Experimenteel bewijs voor de stappen in deze cyclus

De vicieuze cirkel die leidt tot reumatoïde artritis

Klinische praktijk
Walther J. van Venrooij
Ger J.M. Pruijn
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:B232
Abstract
Download PDF

Samenvatting

  • Reumatoϊde artritis (RA) wordt gekenmerkt door chronische ontsteking van gewrichten en aanwezigheid van autoantistoffen gericht tegen gecitrullineerde eiwitten (ACPA).

  • ACPA zijn zeer specifiek voor de ziekte en zijn betrokken bij de pathofysiologie van RA.

  • Bij de ontwikkeling van de chronische gewrichtsontsteking in RA kan men 5 stappen onderscheiden die allemaal experimenteel zijn onderbouwd:

  • Stap 1: Bij een ontsteking vindt er een grote influx plaats van ontstekingscellen, die na gedane arbeid afsterven (apoptose). Wanneer deze apoptotische cellen niet tijdig worden opgeruimd, komen er gecitrullineerde eiwitten en citrullinerende enzymen in de extracellulaire ruimte terecht.

  • Stap 2: Deze enzymen citrullineren extracellulaire eiwitten.

  • Stap 3: Alleen individuen met een bepaalde genetische achtergrond maken ACPA.

  • Stap 4: De artritis wordt geïnduceerd door de vorming van immuuncomplexen van ACPA en gecitrullineerde eiwitten.

  • Stap 5: Deze immuuncomplexen stimuleren de ontsteking, hetgeen nieuwe ontstekingscellen aantrekt. Dat maakt de RA-cyclus tot een vicieuze cirkel.

Reumatoïde artritis (RA) is een auto-immuunziekte die gekarakteriseerd wordt door chronische gewrichtsontstekingen en de aanwezigheid van autoantistoffen in het bloed. Over de oorzaak of oorzaken van RA is al veel geschreven. Het lijkt er nu op dat experimenten voldoende onderbouwing hebben opgeleverd voor de cascade van reacties die uiteindelijk leidt tot deze chronische ziekte. Alles wijst er op dat autoantistoffen een essentiële rol spelen in de zogeheten ‘RA-cyclus’, een vicieuze cirkel van processen die uiteindelijk leiden tot het ziektebeeld dat wij kennen als reumatoïde artritis.

Er is een groot aantal autoantistoffen bij patiënten met RA beschreven, maar de meeste zijn niet specifiek voor de ziekte en zijn aanwezig bij een klein percentage van de patiënten. Belangrijk voor de klinische praktijk zijn twee soorten antistoffen, namelijk de reumafactor (RF) en anti-‘cyclisch gecitrullineerd peptide’ (CCP).1 Meer nog dan de reumafactor zijn anti-CCP-antistoffen buitengewoon specifiek voor RA (specificiteit > 95%).

Met de anti-CCP-test meet men in feite een groep antistoffen die gericht zijn tegen een groot aantal gecitrullineerde eiwitten. Deze groep antistoffen wordt tegenwoordig ook wel ‘anti-citrullinated protein antibodies’, kortweg ACPA genoemd. Citrullinering is een chemische verandering van het aminozuur arginine, die wordt gekatalyseerd door zogenaamde peptidylarginine-de-iminase(PAD)-enzymen. Deze enzymatische omzetting van arginine in citrulline komt alleen voor in stervende cellen (figuur 1).

Figuur 1

Vanwege hun hoge specificiteit voor de ziekte suggereerde men al direct na de ontdekking van ACPA dat deze mogelijk betrokken zouden zijn bij het ontstaan van RA.2 Deze suggestie kreeg ondersteuning toen men ontdekte dat anti-CCP-antistoffen al jaren voordat de RA zich klinisch manifesteert aantoonbaar zijn in het bloed van RA-patiënten.3,4 Daarnaast bleek uit verschillende onderzoeken dat de aanwezigheid van anti-CCP-antistoffen sterk samenhangt met de ernst van de ziekte.5

In 2004 stelde men een model voor ter verklaring van het mechanisme dat leidt tot RA, gebaseerd op citrullinering. Volgens dit model, de RA-cyclus, zou een eenvoudige ontsteking kunnen leiden tot de chronisch destructieve ziekte RA.6,7 Nu, vier jaar later, zijn nagenoeg alle stappen van de RA-cyclus experimenteel onderbouwd. Daarmee is dit model een belangrijke ondersteuning voor de hypothese dat citrullinering en de productie van anti-CCP-antistoffen de kern vormen van het proces dat leidt tot het persisteren van artritis.

