Vroege uitsluiting van ischemische myocardschade met behulp van nieuwe biochemische hartmerkstoffen

Zie ook het artikel op bl. 962.

De laatste jaren is een aantal snelle, meest immunochemische, bepalingsmethoden beschikbaar gekomen om de concentratie van serummerkstoffen te meten teneinde na te gaan of ischemische myocardschade of een acuut myocardinfarct aanwezig is. Het vroeg vaststellen van de diagnose ‘acuut myocardinfarct’ zou kunnen leiden tot een betere behandeling. Tegelijkertijd zou het vroeg identificeren van patiënten zonder myocardschade, die een laag risico hebben op complicaties, resulteren in snelle triage en het voorkómen van onnodige opname op een hartbewakingsafdeling. De mogelijkheden die deze nieuwe bepalingsmethoden bieden, hebben geleid tot onderzoeken naar vroege diagnostiek van myocardschade met behulp van myoglobine,1 creatinekinase(CK)-MB-massa,2 CK-isovormen,3 troponine T (TnT),4 troponine I (TnI),5 en vetzuurbindend eiwit (‘fatty acid binding protein’; FABP).6 De eigenschappen van de merkstoffen staan vermeld in de tabel.

Welke van deze merkstoffen is in de praktijk nu voor de diagnostiek en de risicostratificatie van patiënten met pijn op de borst het beste? Daarvoor dient men zich af te vragen hoe vroeg myocardschade moet worden vastgesteld of uitgesloten en hoe dit kan worden ingepast in de (lokale) logistiek van eerstehulp- en hartbewakingsvoorzieningen. Hartmerkstoffen worden behalve voor de diagnostiek van myocardinfarct ook gebruikt voor die van hartspiercelbeschadiging in andere klinische situaties. Hierbij valt te denken aan het vaststellen van perioperatieve beschadiging na openhartoperatie of in combinatie met skeletspiertrauma, het vaststellen van reïnfarcering bij patiënten die een hartinfarct doormaakten en aan risicostratificatie bij patiënten met instabiele angina pectoris. Al deze situaties stellen verschillende eisen aan de hartmerkstof. Dit overzichtsartikel betreft vooral de plaats van nieuwe hartmerkstoffen voor het zo vroeg mogelijk aantonen of uitsluiten van hartspiercelbeschadiging en de implicaties voor triage en behandeling van patiënten in de eerste 12-24 uur na een cardiale gebeurtenis.

acuut myocardinfarct: het ontbreken van een gouden standaard

Voor de diagnose ‘acuut myocardinfarct’ dient volgens de richtlijnen van de WHO uit 1981 aan 2 van de 3 volgende criteria voldaan te worden: (a) typische klachten van pijn op de borst, (b) ECG-veranderingen, en (c) een toename in het bloed van de ‘hartenzymen’.7 Deze criteria zijn destijds echter opgesteld met een epidemiologische doelstelling, namelijk om een vergelijking mogelijk te maken tussen voor onderzoek verzamelde gegevensbestanden.8 In het licht van de huidige kennis is de WHO-definitie niet meer geschikt voor de dagelijkse klinische praktijk. Zo is bij ongeveer eenderde deel van patiënten met instabiele angina pectoris, die niet voldoen aan de WHO-definitie voor myocardinfarct, toch (geringe) hartspiercelbeschadiging aantoonbaar met behulp van de CK-MB-massabepaling, de TnT- of de TnI-test.9-12 Toch wordt in vele onderzoeken naar de waarde voor vroegdiagnostiek van hartmerkstoffen de WHO-definitie gebruikt, waarbij een hartspecifieke merkstof als TnT geleidelijk aan in de literatuur gaat dienen als een plaatsvervangende gouden standaard voor hartspiercelbeschadiging.

