Cognitief functieverlies en dementie bij bloeddrukverhoging; het effect van bloeddrukverlagende medicatie

Sinds jaren bestaat het vermoeden dat hypertensie kan bijdragen aan het ontstaan van cognitieve functiestoornissen en dementie. Men betrok dit risico in het bijzonder op de vasculaire vorm van dementie, tot de resultaten van een Scandinavisch onderzoek en het ‘Erasmus Rotterdam gezondheid en ouderen’(ERGO)-onderzoek aannemelijk maakten dat dit evenzeer geldt voor de degeneratieve vorm (ziekte van Alzheimer).1 2

Het onderscheid tussen vasculaire dementie (inclusief multi-infarctdementie) en de ziekte van Alzheimer is overigens verre van eenvoudig, zelfs wanneer men beschikt over afbeeldingstechnieken van hersenstructuren, zoals CT of MRI, in dezen vooral gericht op het opsporen van wittestofafwijkingen. Doordat hypertensie nu algemeen wordt aangezien voor een risicofactor voor beide vormen van dementie, verliest dit diagnostische dilemma bij hypertensiepatiënten veel van zijn actualiteit. Het accent komt nu meer te liggen op een vroegtijdige onderkenning van cognitieve stoornissen dan wel beginnende dementie in het algemeen. Op het eerste gezicht lijkt dit voor huisartsen, internisten en geriaters, die in de praktijk het meest van doen hebben met hypertensie, een nogal veeleisende opgave.

‘Mini-mental state examination’

Er bestaat echter een eenvoudige testmethode die door iedere arts of zijn of haar hulpkracht zonder veel tijdverlies kan worden uitgevoerd, de ‘Mini-mental state examination’ (MMSE) van Folstein et al.3 Alle relevante aspecten van cognitief functioneren, zoals oriëntatie in plaats en tijd, acute inprenting, kortetermijngeheugen, reken- en taalvaardigheid en constructief vermogen kunnen hiermee worden gekwantificeerd en vastgelegd voor follow-up (tabel). De schaal telt 30 punten, waarbij een score lager dan 24 punten als indicatief geldt voor beginnende dementie. Zulk een suboptimale score kan uiteraard op zichzelf niet volledig specifiek zijn voor de diagnose ‘beginnende dementie’. Men denke bijvoorbeeld aan de mogelijkheid van macroscopische hersenafwijkingen of aan interferentie door medicatie. In geval van twijfel kunnen aanvullende criteria, zoals opgesteld door de Wereldgezondheidsorganisatie en de American Psychiatric Association, uitkomst brengen.4 5 Men zal dan echter in het algemeen de voorkeur geven aan een neuropsychiatrisch consult. Het bestaan van zulk een aanvullend traject zal echter geen obstakel behoeven te zijn voor het periodiek vastleggen van een simpele MMSE-score bij ouderen met hypertensie, bij wie tot bloeddrukverlagende behandeling is of wordt overgegaan. De vraag is gerechtvaardigd of dit geen overbodig onderzoek is, waar volgens de geldende norm een behandeling toch al geïndiceerd zal zijn. Wij zijn niettemin de mening toegedaan dat deze mentale peiling een essentiële aanvulling betekent van de fysische diagnostiek bij de oudere hypertensiepatiënt.

Vooruitlopend op de hierna volgende literatuurbespreking wagen wij ons aan de stelling dat het beloop van de MMSE-uitslag van belang zal zijn voor het beleid inzake een optimale keuze en titratie van de medicatie.

hypertensie en cognitieve functies

Transversaal onderzoek

Een directe correlatie tussen bloeddrukniveau en cognitief functieverlies is moeilijk vast te stellen. Een overzicht hierover gaf gemengde resultaten te zien:6 in 4 onderzoeken werd geen correlatie gevonden, terwijl in 6 andere onderzoekingen het cognitieve vermogen negatief bleek te zijn beïnvloed bij een verhoging van de systolische ofwel de diastolische druk, of van beide. In een enkel onderzoek werd overigens juist een positief verband tussen cognitieve prestaties en bloeddrukniveau gevonden.

Dergelijke gevarieerde uitkomsten zijn niet verwonderlijk, gezien de uiteenlopende samenstelling van de onderzochte populaties en het gebrek aan uniformiteit in de toegepaste neuropsychologische detectiemethoden. Belangrijker is nog dat bij zulke momentopnamen geen rekening kan worden gehouden met een eventueel verband op lange termijn tussen het beloop van de bloeddruk en de manifestatie van cerebrale functiestoornissen.