In dit artikel geven wij een overzicht van de experimentele onderbouwing van de RA-cyclus, om te laten zien hoe een ziekte als RA zich kan ontwikkelen.

De RA-cyclus

In de RA-cyclus kan men 5 stappen onderscheiden (figuur 2), van een simpele ontsteking tot het chronisch worden van de artritis.

Figuur 2

Stap 1: een simpele ontsteking

De eerste stap is meestal een simpele ontsteking die vele oorzaken kan hebben, bijvoorbeeld een virale of bacteriële infectie, een trauma of een toxische stof die een ontstekingsreactie oproept. Zo’n primaire ontsteking gaat gepaard met een influx van granulocyten, monocyten en andere bloedcellen vanuit de bloedbaan. Dat kan, maar hoeft niet per se in het synovium te gebeuren (zie stap 3). Deze infiltrerende bloedcellen bevatten PAD-enzymen die pas actief worden wanneer de cellen doodgaan.8 Dit gebeurt via een cascade van reacties die leiden tot ‘zelfmoord’ van de cel, een proces dat men met de term ‘apoptose’ aanduidt.

De apoptotische cel bevat dus gecitrullineerde eiwitten (zoals histonen en vimentine).9,10 Deze komen normaliter niet in contact met het immuunsysteem, omdat apoptotische cellen meestal efficiënt worden opgeruimd door fagocyterende cellen. Wanneer dit opruimsysteem de stervende cellen niet snel genoeg kan fagocyteren, dan worden die necrotisch en kunnen zowel de geactiveerde PAD-enzymen als de gecitrullineerde eiwitten uit de dode cellen lekken.11,12 Dit kan bijvoorbeeld gebeuren bij grootschalige celdood in combinatie met een te beperkte capaciteit van fagocyterende cellen of als fagocyterende cellen niet optimaal functioneren door een of ander defect. De volgende stap is dan onvermijdelijk.

Stap 2: synoviale eiwitten worden gecitrullineerd

Door de relatief hoge extracellulaire Ca2+-concentratie worden de ontsnapte PAD-enzymen gestimuleerd om allerlei synoviale eiwitten te citrullineren. Er is inmiddels een groot aantal gecitrullineerde eiwitten aangetoond in het ontstoken synovium van RA-patiënten. De eerste eiwitten waarvoor men dit beschreef, waren fibrine en fibrinogeen,13 maar recenter vond men ook gecitrullineerd collageen type I en II, vimentine en histonen.14

Op zichzelf leiden gecitrullineerde eiwitten niet tot een chronische ontsteking omdat bij 99% van de mensen zulke veranderde eiwitten snel worden afgebroken zonder een reactie van het immuunsysteem.5 Ook bij ontstekingen elders in het lichaam, zoals tonsillitis, kan men met specifieke antistoffen zonder veel moeite gecitrullineerde eiwitten aantonen. Hun aanwezigheid is dus een min of meer normaal gevolg van een flinke ontsteking. Bij de ongeveer 1% van de individuen met een specifieke genetische achtergrond komt het echter tot een volgende stap.

Stap 3: ‘verkeerde’ HLA leidt tot artritis

Sommige individuen hebben HLA-moleculen die gecitrullineerde eiwitfragmenten efficiënt aan T-cellen kunnen presenteren. Zij lopen kans dat er een citrullineafhankelijke immuunrespons opgewekt wordt. Daarbij worden antistoffen gemaakt die gericht zijn tegen het citrullinedeel van deze fragmenten. Deze antistoffen zijn dan detecteerbaar als anti-CCP-antistoffen.

In 2003 kon een Canadese onderzoeksgroep aantonen dat HLA-moleculen die een zogenaamde gemeenschappelijke (‘shared’) epitoop bevatten, zoals bepaalde HLA-DRB1-allelen, gecitrullineerde eiwitfragmenten beter binden dan dezelfde eiwitfragmenten met arginine in plaats van citrulline.16 Na binding door het HLA-eiwit worden de gecitrullineerde fragmenten aangeboden aan CD4+-T-cellen. Dit leidt uiteindelijk tot de productie van specifieke antistoffen tegen citrulline.