Voor de klinische praktijk kunnen wij aannemen dat met de nieuwe hartmerkstoffen myocardcelnecrose wordt aangetoond, en wel met grote accuraatheid. Dit is van belang want doordat de meeste patiënten met pijn op de borst een normaal of non-diagnostisch ECG hebben bij aanmelding, berust de uiteindelijke diagnose ‘hartspiercelbeschadiging’ dus vooral op de uitslag van het merkstofonderzoek.

het opname-ecg

Voor patiënten met evidente ST-elevaties op het opname-ECG die in aanmerking komen voor reperfusietherapie (trombolysebehandeling of primaire percutane transluminale coronaire angioplastiek (PTCA)), is snelle vaststelling van myocardschade met behulp van merkstofonderzoek meestal niet zinvol. In feite is op het moment dat de bepaling van enige hartmerkstof een betrouwbare uitslag geeft het ‘gouden uur’ voor de trombolysebehandeling, wanneer daarvan de meeste winst is te verwachten, reeds voorbij.13 De diagnostische waarde van het opname-ECG is in het algemeen beperkt, terwijl het wel één van de belangrijkste voorspellende variabelen is voor complicaties in het ziekenhuis bij patiënten met pijn op de borst.14 In een onderzoek van Goldman et al. kon het risico op complicaties binnen 72 uur worden geschat op basis van de klinische kenmerken (anamnese, lichamelijk onderzoek en ECG) en de gegevens verzameld gedurende een observatieperiode van 12 uur.15 Hierbij was het meten van hartmerkstoffen geen onderdeel van het model.

geen hartspiercelbeschadiging betekent niet: geen problemen

Patiënten die worden opgenomen met de diagnose ‘instabiele angina pectoris’ lopen het risico dat zich een volledig hartinfarct ontwikkelt. Ook patiënten zonder enige tekenen van hartspiercelnecrose, maar met herhaalde episoden van pijn in rust hebben een hoog risico en moeten worden opgenomen en behandeld. Als bij patiënten met instabiele angina pectoris minimale myocardschade wordt gedetecteerd door de bepaling van TnT, TnI of door een kleine stijging in CK-MB-massa, wijst dat op een extra verhoogd risico op complicaties.11 1216 17 Ook bij patiënten zonder minimale myocardschade is echter het risico op complicaties aanwezig. In een recent onderzoek naar de prognose bij instabiele angina pectoris was het risico op cardiale dood en myocardinfarct binnen 6 maanden in de twee laagste kwintielen van de TnT-uitslag toch 4-11.16 In het onderzoek van Hamm et al. naar de prognostische betekenis van een snelle test aan het ziekbed van TnT en TnI bij patiënten met pijn op de borst zonder ST-elevatie was het risico op een cardiale gebeurtenis voor patiënten zonder troponinestijging zeer laag (respectievelijk 1,1 en 0,3, echter met brede betrouwbaarheidsintervallen).18 Hierbij was de TnT-uitslag echter niet geblindeerd en was de snelle TnI-test achteraf verricht met ingevroren serum. De prognostische betekenis van de TnT- of de TnI-waarde was beter dan die van de CK-MB-massa, maar een kleine stijging van CK-MB-massa in seriële metingen (zogenaamde ‘significante verandering’), was niet in de analyse betrokken. Tevens is de immunochromatografische techniek van deze tests-aan-het-ziekbed naar onze mening nog in onvoldoende mate ontwikkeld: ze gaven althans in ons laboratorium een hoog percentage fout-negatieve uitslagen.19

uitsluiten van acuut myocardinfarct

Zoals beschreven, levert de vroege detectie van myocardschade door middel van de snelle bepalingsmethoden van nieuwe hartmerkstoffen geen bijdrage aan de beslissing te starten met reperfusietherapie bij patiënten met pijn op de borst. Evenmin levert het vroeg uitsluiten van myocardschade bij patiënten met een instabiel coronair syndroom voldoende zekerheid om vast te kunnen stellen dat het risico op toekomstige complicaties laag is. De beslissing deze patiënten in het ziekenhuis op te nemen, kan worden genomen op basis van anamnese, lichamelijk onderzoek en opname-ECG.15 Na opname is de verdere behandeling van patiënten zónder myocardschade (instabiele angina pectoris) en mét myocardschade (non-Q-golfinfarct) niet belangrijk verschillend in de eerste 24 uur en zal vroege detectie van myocardschade niet leiden tot bijvoorbeeld verkorting van de opnameduur.

