen buiten proporties als deze patiënte op één tablet metformine van 500 mg een actuele bicarbonaatconcentratie van 14,7 mmol/l zou moeten krijgen, terwijl een andere patiënte na inname van 100 tabletten metformine van 850 mg een bicarbonaatwaarde van 10,7 mmol/l had.4 Het is ook zeer de vraag of deze 85-jarige vrouw, die enkele dagen niet lekker was, wel de metformine heeft ingenomen. Het lijkt daarom waarschijnlijker dat de lactaatacidose in de onderhavige casus het gevolg was van een ander probleem, zoals een bacterieel infect, gezien de verhoogde concentratie C-reactieve proteïne. Postoperatief bleek patiënte een pneumonie te hebben, die bij opname misschien over het hoofd is gezien, en patiënte overleed aan een urineweginfectie.

Het is wellicht nog niet aan de orde om het gevaar van een lactaatacidose te benadrukken bij patiënten met een normale serumcreatininewaarde die lage doseringen metformine innemen, maar uiteraard wel de iatrogene risico’s van de overige gebruikte medicamenten bij dit soort fragiele 85-jarige patiënten. De collaps, de coprostase, de buikpijnklachten, de stille buik en misschien ook een urineretentie met urosepsis kunnen een bijwerking zijn van de antiparkinsonmiddelen. Verder kan het delier dat postoperatief optrad, ook nog een onttrekkingsdelier zijn van amantadine.

Utrecht, juni 2007,

Wij kunnen ons voorstellen dat collega Berend twijfelt aan de juistheid van onze diagnose. Wij hebben zelf hierover ook aarzelingen gehad, maar konden geen andere verklaring vinden voor de lactaatacidose. Bij de laparotomie werd geen oorzaak gevonden. De pneumonie kreeg patiënte enkele dagen postoperatief en de urosepsis 3 weken na de operatie, zodat deze aandoeningen onzes inziens de lactaatacidose niet hebben veroorzaakt. Bovendien ontstond in de periode van de urosepsis geen lactaatacidose. De CRP-concentratie was met 14 mg/l slechts marginaal verhoogd. Wij zijn het met Berend eens dat de metforminedosis erg laag was om lactaatacidose te veroorzaken. Wij weten echter niet wat patiënte werkelijk aan metformine heeft ingenomen. Wij willen nogmaals benadrukken dat de serumcreatininewaarde bij ouderen geen goede maat is voor de nierfunctie. Zoals wij schreven, is het gewicht van patiënte daadwerkelijk gemeten (en niet geschat zoals Berend suggereert) en was de met behulp van de cockcroft-gaultformule berekende creatinineklaring 23 ml/min. De bij patiënte gemeten serumcreatinineconcentratie mag dan wel binnen de referentiewaarden vallen, maar dit geeft geen goede weerspiegeling van haar creatinineklaring. Deze was aanzienlijk gestoord. Omdat wij geen andere verklaring hebben kunnen vinden, handhaven wij de diagnose ‘lactaatacidose ten gevolge van metformine’ als de meest waarschijnlijke.