De diagnostische accuratesse van de anticitrullinebepaling voor het vaststellen van reumatoïde artritis door de huisarts

Nijmegen, maart 2008,

Collegae Boer et al. maken gebruik van een ‘in huis’ gefabriceerde anticitrullinetest met gecitrullineerd fibrinogeen (CFG) (2008:91-5). Zij verwijzen voor de validering van deze test naar referentie 6, waarin echter geen CFG-test gebruikt wordt. Deze wordt, voorzover wij konden nagaan, voor het eerst genoemd in een abstract (L.Nogeira, schriftelijke mededeling, 2002), maar de resultaten daarvan hebben nooit geresulteerd in een bruikbare gestandaardiseerde commerciële test. Alle groepen die een CFG-test toepassen, gebruiken als antigeen fibrinogeen van een commerciële bron dat daarna door hen zelf gecitrullineerd wordt. Het resulterende substraatmengsel bevat daarom ook de citrullinerende peptidylarginine-deiminasen(PAD)-enzymen die op zich zelf autoantigeen kunnen zijn.1 Dat resulteert automatisch in een lagere specificiteit, omdat niet duidelijk is of de waargenomen reactiviteit veroorzaakt wordt door fibrinogeen of gecitrullineerd fibrinogeen dan wel het toegevoegde PAD-enzym. Een groter aantal fout-positieve uitslagen is overigens een algemeen probleem met tests waarbij een gecitrullineerd eiwit in plaats van gezuiverde gecitrullineerde peptiden gebruikt wordt.2 De kwaliteit van het gebruikte antigeen in de CFG-test kan dus variëren, waardoor de reproduceerbaarheid van de test en het onderzoek niet gegarandeerd kan worden. Waarom de auteurs niet een goed gevalideerde test als de gecitrullineerd cyclisch peptide(CCP)2-test gebruikt hebben, is mij onduidelijk. De kosten kunnen geen bezwaar zijn.

De auteurs zien af van een antwoord.

Amsterdam, februari 2008,

Vanwege ons onderzoek naar de preventie van reumatoïde artritis (RA) zijn wij voorstander van het bepalen van IgM-reumafactor (RF) en antistoffen tegen citrullinebevattende proteïne (ACPA) bij de herkenbare risicogroepen: patiënten met het inflammatoire type artralgie en eerstegraadsfamilieleden van RA-patiënten.1 2 Collegae Boer et al. (2008:91-5) en collegae Jacobs en Bijlsma hebben recent de waarde van serologische screening in de huisartspraktijk in twijfel getrokken (2008:69-70).

De prevalentie van RA in de door Boer et al. geteste groep patiënten bleek met 4% wat laag, mogelijk omdat de huisartsen weinig selectief aanvragen hadden gedaan. Wij hebben getracht deze onderzoeksopzet te benaderen. Het Jan van Breemen Instituut (JBI) te Amsterdam voert voor de Stichting Artsenlaboratorium en Trombosedienst (SALT; Zaanstreek, Waterland, Purmerend en omstreken) de reumafactortest uit en de anti-CCP-test (een vorm van ACPA). Veruit de meeste verwijzingen naar de reumatoloog uit dit gebied komen terecht bij een reumatoloog van het JBI. In 3 jaar tijd werden van 736 patiënten beide tests aangevraagd door huisartsen. In het diagnoseregistratiesysteem van het JBI werd aan het einde van deze periode bij deze patiënten 16 maal RA gevonden, en dat leidde tot een minimale prevalentie van RA in deze groep van 2,2%. Hoewel de ACPA-tests vergelijkbaar waren,3 valt op dat zowel de sensitiviteit als de specificiteit in Twente veel lager uitvalt dan in de regio Zaanstreek-Waterland (tabel 1). Opvallend is verder dat in Zaanstreek-Waterland de RF-test bij een hogere specificiteit toch ook een hogere sensitiviteit haalt dan in Twente. De conclusie kan zijn dat de Twentse RA-populatie merkwaardig vaak seronegatief is. Dit grote verschil kan hooguit gedeeltelijk verklaard worden door de verschillende wijze van vaststellen van RA (voldoen aan criteria versus de diagnose van de reumatoloog). Daarnaast suggereert de lagere specificiteit van zowel ACPA als RF in Twente een minder gericht aanvraaggedrag van huisartsen dan in Zaanstreek-Waterland.