Longitudinaal onderzoek

Het lijkt dan ook van meer belang zich te oriënteren op de uitkomsten van longitudinale onderzoekingen.1 7-13 Daaruit is komen vast te staan dat bloeddrukverhoging slechts geleidelijk tot cognitieve functiestoornissen leidt en pas op langere termijn predisponeert tot het ontstaan van manifeste dementie. Het interval tussen het constateren van bloeddrukverhoging en het signaleren van dementie bleek 12-25 jaar te bedragen. Dit verklaart het ontbreken van een overtuigende momentane correlatie, als zo-even aangegeven.

Juist verlaagde bloeddruk

Een intrigerend bijkomend gegeven uit één van de meest prestigieuze onderzoeken is dat in een betrekkelijk korte periode voor het intreden van manifeste ziekte van Alzheimer de bloeddruk gemiddeld lager werd dan bij niet-dementerende patiënten.1 Deze paradox is voor verschillende uitleg vatbaar. Zo'n fase van bloeddrukdaling zou bijvoorbeeld kunnen worden toegeschreven aan afnemende lichamelijke activiteit onder invloed van beginnende dementering. Daarnaast bestaat theoretisch de mogelijkheid dat in het kader van de Alzheimer-degeneratie ook autonome prefrontale hersencentra (locus coeruleus, amygdala) worden aangetast, met disfunctie van de bloeddrukregulatie als gevolg.14 15 Het is bovendien denkbaar dat er een vicieuze cirkel ontstaat doordat de bewuste bloeddrukdaling in deze late fase tot een verminderde (orthostatische) hersendoorbloeding leidt en daarmee tot verdere cerebrale aftakeling.14 Dergelijke overwegingen zijn weliswaar speculatief, maar zouden wel eens van praktisch belang kunnen blijken, bijvoorbeeld met betrekking tot de noodzaak tot uiterst zorgvuldige regulatie van de bloeddruk in deze fase van het proces van cognitieve aftakeling.

de rol van bloeddrukverlagende middelen in de preventie van dementie

Aangezien hypertensie een rol speelt bij het ontstaan van vasculaire cerebrale complicaties (beroerte) waarbij bloeddrukverlagende behandeling voor 25-40 preventief is gebleken, ligt het voor de hand eveneens een gunstig effect te verwachten wanneer het gaat om de meer diffuse cerebrale substraten die ten grondslag lijken te liggen aan het ontstaan van dementie en waarbij hypertensie een oorzaak kan zijn. Het toetsen van deze hypothese is ingewikkelder dan bijvoorbeeld voor de mogelijke preventie van beroerte. Niet alleen is (het substraat van) dementie moeilijker vast te stellen door het sluipende karakter van de afwijking, het tijdsinterval is in het algemeen lang, zoals in het voorgaande aangeduid.

Aanwijzingen voor een positief effect van bloeddrukverlagende medicatie

Er zijn echter aanwijzingen dat bloeddrukverlagende behandeling al in een tijdsbestek van 3-4 jaar het ontstaan van cognitieve functiestoornissen meetbaar kan mitigeren. In het Kungsholmen-project12 werden 1301 personen van 75 jaar en ouder 3 jaar gevolgd, met het oog op het beloop van bloeddruk en cognitieve functies. Bij de afsluiting van het onderzoek waren 987 personen nog in leven. Van hen hadden 458 hypertensie, van wie er 122 behandeld werden met een diureticum. De vermindering van de cognitieve functie leek door het laatste gunstig te worden beïnvloed. Bovendien bedroeg in de behandelde groep het (voor leeftijd, geslacht, uitgangsbloeddruk en cardiovasculaire complicaties gecorrigeerde) relatieve risico voor het ontstaan van dementie 0,6 (95-betrouwbaarheidsinterval (95-BI): 0,3-1,2). Deze tendens lijkt bemoedigend, maar is moeilijk te interpreteren gezien het ontbreken van statistische significantie. Er was in dit onderzoek ook geen sprake van enige systematiek in de behandeling.

Hoge bloeddruk en cognitief functieverlies

Het ‘Epidemiology of vascular aging’-onderzoek omvatte 1389 personen (59-71 jaar), van wie er 1172 na 4 jaar nogmaals konden worden onderzocht.13 Hierbij waren 167 individuen met hypertensie (systolische druk ? 160 mmHg) betrokken, van wie er (anamnestisch) 81 waren behandeld met uiteenlopende bloeddrukverlagende middelen (?-blokkers, calciumantagonisten, angiotensineconverterend-enzym(ACE)-remmers of diuretica). Men vond een duidelijke correlatie tussen bloeddrukverhoging en daaropvolgend cognitief functieverlies (meer dan 4 punten op de MMSE-schaal). Het relatieve risico bedroeg 4,3 (95-BI: 2,1-8,8). Bij wegens hypertensie behandelde personen lag het relatieve risico aanmerkelijk lager: 1,9 (95-BI: 0,8-4,4).