Na de Canadese publicatie is een groot aantal artikelen over dit onderwerp verschenen die dit fenomeen bevestigen. Er is een sterk verband tussen de anti-CCP-respons en het hebben van HLA-allelen met een gemeenschappelijke epitoop (‘shared epitope’);17 HLA-DR3-allelen, die de shared epitope niet bevatten, komen daarentegen vaker voor bij patiënten met RA die géén anti-CCP-antistoffen hebben.14,18 De shared epitope is dus geen risicofactor voor RA, zoals jaren werd gedacht, maar het verhoogt juist de kans op het ontstaan van anti-CCP-antistoffen.17 De gevolgen van deze genetische samenhang kunnen worden versterkt door bijvoorbeeld roken. Dragers van een shared epitope hebben meer dan 15 keer zoveel kans op het genereren van anti-CCP-antistoffen als zij roken.5,19

In diverse ontstoken weefsels is productie van gecitrullineerde eiwitten gedetecteerd (zie stap 2). De productie van ACPA hoeft dan ook niet in het synovium te beginnen, maar kan ook elders in het lichaam op gang komen. Vervolgens kunnen deze antilichamen via de circulatie in het synovium terechtkomen.

Recentelijk bleek dat men door injectie met gecitrullineerd fibrinogeen gewrichtsontsteking kan induceren bij transgene muizen die een humane shared epitope tot expressie brengen. Ongecitrullineerd fibrinogeen induceerde geen ontstekingen.20 Bovendien bleek bij deze muizen een citrullinespecifieke immuunrespons op te treden, inclusief de productie van ACPA; deze processen vormen de basis voor het ontwikkelen van stap 4 in de RA-cyclus.

Stap 4: de artritis ontstaat

Wanneer ACPA zijn gevormd, dan veronderstelt men dat deze reageren met gecitrullineerde eiwitten in het synovium. Recentelijk is inderdaad voor het eerst experimenteel aangetoond dat immuuncomplexen in het bloed en het synovium van anti-CCP-positieve patiënten gecitrullineerd fibrinogeen bevatten.21 Waarschijnlijk vormen ook andere gecitrullineerde eiwitten een complex met anticitrullineantistoffen.

Deze immuuncomplexen stimuleren het ontstekingsproces via een activering van het complementsysteem. Als gevolg hiervan zullen nieuwe granulocyten worden aangetrokken via mechanismen waarbij het geactiveerde complement en receptoren voor de constante regio van IgG (Fcγ-receptoren) betrokken zijn. Een rol voor Fcγ-receptoren bij dit proces wordt ondersteund door de resultaten van experimenten met muizen waarbij het gen voor een anti-inflammatoire Fcγ-receptor geïnactiveerd was. Bij deze muizen bleek een injectie met antilichamen van RA-patiënten artritis te induceren.22 Stap 4 is dus eigenlijk het proces waarin de artritis ontstaat.23

Het is recentelijk ook aangetoond dat de secretie van tumornecrosisfactor-α (TNF-α), een belangrijke factor bij ontstekingen, gestimuleerd wordt door RA-specifieke immuuncomplexen die gecitrullineerd fibrinogeen bevatten.24

Stap 5: artritis wordt chronische artritis

De nieuwe monocyten en granulocyten die het ontstoken synovium binnenkomen, aangetrokken door cytokines uit de geactiveerde ontstekingscellen, worden op hun beurt geactiveerd. Na een aantal dagen sterven ze af en waarschijnlijk worden ook zij niet tijdig geruimd. Dan komt een nieuwe lading PAD-enzymen en gecitrullineerde eiwitten in het synovium terecht (zie stappen 1 en 2). Opnieuw zullen ACPA en immuuncomplexen gevormd worden, zodat de ontsteking weer oplaait. Het is experimenteel aangetoond dat de ACPA-respons via IgM-producerende B-cellen continu geactiveerd wordt tijdens de ontwikkeling van artritis.25

Deze vicieuze cirkel (zie figuur 2) kan jaren doorgaan en in sommige gevallen of op sommige momenten kan deze zelfs versterkt worden door nieuwe trauma’s of omgevingsfactoren die de ontsteking stimuleren. Uiteindelijk zal de chronisch geworden ontsteking leiden tot het ziektebeeld dat wij kennen als reumatoïde artritis.

