Samenvatting
- Gewrichtsbeschadigingen bij patiënten met reumatoïde artritis (RA) treden al vroeg in het ziekteproces op, nog voordat ze klinisch waarneembaar zijn. Vroege behandeling met tegenwoordig beschikbare antirheumatica kan verdere beschadiging vertragen dan wel stoppen.
- Om eerder te kunnen behandelen, is vroege en betrouwbare diagnostiek nodig. De nu routinematig uitgevoerde serologische reumafactortest is daarvoor onvoldoende specifiek.
- Een nieuwe autoantistof, die is gericht tegen gecitrullineerde antigenen in het synovium, lijkt een aanknopingspunt te bieden. Deze autoantigenen (onder andere gecitrullineerd fibrine) komen specifiek voor in ontstoken synovium. De autoantistoffen hiertegen worden lokaal geproduceerd.
- De autoantistoffen zijn vaak jaren voor de eerste klinische verschijnselen in het bloed van RA-patiënten aantoonbaar en hun aanwezigheid (in hoge titers) correleert sterk met het optreden van erosies.
- De recentelijk op de markt gebrachte test op basis van cyclisch gecitrullineerd peptide heeft een specificiteit van 98-99 en een sensitiviteit van 75-80.
artikel
Reumatoïde artritis (RA) is een chronische systemische ontstekingsziekte, met als belangrijkste kenmerk een persisterende ontsteking van synoviale gewrichten, vaak symmetrisch, en resulterend in pijn, stijfheid en functieverlies. De persisterende synovitis leidt in veel gevallen tot gewrichtsbeschadiging en -vervormingen. Het ziektebeeld RA heeft een breed klinisch spectrum, variërend van geringe gewrichtsafwijkingen tot ernstig ontstoken en beschadigde gewrichten. Naast de gewrichtsafwijkingen komen extra-articulaire verschijnselen voor, bijvoorbeeld reumatoïde noduli, vasculitis, lymfadenopathie, serositis en (infrequent) amyloïdose.
De oorzaak van RA is vooralsnog onbekend, maar lijkt multifactorieel te zijn met een belangrijke rol voor zowel omgevingsfactoren als genetische predepositie. De aandoening komt vaker voor bij vrouwen dan bij mannen. In de laatste decennia is beter inzicht verkregen in het verloop van de ziekte en heeft men de beschikking gekregen over meer en effectievere antirheumatica in de categorie van de zogenoemde ziektemodificerende geneesmiddelen (DMARD's).
Gewrichtsbeschadiging, die in principe irreversibel is, treedt al vroeg in het ziekteproces op en in verschillende studies is inmiddels aangetoond dat vroege behandeling de ontwikkeling van gewrichtsbeschadiging vertraagt dan wel stopt.1 Daarom wordt vroege diagnostiek steeds belangrijker, maar gezien het vaak sluipende begin van RA kan dit aanzienlijke problemen geven. Het is juist in deze vroege fase van de ziekte – als nog niet alle klinische kenmerken duidelijk aantoonbaar zijn – dat een specifieke, gevoelige en eenvoudige serologische test van grote waarde kan zijn.
Nog beter zou het zijn wanneer men op grond van deze test zou kunnen aangeven of de ziekte een erosief dan wel een niet-erosief karakter zal hebben. In het eerste geval zal de reumatoloog gemakkelijker kunnen besluiten tot een agressieve behandeling met de effectieve therapeutica die tegenwoordig beschikbaar zijn. Het lijkt erop dat zo'n informatieve serologische test nu beschikbaar is.
antistoffen die samenhangen met ra
Bij de meeste RA-patiënten kan men de zogenoemde reumafactor (RF) in het bloed aantonen.2 Dit is de verzamelnaam van een groep autoantistoffen die gericht zijn tegen antigene determinanten op het Fc-gedeelte van (autoloog) IgG. De term ‘reumafactor’ is al zo lang in gebruik (ruim 60 jaar) dat men zich niet altijd realiseert dat deze antistoffen niet specifiek zijn voor RA, en ook vóórkomen bij vele andere ontstekingsziekten en na infecties en immunisaties. De antistoffen komen voor bij 1-5 van de gezonde personen en deze frequentie neemt toe met de leeftijd. Onder 70-80-jarigen is ongeveer 20 RF-positief. Doordat het aantal ouderen in onze maatschappij toeneemt en daardoor ook het aantal patiënten met bijvoorbeeld artrose of polymyalgia rheumatica, zal ook het aantal ‘fout-positieven’ bij de RF-test een stijgende tendens gaan vertonen. Desalniettemin wordt deze test op bijna alle klinisch-chemische laboratoria uitgevoerd, omdat het de enige serologische test is in de criteria voor RA van het American College of Rheumatology (ACR). Deze ACR-criteria vormen de gouden standaard voor de diagnose ‘RA’.