Eerder vonden wij bij bloeddonoren, die later RA kregen, vóór het begin van de klachten, bij 28% RF en bij 41% ACPA.4 De RF (specificiteit: 98,6%) had een positief voorspellende waarde voor RA binnen 5 jaar van 2%, oplopend tot 38% bij aanwezigheid van meerdere aangedane familieleden; de anti-CCP-test (specificiteit: 99,5%) haalde 5 respectievelijk 69%.

Uit de hiervoor genoemde en uit andere data blijkt dat ACPA superieur is aan RF vanaf de preklinische tot aan de late fase van RA.5 Het bepalen van ACPA is een grote stap voorwaarts bij het stellen van de diagnose en het schatten van de prognose van vroege artritis. Dat Boer et al. tot een andere conclusie komen, ligt waarschijnlijk aan het grote aandeel van seronegatieve RA in hun populatie. Wij handhaven daarom ons advies aan huisartsen om bij het inflammatoire type artralgie anti-CCP en RF te bepalen.2 Bij een positieve uitslag of bij onzekerheid over de aanwezigheid van gewrichtszwelling is een consult van de reumatoloog aangewezen voor het uitsluiten of aantonen van artritis.

Enschede, februari 2008,

De verschillen tussen de uitkomsten van het onderzoek in Zaanstreek-Waterland en dat in Twente hebben volgens ons alles te maken met de patiëntenselectie en met de wijze van het stellen van de diagnose ‘RA’. In de eerste plaats worden de conclusies gebaseerd op de patiënten van wie de gegevens in het diagnoseregistratiesysteem van het JBI zijn terechtgekomen. De niet naar de reumatologen van het JBI ingestuurde patiënten spelen in de evaluatie geen rol. Onder hen kunnen zich echter zeer goed ook nog RA-patiënten bevinden.

Indien verder bij de conclusie wel of geen RA bij de naar het JBI ingestuurde patiënten ook de uitslag van de ACPA-test is meegewogen, hetgeen plausibel is, zijn de gevonden specificiteit en sensitiviteit uiteraard hoger dan wanneer dat niet is gebeurd. In ons onderzoek is om methodologische redenen de uitslag van de ACPA-test niet meegewogen.

Tenslotte is de evaluatieperiode van het JBI langer geweest dan bij ons (3 jaar versus 9 maanden). Ook wij vonden voor de categorie patiënten die uiteindelijk onder behandeling van een reumatoloog kwamen een beter onderscheidende ‘receiver operator characteristic’(ROC)-curve (figuur).

Wij kunnen ons niet aan de indruk onttrekken dat de gegeven visie er een is vanuit een gespecialiseerd reumatologisch instituut, terwijl wij in ons onderzoek vooral naar de dagelijkse huisartspraktijk hebben gekeken.

Overigens zijn wij het volledig eens met de aanbeveling om de bepalingen slechts te verrichten bij herkenbare risicogroepen, een ondersteuning voor het in ons artikel uitgedragen standpunt. Indien er bij de huisarts onzekerheid bestaat over een artritisbeeld van één of meer gewrichten, is inderdaad een consult van de reumatoloog aangewezen, ongeacht de uitkomst van RF of ACPA.