Vooral van laatstgenoemd onderzoek zijn de uitkomsten belangwekkend, ook al kan men deze hooguit als oriënterend beschouwen gezien de fragmentarische weergave van de medicatie. In dit opzicht bestaat er een evidente behoefte aan strikt gecontroleerde (gerandomiseerde en geblindeerde) onderzoekingen.

Meldingen van het ontbreken van een positief effect van medicatie

De uitkomsten van 3 lege artis uitgevoerde therapeutische hypertensietrials met dementie als secundaire onderzoeksuitkomst zijn inmiddels bekend.16-18 Het ‘Systolic hypertension in the elderly program’(SHEP)-onderzoek had betrekking op personen van gemiddeld 72 jaar met geïsoleerde systolische hypertensie (gemiddeld 170 mmHg), bij wie na randomisatie een diureticum (chloortalidon) als primair bloeddrukverlagend middel, dan wel een placebo werd toegepast.16 In de loop van 5 jaar was de gemiddelde systolische druk in de actief behandelde groep gedaald tot 143 mmHg, tegen 155 mmHg in de placebogroep. Het relatieve risico voor beroerte bleek onder invloed van actieve behandeling te zijn verlaagd tot 0,64 ofwel 64 (p = 0,0003). Bij een representatieve deelgroep van 2034 gerandomiseerde patiënten werden ter opsporing van dementie tevens halfjaarlijkse psychometrische tests verricht. In het vervolg bleek dat geen significant verschil was ontstaan in de frequentie van dementie: 1,6 in de actief behandelde groep tegen 1,9 in de placebogroep.

Soortgelijke ervaringen werden opgedaan in de ‘Medical Research Council-trial of treatment of hypertension in older adults’ (MRC-onderzoek).17 De opzet en de patiëntenpopulatie waren vergelijkbaar met die van het SHEP-onderzoek: 2 groepen patiënten ontvingen actieve medicatie, namelijk medicatie gebaseerd op amiloride-hydrochloorthiazide of op atenolol; een 3e groep kreeg placebo. Actieve behandeling resulteerde na verloop van 5,8 jaar in een verlaging van de incidentie van beroerte met 25. Bij 2584 van de in totaal 4396 patiënten werden periodiek de uitkomsten van psychometrische tests gevolgd. Hierbij werd geen verschil in cognitieve functies tussen de 3 groepen gevonden.

Meldingen van een positief effect van medicatie

Tegenover deze negatieve resultaten kunnen die van het ‘Systolic hypertension in Europe’(Syst-Eur)-onderzoek worden gesteld.18 De totale populatie omvatte 4695 patiënten van 60 jaar en ouder met geïsoleerd systolische hypertensie (systolische druk: 160 mmHg en hoger; diastolische druk tabel). De patiënten werden dubbelblind gerandomiseerd naar actieve behandeling met de calciumantagonist nitrendipine (10-40 mg per dag) of placebo als basistherapie.

Na een mediane observatieduur van 2 jaar en een nettodaling van de systolische druk met 10,1 mmHg was men genoodzaakt de dubbelblinde fase van het algehele onderzoek te beëindigen en over te gaan op uitsluitend actieve medicatie, wegens een kritische verlaging van de incidentie van beroerte met 42 (p = 0,003) in de actief behandelde groep. In het dementieonderzoeksproject waren bij afsluiting van de dubbelblinde fase bij 2418 van de 3162 oorspronkelijk gerandomiseerde patiënten voldoende follow-upgegevens beschikbaar voor analyse. Met uitsluiting van beroerte waren de uitkomsten volgens analyse per protocol als volgt: in de placebogroep hadden 15 patiënten dementie gekregen (van wie 13 met de ziekte van Alzheimer), tegen 7 in de behandelde groep (6 met ziekte van Alzheimer). Per 1000 patiëntobservatiejaren bleek onder invloed van actieve behandeling de incidentie van dementie uit te komen op 2,7, versus 6,6 in de placebogroep (een daling van 60; p = 0,03). Dit resultaat vormt ontegenzeggelijk een sterke aanwijzing dat een (lipofiele) dihydropyridine-calciumantagonist, in dit geval nitrendipine, kan bijdragen aan preventie van dementie bij oudere patiënten met (systolische) bloeddrukverhoging.