De RF-test heeft deze status verworven omdat hij wel degelijk kan bijdragen aan het opstellen van de differentiële diagnose en het bepalen van de prognose van RA. In het algemeen lijken RF-negatieve patiënten (ongeveer 30 van de patiënten met RA) een betere prognose te hebben dan RF-positieve patiënten. In de RF-positieve groep vindt men patiënten met extra-articulaire verschijnselen zoals subcutane noduli en vasculitis. In de voorbije jaren is al veel geschreven over de RF.2 Er zijn natuurlijk veel meer autoantistoffen beschreven die samenhangen met RA.3 Geen van deze is echter zo specifiek dat detectie ervan de clinicus helpt bij de (vroege) diagnose en behandeling van de patiënt.
antistoffen die specifiek zijn voor ra
Er is één groep antigenen waartegen alleen RA-patiënten autoantistoffen vormen. Het algemene kenmerk van deze antigenen is dat ze één of meer citrullineresiduen bezitten. Deze vormen de essentiële antigene determinant.
In 1964 beschreven Nienhuis en Mandema de antiperinucleaire factor als een antistof die zeer specifiek was voor de ziekte RA,4 maar pas in 1995 werd definitief aangetoond dat filaggrine het bijbehorende antigeen was.5 Dit eiwit is een van de weinige in ons lichaam die in normale situaties zijn gecitrullineerd (citrullinering is een eiwitmodificatie waarbij arginine verandert in citrulline) (figuur). Vrij spoedig daarna kon worden aangetoond dat de citrullinegroepen op het filaggrinemolecuul de oorzaak waren dat antistoffen van RA-patiënten zo specifiek met dit eiwit reageerden.6
De specifiek bij RA-patiënten voorkomende antistoffen (RA-antistoffen) die met de citrullinegroepen reageren, zijn voor 95 immunoglobulinen van de IgG-klasse. De titers van deze antistoffen blijken in synoviale vloeistof (per mg IgG) gemiddeld 1,4 maal zo hoog als de titers in het serum van dezelfde patiënt (E.Vossenaar, schriftelijke mededeling, 2001). In het pannusweefsel zijn deze titers zelfs 7 keer zo hoog als die in het serum. Deze en andere gegevens bewijzen dat de productie van deze antistoffen een lokaal, synoviaal proces is,7 dat blijkbaar wordt gestimuleerd doordat in het synovium bepaalde antigenen worden gecitrullineerd. Over één van deze antigenen, gecitrullineerd fibrine, is recentelijk gepubliceerd.9
betekenis van gecitrullineerde eiwitten
De betekenis van gecitrullineerde eiwitten in het synovium en van antistoffen bij het ontstaan van de ziekte RA is nog onduidelijk. Echter, een aantal argumenten wijst erop dat deze antistoffen een rol spelen bij de pathogenese.
- Doordat de aanwezigheid van deze antistoffen zo specifiek gecorreleerd is met RA, lijkt het redelijk te veronderstellen dat ook de aanwezigheid van bepaalde gecitrullineerde synoviale antigenen specifiek is voor RA.
- Het is aangetoond dat onder andere het eiwit fibrine in het ontstoken RA-synovium gecitrullineerd wordt.8 Citrullinering kan tot gevolg hebben dat fibrinestolsels anders gestructureerd zijn, waardoor ze bijvoorbeeld minder efficiënt worden verwijderd. Verondersteld wordt dat zulke fibrinestolsels in het synovium betrokken kunnen zijn bij de instandhouding van het ontstekingsproces.9
- Wij hebben recentelijk nog andere gecitrullineerde eiwitten in het ontstoken synovium aangetoond (ongepubliceerd werk). Citrullinering van een eiwit vermindert de interacties met andere eiwitten of substraten en kan zelfs leiden tot volledige denaturatie van het eiwit. Het is goed mogelijk dat bepaalde essentiële enzymsystemen in het gewricht minder werkzaam worden gemaakt door citrullinering van één of meer enzymen.
de anti-ccp-test
Sinds 2000 kunnen de antistoffen die zijn gericht tegen gecitrullineerde antigenen, worden aangetoond met een test op basis van cyclisch gecitrullineerd peptide (CCP). Deze test maakt gebruik van een CCP dat optimaal herkend wordt door de RA-antistoffen,10 en lijkt bruikbaar voor zowel vroegdiagnostiek als prognostiek.