Vraagtekens

Anti-CCP-negatieve patiënten

In de RA-cyclus staat dus de productie van antistoffen tegen gecitrullineerde eiwitten centraal. Terecht, want ongeveer 75% van de patiënten bezit deze antistoffen. Men spreekt tegenwoordig dan ook over anti-CCP-positieve en anti-CCP-negatieve RA-patiënten. De vraag rijst of het model van de RA-cyclus ook opgaat voor anti-CCP-negatieve patiënten.

Het is mogelijk dat anti-CCP-negatieve patiënten antistoffen tegen gecitrullineerde epitopen bezitten die we niet kunnen detecteren met de anti-CCP-test. Deze test bevat namelijk een beperkt aantal epitopen en, zoals we reeds beschreven, worden er vele synoviale eiwitten gecitrullineerd. Men kan dus niet uitsluiten dat er bij de anti-CCP-negatieve patiënten ook ACPA geproduceerd worden die niet detecteerbaar zijn met de anti-CCP-test. Anderzijds is het mogelijk dat de immuunrespons bij deze groep patiënten tegen geheel andere epitopen gericht is, waarbij citrullinering niet van belang is. In beide gevallen kunnen er bij deze patiënten immuuncomplexen worden gevormd die de artritis in stand houden en leiden tot een chronische artritis.

Een derde mogelijkheid is dat immuuncomplexen bij deze groep RA-patiënten geen rol spelen bij het initiëren en persisteren van de chronische artritis en dat andere factoren een bepalende rol spelen in de pathofysiologie.

Aspecten die we met de RA-cyclus niet kunnen verklaren

De RA-cyclus verschaft een gedetailleerd inzicht in de bijdrage van het citrullineringssysteem aan het ontstaan van chronische artritis, in ieder geval bij anti-CCP-positieve patiënten. Toch is een aantal aspecten van RA niet met dit model te verklaren. Waarom zijn bij RA sommige gewrichten vaak en andere niet of zelden aangedaan? Waarom is er vaak sprake van symmetrische artritis? Waarom bestaat er een grote diversiteit in de ACPA-respons bij verschillende patiënten? Waarom kan het lang duren voordat RA zich openbaart bij patiënten die soms al jaren anti-CCP-antistoffen produceren?

Het is aannemelijk dat we het antwoord op althans een aantal van deze vragen moeten zoeken in de interactie tussen citrullinering en andere factoren die van invloed zijn op de ontwikkeling van RA, zoals genetische factoren en omgevingsfactoren. Toekomstig onderzoek zal hier wellicht meer helderheid in verschaffen.

Implicaties voor behandeling

Nu we hebben uitgelegd hoe de RA-cyclus werkt, is de logische vervolgvraag hoe deze vicieuze cirkel kan worden doorbroken.

De primaire behandelingen bij RA zijn voornamelijk gericht op vermindering van de ontsteking (stappen 3-5). Hiervoor gebruikt men immunosuppressiva en zogenaamde ‘disease-modifying antirheumatic drugs’ (DMARD’s) zoals prednison, ciclosporine, goudverbindingen, sulfasalazine, methotrexaat en leflunomide. Hydroxychloroquine is een antireumaticum dat veel gebruikt wordt in combinatie met andere DMARD’s. Het werkingsmechanisme is niet precies bekend; onderzoek aan witte bloedcellen van patiënten die met hydroxychloroquine behandeld werden, suggereert vooral remming van de activiteit van lymfocyten (stappen 3-5).

Ook de moderne behandelingen met anti-TNF-α, zoals infliximab, adalimumab en etanercept, grijpen in op het niveau van stappen 4 en 5. De monoklonale antistof anti-CD20 (rituximab) verwijdert CD20+-B-cellen en remt daardoor de productie van ACPA. Hiermee grijpt men dus in bij stap 3.

Ons model geeft verder aan waar toekomstige therapeutica zouden kunnen aangrijpen. Als men bijvoorbeeld geactiveerde PAD-enzymen die terechtkomen op een plaats waar ze niet horen te zijn, namelijk extracellulair, effectief zou kunnen remmen (stap 2), dan zouden er minder eiwitten in het synovium gecitrullineerd worden. Daardoor zouden de ACPA-respons en/of de vorming van immuuncomplexen beperkt worden. Een voordeel van deze benadering zou zijn dat men specifieker ingrijpt in het pathofysiologische proces, waardoor er minder kans is op ongewenste neveneffecten.