Voor welke patiënten is hartmerkstofmeting relevant?

Daarentegen is er een grote groep laagrisicopatiënten met pijn op de borst met een normaal of non-diagnostisch ECG bij opname, die na een ongecompliceerde observatieperiode veilig kunnen worden ontslagen, in afwachting van de uitslagen van de meting van een hartmerkstof. Voor deze groep patiënten met lage prevalentie van myocardschade is de vroege detectie en vooral het uitsluiten van hartspiercelbeschadiging van belang en is een snelle en gevoelige meetmethode van één van de nieuwe hartmerkstoffen relevant.

welke merkstof voor vroege diagnostiek ter uitsluiting van myocardinfarct?

De sensitiviteit van merkstoffen als myoglobine, CK-MB-massa, CK-MB-isovormen, TnT en TnI voor de diagnose ‘myocardinfarct’ is belangrijk beter dan die van totale-CK- of CK-MB-activiteit. 1-520 In de meeste van deze onderzoeken zijn de merkstoffen echter niet gericht getest voor toepassing in de vroege diagnostiek. In de eerste uren na het ontstaan van klachten verandert de sensitiviteit van een merkstofbepaling snel, doordat het vrijkomen van de merkstof in het perifere bloed sterk tijdsafhankelijk verloopt. In de eerste 6 uur na het ontstaan van klachten is voor myoglobine de sensitiviteit hoger dan voor CK-MB-massa of TnT,2 hoewel voor alle drie de merkstoffen de sensitiviteit in deze periode nog onvoldoende is.2 Bovendien vermindert de sensitiviteit van myoglobine vanaf 7 uur na het begin van de klachten, terwijl de sensitiviteit van CK-MB-massa en TnT vrijwel 100 bereikt, echter pas na 10-12 uur na het begin van klachten. De vroege sensitiviteit van CK-MB-massa en TnT voor de diagnose ‘myocardinfarct’ is vergelijkbaar en tevens is het mogelijk de meeste patiënten zonder myocardinfarct, maar met een verhoogde TnT-waarde, te identificeren met seriële CK-MB-massametingen.17 Beide troponinen hebben als voordeel dat ze lang in het bloed aantoonbaar blijven, waardoor myocardbeschadiging kan worden gedetecteerd wanneer de waarde van CK-MB-massa al weer normaal is. Dit is echter ook een belangrijk nadeel, daar (vroege) reïnfarcering met troponinebepaling mogelijk minder betrouwbaar te detecteren is dan met CK-MB-massameting. Verder zijn er aanwijzingen dat bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie de TnT-waarde verhoogd kan zijn,21 terwijl voor de verschillende TnI-bepalingsmethoden een goede standaardisatie ontbreekt. Bovendien zijn er op dit moment geen onderzoeken die aantonen dat een andere behandeling van patiënten met instabiele angina pectoris en een verhoogde troponineuitslag de prognose verbetert.

De verschillen in sensitiviteit tussen genoemde merkstoffen zijn niet groot en wat belangrijker is, de verschillen verdwijnen binnen de noodzakelijke observatieperiode van 12 uur, die voorgesteld is door de auteurs van de Chest Pain Study Group.22

activiteit van totaal ck of ck-mb

In veel ziekenhuizen in Nederland wordt de totale-CK-activiteit gebruikt als een eerste screening voor het uitsluiten van myocardschade, ondanks de beschreven problemen met het vaststellen van een betrouwbare referentiewaarde als gevolg van de invloed van spiermassa, lichamelijke inspanning, sekseverschillen, leeftijd en ras.23 Bovendien is aangetoond dat myocardschade wel degelijk aanwezig kan zijn terwijl normale totale-CK-activiteit wordt gemeten.24 25