De meeste tot nu toe gepubliceerde studies werden uitgevoerd met deze eerste anti-CCP-test (anti-CCP1-test), een ELISA met een specificiteit voor RA van 96-98 en een sensitiviteit van rond de 65 (waarbij de ACR-criteria de gouden standaard zijn).6 Sinds begin 2002 wordt een verbeterde anti-CCP-test (anti-CCP2-test) op de markt gebracht (Euro-Diagnostica B.V., Arnhem). De tot nu toe gepubliceerde studies die met de anti-CCP-test werden uitgevoerd, leidden tot de volgende conclusies.
- Anti-CCP-antistoffen zijn in hoge mate specifiek voor RA. Door verschillende groepen onderzoekers werd een specificiteit gevonden van 96-99.11-21 In de tabel staan testgegevens van een groot aantal patiënten en gezonde personen.22 In een Fins onderzoek werd recentelijk gekeken naar het vóórkomen van RF en anti-CCP-antistoffen bij 75-85-jarigen (volgens de anti-CCP1-test). Van de 300 gezonde ouderen waren er 52 (17) positief in de RF-test, terwijl slechts 2 personen (17 De anti-CCP-test is dus duidelijk specifieker voor RA dan de RF-test en daardoor beter bruikbaar voor vroegdiagnostiek (en aansluitend eerdere behandeling) van de ziekte.
- De sensitiviteit van de anti-CCP-tests is vergelijkbaar met die van de RF-test. De anti-CCP1-test had een sensitiviteit van 60-68,11 12 14 15 dus iets lager dan die van de RF-test (70-80). De anti-CCP2-test maakt gebruik van een ander gecitrullineerd peptide, waardoor de sensitiviteit hoger is, namelijk 75-80.18 In vergelijkende onderzoeken was de sensitiviteit ongeveer gelijk aan die van de RF-test in dezelfde cohort (zie ook de tabel).22 Bij zowel de anti-CCP1- als de anti-CCP2-test scoorde 35-45 van de RF-negatieve RA-patiënten positief voor anti-CCP.6
- Anti-CCP antistoffen zijn reeds in een zeer vroege fase van de ziekte aanwezig. Zowel onder patiënten met vroege artritis12 13 19-21 als onder patiënten met beginnende synovitis14 konden anti-CCP1-antistoffen in 40-70 van de gevallen worden aangetoond. Zweedse clinici hebben met sera van bloeddonoren die al jaren in de bloedbank bewaard werden, kunnen aantonen dat patiënten deze antistoffen al jaren maken (1-9 jaar) voordat de eerste verschijnselen van RA waargenomen worden.20 Ongeveer dezelfde resultaten werden recentelijk verkregen in Nederland.21 Dit duidt erop dat de citrullinering van synoviale antigenen en de daaropvolgende productie van autoantistoffen al in een zeer vroeg stadium van de ziekte geïnitieerd worden.
- Er zijn sterke aanwijzingen dat anti-CCP-antistoffen prognostische waarde hebben, omdat ze vooral aanwezig zijn bij patiënten die erosieve RA zullen krijgen.12 13
conclusie
Met de beschikbaarheid van een simpele, reproduceerbare en kwantitatieve test om bij de patiënt antilichamen gericht tegen gecitrullineerde substraten te meten, heeft de reumatoloog een zeer bruikbaar gereedschap in handen gekregen om de ziekte RA in een vroeg stadium met grote waarschijnlijkheid te diagnosticeren. De anti-CCP-antilichamen komen vrijwel uitsluitend voor bij patiënten die RA hebben of die later RA zullen krijgen (specificiteit 98-99) en de antistoffen zijn bij een groot aantal patiënten reeds aantoonbaar jaren voordat de eerste klinische verschijnselen van RA waarneembaar zijn. Binnen de RA-populatie draagt de test bij tot het voorspellen van radiologische schade.13 Bij patiënten met vroege artritis heeft de test aanvullende waarde voor het voorspellen van een persisterend (erosief) verloop.12 13 19-21
Bestudering van het citrullineringsproces in het ontstoken synovium (de eiwitsubstraten en de enzymen die daarbij betrokken zijn) kan ons in de toekomst veel leren over de nog onopgehelderde processen die uiteindelijk leiden tot het ontstaan van reumatoïde artritis.