De RA-cyclus is rond, en in al haar stappen experimenteel bewezen. Wij weten nu min of meer hoe deze auto-immuunziekte zich ontwikkelt. De toekomst zal uitwijzen welk effect deze kennis zal hebben op de behandeling en het voorkómen van RA.

Leerpunten

  • De auto-immuunrespons tegen gecitrullineerde eiwitten is specifiek voor reumatoïde artritis en vindt plaats in een zeer vroeg stadium van de ziekte.

  • De aanwezigheid van antistoffen tegen gecitrullineerde eiwitten correleert met de ernst van de gewrichtsschade.

  • Alleen bij individuen met bepaalde genetische kenmerken ontstaan antistoffen tegen gecitrullineerde eiwitten.

  • Deze antistoffen vormen immuuncomplexen met de gecitrullineerde eiwitten waardoor de artritis uiteindelijk een chronische reumatoïde artritis wordt.

Literatuur
  1. Van Venrooij WJ, van de Putte LBA. Vroegdiagnostiek van reumatoïde artritis met een test op basis van een specifiek antigeen: cyclisch gecitrullineerd peptide. Ned Tijdschr Geneeskd. 2003;147:191-4.

  2. Schellekens GA, de Jong BA, van den Hoogen FH, van de Putte LB, van Venrooij WJ. Citrulline is an essential constituent of antigenic determinants recognized by rheumatoid arthritis-specific autoantibodies. J Clin Invest. 1998;101:273-81.

  3. Rantapää-Dahlqvist S, de Jong BA, Berglin E, Hallmans G, Wadell G, Stenlund H, et al. Antibodies against cyclic citrullinated peptide and IgA rheumatoid factor predict the development of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2003;48:2741-9.

  4. Nielen MM, van Schaardenburg D, Reesink HW, van de Stadt RJ, van der Horst-Bruinsma IE, de Koning MH, et al. Specific autoantibodies precede the symptoms of rheumatoid arthritis: a study of serial measurements in blood donors. Arthritis Rheum. 2004;50:380-6.

  5. Klareskog L, Rönnelid J, Lundberg K, Padyukov L, Alfredsson L. Immunity to citrullinated proteins in rheumatoid arthritis. Annu Rev Immunol. 2008;26:651-75.

  6. Vossenaar ER, Zendman AJ, van Venrooij WJ. Citrullination, a possible functional link between susceptibility genes and rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2004;6:1-5.

  7. Vossenaar ER, van Venrooij WJ. Citrullinated proteins: sparks that may ignite the fire in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2004;6:107-11.

  8. Vossenaar ER, Zendman AJ, van Venrooij WJ, Pruijn GJ. PAD, a growing family of citrullinating enzymes: genes, features and involvement in disease. Bioessays. 2003;25:1106-18.

  9. Vossenaar ER, Després N, Lapointe E, van der Heijden A, Lora M, Senshu T, et al. Rheumatoid arthritis specific anti-Sa antibodies target citrullinated vimentin. Arthritis Res Ther. 2004;6:R142-50.

  10. Hagiwara T, Nakashima K, Hirano H, Senshu T, Yamada M. Deimination of arginine residues in nucleophosmin/B23 and histones in HL-60 granulocytes. Biochem Biophys Res Commun. 2002;290:979-83.

  11. Foulquier C, Sebbag M, Clavel C, Chapuy-Regaud S, al Badine R, Méchin MC, et al. Peptidyl arginine deiminase type 2 (PAD-2) and PAD-4 but not PAD-1, PAD-3, and PAD-6 are expressed in rheumatoid arthritis synovium in close association with tissue inflammation. Arthritis Rheum. 2007;56:3541-53.

  12. Kinloch A, Lundberg K, Wait R, Wegner N, Lim NH, Zendman AJ, et al. Synovial fluid is a site of citrullination of autoantigens in inflammatory arthritis. Arthritis Rheum. 2008;58:2287-95.

  13. Masson-Bessière C, Sebbag M, Girbal-Neuhauser E, Nogueira L, Vincent C, Senshu T, Serre G. The major synovial targets of the rheumatoid arthritis-specific antifilaggrin autoantibodies are deiminated forms of the alpha- and beta-chains of fibrin. J Immunol. 2001;166:4177-84.