Deze gunstige uitslag is ogenschijnlijk in tegenspraak met die van enkele retrospectieve onderzoekingen, waarin (andere) calciumantagonisten op het punt van cognitieve functies minder goed leken te scoren dan bijvoorbeeld een ?-blokker of een diureticum.19 20 Genoemde onderzoeken gingen echter mank aan een ongeorganiseerde opzet, het ontbreken van randomisatie, gebrekkige informatie over de therapeutische regimes, en - erger nog - indicatiebias; deze komt erop neer dat calciumantagonisten gewoonlijk meer worden voorgeschreven aan patiënten met een ongunstig cardiovasculair risicoprofiel. Dit is onlangs geverifieerd in een retrospectief onderzoek in Pennsylvania.21 Hierin bleek het relatieve risico voor arteriosclerotische aandoeningen sterk samen te hangen met de daaropvolgende toepassing van calciumantagonisten, en wel met een factor van niet minder dan 7,78. Dit maakt nog eens duidelijk dat men uit niet-gerandomiseerde, niet-geblindeerde therapeutische onderzoekingen geen sluitende conclusies mag trekken.

beschouwing

Een vergelijking tussen de uitkomsten van de SHEP-, MRC-, en Syst-Eur-onderzoeken afgezet tegen het perspectief van het natuurlijke beloop van hypertensie en dementie geeft aanleiding tot de volgende overwegingen.

In het natuurlijke beloop van hypertensie blijkt er een latente periode van 12-25 jaar te bestaan alvorens dementie zich kan manifesteren. In dat opzicht behoeft het dan ook nauwelijks verwondering te wekken dat bloeddrukverlaging gedurende perioden van respectievelijk 5 en 5,8 jaar in de SHEP- en MRC-trials niet tot een waarneembare reductie van de incidentie van dementie heeft geleid, in tegenstelling tot reductie van het meer directe risico van bijvoorbeeld beroerte.

Des te opvallender is dat het Syst-Eur-onderzoek daarentegen wel tot een evidente, zij het kleinschalige, vermindering van het aantal patiënten met dementie heeft geleid en dat nog wel op een nog kortere termijn van gemiddeld 2 jaar. Er valt hierbij geen verband te zien met de mate van (netto)bloeddrukverlaging, die vergelijkbaar was met die in het SHEP- en het MRC-onderzoek.

De vraag doet zich nu voor of de (lipofiele) dihydropyridine-calciumantagonist, ongeacht de bloeddrukverlaging, een direct-preventieve cerebrale werking kan hebben uitgeoefend. Een dergelijk effect is conceptueel allerminst uitgesloten. In de biochemische kettingreactie die uiteindelijk tot het substraat van met name degeneratieve dementie voert, lijkt neurotoxische oververzadiging met calciumionen een belangrijke determinant te zijn.18 22 23 Dit is uiteraard slechts één van de vele aspecten van de multifactoriële causale cascade. Wij beogen hiermee slechts aan te geven dat een causale verklaring voor de preventieve werking van een calciumantagonist bepaald niet ondenkbaar zou zijn. Hierbij valt dan nog aan te tekenen dat van een therapeutische werking bij eenmaal ingetreden dementie nauwelijks sprake kan zijn, omdat daar in termen van calciumoververzadiging van de betrokken neuronen een ‘point of no return’ lijkt te zijn bereikt.18

conclusie en agenda

Iedere mogelijkheid tot preventie van degeneratieve en vasculaire dementie heeft wereldwijd een hoge prioriteit. Hypertensie bij ouderen is gebleken een belangrijke predisponerende factor te zijn, zij het met een lange latentieperiode. Bloeddrukverlagende behandeling met geijkte middelen kan het ontstaan van acute cardiovasculaire complicaties binnen een periode van enkele jaren met 25-40 terugdringen. Dit is echter nog geenszins bewezen voor dementie, alleen al omdat prospectieve onderzoeken door de eerder genoemde gunstige effecten van actieve behandeling moesten worden afgebroken. De basis voor toekomstige met placebo te vergelijken onderzoekingen is hiermee onherroepelijk komen te vervallen. Een verder onderzoek met het oog op een mogelijke bevestiging van preventie van dementie door bloeddrukverlaging, dan wel door een specifiek effect van calciumantagonisme zal dan ook beperkt moeten blijven tot een vergelijking tussen een conventioneel bloeddrukverlagend regime en een (lipofiele) dihydropyridine-calciumantagonist. De European Working Party on High Blood Pressure in the Elderly, die aan de wieg heeft gestaan van het Syst-Eur-onderzoek, heeft dienovereenkomstig een protocol ontworpen onder het acroniem DEPHY (van ‘Dementia prevention in hypertension’), waarin een thiazidediureticum voor de groep met controlebehandeling is gekozen. Gegeven de verwachting dat de gunstige invloed op de algemene cardiovasculaire prognose bij beide therapeutische regimes weinig uiteen zal lopen, kan hierbij het accent komen te liggen op een periodieke evaluatie van cognitieve functies, gericht op een langere termijn dan tot dusver mogelijk was. Beëindiging van het onderzoek zal primair worden bepaald door een strikt bewezen verschil in de incidentie van dementie.