De test is in Nederland te verkrijgen bij Euro-Diagnostica te Arnhem.
Belangenconflict: geen gemeld. Het werk van de auteurs wordt financieel ondersteund door de Stichting Technische Wetenschappen (STW, subsidie 349-5077), NWO (Chemische Wetenschappen en Medische Wetenschappen) en Het Nationaal Reumafonds (subsidie 940-35-037).
(Geen onderwerp)
Leeuwarden, februari 2003,
Bij het didactische artikel van de collegae Van Venrooij en Van de Putte (2003:191-4) dienen mijns inziens twee kanttekeningen geplaatst te worden.
De eerste betreft de relevantie voor artsen die geen reumatoloog zijn. Terecht stellen de auteurs dat de bepaling van cyclisch-gecitrullineerdpeptide(CCP)-antilichamen meer waarde lijkt te kunnen hebben bij het vaststellen van reumatoïde artritis (RA) dan momenteel de reumafactor(RF)-bepaling heeft, althans in de tweede lijn, dus bij patiëntenpopulaties van reumatologen. Dit hebben zij aangetoond met de specificiteit. In de eerste lijn is het getoonde verschil tussen de RF-bepaling en de anti-CCP-test voor ongeselecteerde patiëntenpopulaties mogelijk van beduidend minder diagnostische waarde. Zouden zij zich hierover kunnen uitspreken? Zelf heb ik met mij ter beschikking staande gegevens karakteristieken van de RF- en anti-CCP-test berekend (tabel). Wel is voor elke medicus van belang dat in ongeselecteerde populaties bij gebruik van de anti-CCP-test beduidend minder fout-positieve serologische uitslagen binnenkomen.
De tweede betreft de relevantie van sensitiviteit en specificiteit. In het artikel worden verscheidene malen cijfers betreffende sensitiviteit en specificiteit genoemd. In de praktijk wordt de waarde van een diagnostische test echter niet weergegeven door sensitiviteit of specificiteit.1 In het algemeen zijn wij immers nauwelijks geïnteresseerd in de verdeling van de indextestresultaten onder zieken en niet-zieken. Van meer praktisch belang bij interpretatie van een diagnostische test zijn de voorspellende waarden van de indextest; en wel met name, als men een ziekte wil aantonen, de positief voorspellende waarde (VW+) die stijgt in de serabank van Van Venrooij en Van de Putte van 78% bij gebruik van RF-bepaling naar 96% bij de anti-CCP-test. Tevens stijgt de ‘likelihoodratio voor een positieve test’ (LR+), de verhouding tussen de kans op een positieve uitslag op de indextest bij zieken en niet-zieken, wanneer men de anti-CCP-test gebruikt in plaats van de RF-bepaling.
De anti-CCP-test lijkt kortom een veelbelovende ontwikkeling. Bij eerste beoordeling van de anti-CCP-test als diagnostische test is de voorspellende waarde ervan, zoals reeds benadrukt, beter dan die van de RF-bepaling. Daarnaast moet men rekening houden met de prevalentie van RA in de patiëntenpopulatie die men ziet. Dit laatste maakt dat de gemiddelde huisarts met deze anti-CCP-test waarschijnlijk nog net zo weinig kan als met de RF-bepaling, alhoewel er minder fout-positieve uitslagen volgen. De huisarts kan wellicht met de anti-CCP-test RA redelijk betrouwbaar uitsluiten, gezien de hoge negatief voorspellende waarde in zijn of haar populatie. De geriater lijkt met de anti-CCP-test beter te kunnen screenen aangezien de vele irrelevante RF-positieve uitslagen op hogere leeftijd bij de anti-CCP-test veel minder voorkomen; de positief voorspellende waarde in een groep ouderen is bij de RF-bepaling immers 4,5% en 44% bij de anti-CCP-test; de likelihoodratio voor een positieve testuitslag is 4,7 bij de RF-bepaling en 79 bij de anti-CCP-test bij Finse 75-plussers.2 Deze mogelijke diagnostische meerwaarde (VW+ en LR+) is voor praktiserend artsen van belang.