  14. Van Venrooij WJ, van Beers J, Pruijn GJM. Anti-CCP antibody, a marker for the early detection of rheumatoid arthritis. Ann N Y Acad Sci. 2008;1143:268-85.

  15. Vossenaar ER, Smeets TJ, Kraan MC, Raats JM, van Venrooij WJ, Tak PP. The presence of citrullinated proteins is not specific for rheumatoid synovial tissue. Arthritis Rheum. 2004;50:3485-94.

  16. Hill JA, Wang D, Jevnikar AM, Cairns E, Bell DA. The relationship between predicted peptide-MHC class II affinity and T-cell activation in a HLA-DRbeta1*0401 transgenic mouse model. Arthritis Res Ther. 2003;5:R40-R8.

  17. Van der Helm-van Mil AH, Verpoort KN, Breedveld FC, Huizinga TW, Toes RE, de Vries RR. The HLA-DRB1 shared epitope alleles are primarily a risk factor for anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and are not an independent risk factor for development of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2006;54:1117-21.

  18. Verpoort KN, van Gaalen FA, van der Helm-van Mil AH, Schreuder GM, Breedveld FC, Huizinga TW, et al. Association of HLA-DR3 with anti-cyclic citrullinated peptide antibody-negative rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2005;52:3058-62.

  19. Linn-Rasker SP, van der Helm-van Mil AH, van Gaalen FA, Kloppenburg M, de Vries RR, le Cessie S, et al. Smoking is a risk factor for anti-CCP antibodies only in rheumatoid arthritis patients who carry HLA-DRB1 shared epitope alleles. Ann Rheum Dis. 2006;65:366-71.

  20. Hill JA, Bell DA, Brintnell W, Yue D, Wehrli B, Jevnikar AM, et al. Arthritis induced by posttranslationally modified (citrullinated) fibrinogen in DR4-IE transgenic mice. J Exp Med. 2008;205:967-79.

  21. Zhao X, Okeke NL, Sharpe O, Batliwalla FM, Lee AT, Ho PP, et al. Circulating immune complexes contain citrullinated fibrinogen in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2008;10:R94.

  22. Petkova SB, Konstantinov KN, Sproule TJ, Lyons BL, Awwami MA, Roopenian DC. Human antibodies induce arthritis in mice deficient in the low-affinity inhibitory IgG receptor Fc gamma RIIB. J Exp Med. 2006;203:275-80.

  23. Van Gaalen FA, Linn-Rasker SP, van Venrooij WJ, de Jong BA, Breedveld FC, Verweij CL, et al. Autoantibodies to cyclic citrullinated peptides predict progression to rheumatoid arthritis in patients with undifferentiated arthritis: a prospective cohort study. Arthritis Rheum. 2004;50:709-15.

  24. Clavel C, Nogueira L, Laurent L, Iobagiu C, Vincent C, Sebbag M, et al. Induction of macrophage secretion of tumor necrosis factor alpha through Fcgamma receptor IIa engagement by rheumatoid arthritis-specific autoantibodies to citrullinated proteins complexed with fibrinogen. Arthritis Rheum. 2008;58:678-88.

  25. Verpoort KN, Jol-van der Zijde CM, Papendrecht-van der Voort EA, Ioan-Facsinay A, Drijfhout JW, van Tol MJ, et al. Isotype distribution of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in undifferentiated arthritis and rheumatoid arthritis reflects an ongoing immune response. Arthritis Rheum. 2006;54:3799-808.

Auteursinformatie

Radboud Universiteit, afd. Biomoleculaire Chemie, Institute for Molecules and Materials (IMM) en het Nijmegen Centre for Molecular Life Sciences (NCMLS), Nijmegen.

Prof.dr. W.J. van Venrooij en prof.dr. G.J.M. Pruijn, biochemici.

Contact prof.dr. W.J. van Venrooij (W.vanVenrooij@ncmls.ru.nl)

Verantwoording

Prof.dr. T.W.J. Huizinga en dr. F. van Gaalen (beiden Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden) en dr. D.J. de Rooij (St Maartenskliniek, Nijmegen) gaven kritisch commentaar op een eerdere versie van het manuscript.
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Aanvaard op 12 januari 2009

Gerelateerde artikelen

Reacties