De seriële meting van CK-MB-massa is geëvalueerd voor uitsluitingsdiagnostiek op een afdeling voor eerste harthulp.2 Van verschillende fabrikanten zijn bepalingsmethoden voor CK-MB-massa verkrijgbaar die ook voldoende precisie hebben in het lage concentratiegebied rond de bovenste referentiewaarde. De meting kan worden verricht in 20 min en implementatie op grote ‘analyzer’-apparaten maakt het mogelijk deze meting continu, 7 dagen in de week, beschikbaar te hebben.

vroege diagnostiek ter uitsluiting van myocardschade in het academisch medisch centrum

Mede wegens de stijgende kosten en de schaarste van hartbewakingsbedden wordt gezocht naar strategieën om het aantal onnodige opnamen te verminderen en de duur van de opname te bekorten, maar patiënten toch veilig naar huis te sturen. Hierdoor is er hernieuwde belangstelling voor het opzetten van units voor kort verblijf (‘short-stay units’), zogenaamde afdelingen voor eerste harthulp. In Amsterdam werd de afdeling Eerste Harthulp opgericht op het terrein van het toenmalige Wilhelmina Gasthuis door professor Durrer in 1978, waarbij jarenlang een CK-MB-activiteitsmeting is gebruikt. Sinds 1995 is in het Academisch Medisch Centrum een 12-uursprotocol in gebruik in combinatie met een CK-MB-massabepaling direct bij opname en 5, 7 en 10 uur na het begin van klachten (seriële meting). Een myoglobine- of troponinebepaling is geen standaardonderdeel van dit protocol. De overwegingen hiervoor zijn:

Myoglobine is een zeer vroege merkstof voor myocardschade, maar is niet geschikt voor enkelvoudige meting omdat deze merkstof niet hartspecifiek is en vanwege het korte tijdsvenster na het infarct waarbinnen de myoglobinewaarde verhoogd is.

TnT en TnI hebben vergelijkbare verschijningscurven in het bloed en een vroege sensitiviteit en specificiteit die vergelijkbaar is met die van CK-MB-massa,24 26 waarbij vrijwel 100 sensitiviteit wordt bereikt 12 uur na het begin van de klachten. De troponinen zijn ons inziens nog onvoldoende getest voor vroege uitsluitingsdiagnostiek op een eerstehulpafdeling of afdeling voor eerste harthulp. Verder is er, zoals vermeld, de kans op fout-positieve TnT-uitslagen bij patiënten met nierinsufficiëntie, en is er voor de verschillende TnI-bepalingsmethoden (nog) geen goede standaardisatie. De plaats van de troponinebepaling voor triage, behandeling en gebeurtenisvrije overleving van patiënten met pijn op de borst werd in het rapport van het ‘National heart attack alert program’ dan ook beoordeeld als ‘onbekend’. 27

conclusie

Het voorgaande leidt ons tot de conclusie dat tegenwoordig betere diagnostiek van myocardschade mogelijk is dan met totale-CK- en CK-MB-activiteitmeting. De waarde van myoglobine als merkstof voor myocardbeschadiging is beperkt, terwijl die van het vetzuurbindend eiwit FABP nog onvoldoende is bestudeerd. Ook de waarde van de TnT- en TnI-bepalingen vergt nadere onderzoeken, zowel methodologisch als klinisch, om na te gaan of ze een werkelijke aanvulling betekenen bij de vroege detectie van myocardbeschadiging en risicoverbetering van patiënten met een acuut coronair syndroom. Op grond van de huidige inzichten geven seriële CK-MB-massametingen in combinatie met een 12-uursobservatieprotocol ons inziens voldoende informatie voor het vaststellen van hartschade, het uitvoeren van triage op de afdeling voor eerste (hart)hulp en risicoschatting. Een troponinemeting kan hierop mogelijk in de toekomst een aanvulling worden.