In de tabel worden de testkarakteristieken weergegeven. De twee linker kolommen, berekend uit de data van Van Venrooij en Van de Putte, zijn van belang voor reumatologen, en de twee rechter kolommen, berekend uit bekende Nederlandse gemiddelden en een Finse studie betreffende 75-85-jarige ouderen,2 zijn van belang voor alle artsen die met een minder voorgeselecteerde patiëntenpopulatie werken, zoals de huisarts en wellicht de geriater.
Scholten RJPM, Offringa M. Beoordeling van een onderzoek naar de waarde van een diagnostische test. In: Offringa M, Assendelft WJJ, Scholten RJPM, redacteuren. Inleiding in evidence-based medicine. Houten: Bohn Stafleu Van Loghum; 2000. p. 34-46.
Palosuo T, Tilvis R, Strandberg T, Aho K. Filaggrin related antibodies among the aged. Ann Rheum Dis 2003;62:261-3.
(Geen onderwerp)
Nijmegen, maart 2003,
Wij zijn het met collega Jansen eens dat de waarde van de anti-CCP-bepaling als diagnostische test voor RA in de eerste lijn nog onduidelijk is. Dat geldt trouwens ook voor de IgM-RF-test. De opmerking van Jansen dat de gemiddelde huisarts weinig kan met de IgM-RF-test is misschien wel juist, maar niet op diagnostisch evaluatieonderzoek gebaseerd.
Jansen heeft gelijk wanneer hij zegt dat voor het stellen van een diagnose in de klinische praktijk, de diagnostische waarde (positief voorspellende waarde en negatief voorspellende waarde) relevanter en voor een arts beter en directer te interpreteren is. De diagnostische waarde van een test is behalve afhankelijk van de sensitiviteit en de specificiteit, ook afhankelijk van de prevalentie van de te diagnosticeren ziekte in de populatie, en deze laatste parameter is verschillend in de reumatologenpraktijk versus de huisartsenpraktijk. Een hogere prevalentie van de ziekte, zoals in de reumatologenpraktijk, geeft een hogere positief voorspellende waarde en een lagere negatief voorspellende waarde. Een lage prevalentie, zoals in de huisartsenpraktijk, geeft een lagere positief voorspellende waarde en een hogere negatief voorspellende waarde.
Bij zijn berekeningen is Jansen er blijkbaar van uitgegaan dat de verschillende patiëntengroepen zoals die in de tabel zijn weergegeven een doorsnede van de reumatologische praktijk vormen. Zo is ook de voorafkans van 31-32% berekend. Wij weten niet of dit een reële aanname is, maar het was zeker niet de opzet van de tabel.
Verder gaat Jansen ervan uit dat in de huisartsenpraktijk de voorafkans 1% is. Dit is echter niet juist. De geschatte prevalentie van RA in de bevolking is 1%. Geen huisarts zal echter bij alle patiënten de RA-serumwaarden gaan bepalen. De huisarts vraagt RA-serumbepaling alleen aan bij patiënten met een klinisch beeld dat doet denken aan RA. De prevalentie van RA onder deze patiënten is onbekend en wordt voor een deel bepaald door het vermogen van de huisarts om artritis te herkennen. De voorafkans is, nemen wij aan, in ieder geval aanmerkelijk hoger dan 1%.
In de praktijk wordt echter nauwelijks gewerkt met voorafkansen en berekeningen van voorspellende waarden van geisoleerde tests. Een clinicus schat de kans op een bepaalde ziekte uit de combinatie van diagnostische gegevens verkregen uit anamnese, lichamelijk onderzoek en aanvullend onderzoek. De mate waarin dat lukt, hangt af van kunde en ervaring. Alleen een goed klinisch predictiemodel kan wat zich afspeelt in het hoofd van ervaren clinici, vervangen of zelfs overtreffen. Diagnostisch onderzoek in de huisartsenpraktijk ter verkrijging van dit soort modellen is daarvoor een vereiste, maar ontbreekt helaas.
Wij concluderen dat de anti-CCP-test het beste bruikbaar is als specifieke hulp bij de vroege diagnose van RA in een populatie waarin de prevalentie van de ziekte redelijk groot is. In zijn algemeenheid zal dat de reumatologenpraktijk zijn. Voor de huisarts is het goed te weten dat er een specifieke test voor RA bestaat. In incidentele gevallen kan de huisarts deze test gebruiken om een waarschijnlijke diagnose van RA te bevestigen.