Utrecht, februari 2008,

Op grond van hun resultaten met de anticitrullinetest ACPA verdedigen collegae Van Schaardenburg et al. hun beslismodel, dat is gebaseerd op ACPA-bepaling bij ‘het inflammatoire type artralgie’. Het verschil van mening betreft de vraag hoe sterk het klinische vermoeden van RA moet zijn voor het inzetten van de test. Van Schaardenburg et al. gaan uit van een lagere drempel dan de drempel die wij in ons onderzoek hanteerden, en baseren zich daarvoor op hun onderzoeksresultaten, waarvoor zij een hogere sensitiviteit en specificiteit claimen dan gevonden werden in Twente (zie tabel 1). Hun resultaten hangen echter sterk af van hun hypothese dat de 532 mensen die uiteindelijk niet bij het JBI als RA-patiënt werden geregistreerd inderdaad geen RA hebben en niet als RA-patiënt in een andere reumatologenpraktijk of ziekenhuis in de omgeving (bijvoorbeeld het Academisch Medisch Centrum en het VU Medisch Centrum in Amsterdam) of elders worden behandeld. De sensitiviteit van hun ACPA-test daalt snel als toch een relatief klein aantal patiënten RA heeft (tabel 2). Om een betrouwbare schatting van de sensitiviteit en de specificiteit te maken, dient voor elk van de 532 mensen vastgesteld te worden of er sprake is van RA of niet. Voor de groep in Twente was dat gegeven wel van iedereen bekend (zie het artikel van collegae Boer et al., 2008:91-5).

Andere verschillen tussen de geteste samples uit de 2 regio’s zijn de gehanteerde definitie van de diagnose ‘RA’, waarbij de patiënten in Twente moesten voldoen aan classificatiecriteria en het gebruik van verschillende anticitrullinetests, met mogelijk andere testkenmerken (zie ook ons commentaar). Recent onderzoek met tegelijkertijd gebruik van verschillende anticitrullinetests laat zien dat discrepante testresultaten vooral voorkomen bij personen zonder RA en dat het gebruik van de verschillende substraten voor elke test de belangrijkste verklaring is van discrepante testresultaten tussen de verschillende tests.1 Patiëntkenmerken bepalen ook de sensitiviteit en specificiteit van tests, maar het is op voorhand niet aannemelijk dat RA-patiënten in Twente daarin gemiddeld relevant verschillen van RA-patiënten in de omgeving van het JBI. Het hogere percentage RA-patiënten met een negatieve uitslag voor de anticitrullinetest in Twente in vergelijking met de omgeving van het JBI is volgens ons juist een indicatie dat van de genoemde 532 ACPA-test-negatieve mensen meerdere personen toch RA zouden kunnen hebben en elders onder behandeling zijn.

De hypothese van Van Schaardenburg et al. dat de lagere specificiteit van de anticitrullinetest in de regio Twente wordt veroorzaakt door een minder gericht aanvraagbeleid van huisartsen in Twente in vergelijking met dat van huisartsen in de Zaanstreek berust op een veelgehoorde, methodologische denkfout. In tegenstelling tot voorspellende waarden van een test hangt de sensitiviteit noch de specificiteit af van de prevalentie van de te testen aandoening. Die zijn dus niet afhankelijk van de patiënten die de huisartsen selecteerden om te testen. De hypothese van een minder gericht aanvraagbeleid van huisartsen in Twente ligt ook niet voor de hand, omdat de prevalentie van RA in de voor testen geselecteerde groep in Twente 5% is en voor de groep rond het JBI 2,2%, hetgeen erop wijst dat de huisartsen in Twente beter RA herkenden.

Naast ACPA-tests werden op het JBI ook reumafactortests verricht. Opvallend is dat in de voor het testen geselecteerde JBI-groep de reumafactortest positief was bij slechts 2,3% personen (17 van 736). Vrijwel elk individu heeft, meestal in een lage titer, reumafactor in het bloed, maar het afkappunt voor een positieve test is gedefinieerd bij een verdunning van serum, waarbij 95% van de normale bevolking een negatieve test heeft en 5% dus een positieve. In een groep mensen geselecteerd voor reumatests bij een vermoeden van RA zou dus een hoger percentage dan 5 voor positieve tests voor de hand liggen en zeker niet het lagere percentage van 2,3.

Al met al heeft de reactie van Van Schaardenburg et al. ons niet kunnen overtuigen een ander dan ons eerder verkondigde standpunt in te nemen, namelijk dat tot de resultaten van degelijk onderzoek bekend zijn, er geen plaats voor het aanvragen van reumatests is bij mensen die pijn in het houdings- en bewegingsapparaat hebben, tenzij fysisch-diagnostisch onderzoek in de richting van artritis wijst.