Familiaire gecombineerde hyperlipidemie

Klinische praktijk
T.W.A. de Bruin
G.M. Dallinga-Thie
D.W. Erkelens
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1996;140:2118-21

In 1973 werd familiaire gecombineerde hyperlipidemie (FGH) beschreven bij familieleden van patiënten met hyperlipidemie, welke patiënten een myocardinfarct hadden overleefd.12 In de praktijk wordt een gecombineerde hyperlipidemie, waarbij zowel de plasmawaarden van cholesterol als die van triglyceriden matig verhoogd zijn, regelmatig aangetroffen. Dit kan leiden tot de vraag of verdere diagnostiek en behandeling wegens deze laboratoriumafwijkingen noodzakelijk zijn. Het is van belang een diagnose te stellen op grond van de aangetroffen laboratoriumafwijkingen, om tot de juiste afweging van het beleid te komen, temeer omdat de aandoening een groot risico inhoudt voor vroegtijdige atherosclerose. Het komt frequent voor dat men de diagnose ‘FGH’ overweegt, bijvoorbeeld als een patiënt een cholesterolwaarde heeft van 5,0-9,0 mmoll en tevens een triglyceridewaarde van 2,0-8,0 mmoll. Het ontbreken van één plasmavariabele of positieve klinische afwijking die karakteristiek is voor FGH, bemoeilijkt het stellen van de diagnose bij individuele patiënten.

In dit artikel gaan wij…

Auteursinformatie

Academisch Ziekenhuis, afd. Interne Geneeskunde, Postbus 85.500, 3508 GA Utrecht.

Dr.T.W.A.de Bruin, internist-endocrinoloog; mw.dr.G.M.Dallinga-Thie, biochemicus; prof.dr.D.W.Erkelens, internist.

Contact dr.T.W.A.de Bruin

Heb je nog vragen na het lezen van dit artikel?
Check onze AI-tool en verbaas je over de antwoorden.
ASK NTVG

Ook interessant

Reacties

S.J.H.
Bredie

Nijmegen, november 1996,

Met belangstelling lazen wij het caput selectum van De Bruin et al., waarin zij o.m. nader ingaan op pathofysiologie en genetica van familiaire gecombineerde hyperlipidemie (FGH) (1996;2118-21). Als aanvulling hierop willen wij een aantal nieuwe ontwikkelingen op het gebied van genetisch onderzoek naar de oorzaak van FGH noemen, die in hun artikel ontbreken.

De laatste jaren is duidelijk geworden dat ‘low density’-lipoproteïne (LDL)-partikels uit verschillende subfracties bestaan, waarbij vooral de dichtere eiwitrijke deeltjes (‘small dense’ LDL) in verband worden gebracht met versnelde lipideperoxidatie,1 een belangrijke stap in het atheroscleroseproces. Men neemt aan dat behalve metabole invloeden ook genetische factoren het vóórkomen van atherogeen small dense LDL in FGH-families bepalen.23 Het persisteren van een overmaat aan small dense LDL na 12 weken behandeling met lipideverlagende medicatie bij FGH-patiënten is een aanvullend argument voor de aanwezigheid van een genetische invloed op het LDL-subfractiepatroon bij FGH.4 Het vaststellen van een dicht LDL-subfractieprofiel kan met de reeds genoemde inclusiecriteria bijdragen tot het stellen van de diagnose.

Ondanks het feit dat FGH metabool en genetisch waarschijnlijk een heterogene groep van aandoeningen is, hebben wij in 40 goed gedefinieerde FGH-families (663 personen), d.m.v. complexe segregatieanalyse kunnen vaststellen dat de hoogte van de apolipoproteïne-B-concentratie verklaard kan worden door één co-dominant overervend genlocus.5

Insulineresistentie speelt zowel een rol bij overproductie van ‘very low density-lipoproteins’ als bij een gestoorde klaring van triglyceriderijke lipoproteïnen en wordt in verband gebracht met het vóórkomen van small dense LDL.6 Wij hebben vastgesteld dat insulineresistentie ook voorkomt bij FGH-patiënten met een normaal lichaamsgewicht.7 Het ligt dus voor de hand ook de genen die betrokken zijn bij de werking van insuline als kandidaatgenen voor FGH te beschouwen. Opmerkelijk hierbij is dat op chromosoom 19 zowel de loci voor de LDL-receptor aanwezig zijn, als de insulinereceptor, als een locus dat werd gelieerd aan het vóórkomen van small dense LDL.8

Tenslotte zijn wij van mening dat de rol van mutaties in het lipoproteïnelipase (LpL)-gen door de auteurs wordt onderschat. In een samenwerkingsverband tussen groepen in Leiden, Amsterdam en Nijmegen is aangetoond dat slechts één LpL-mutatie, de LpL-Asn291-Ser-mutatie, reeds in 3 van de 17 onderzochte FGH-families predisponeerde voor de hyperlipidemie.9

S.J.H. Bredie
A.F.H. Stalenhoef
Literatuur
  1. Graaf J de, Hak-Lemmers HLM, Hectors MPC, Demacker PNM, Hendriks JCM, Stalenhoef AFH. Enhanced susceptibility to in vitro oxidation of the dense low density lipoprotein subfraction in healthy subjects. Arterioscler Thromb 1991;11:298-306.

  2. Austin MA, Brunzell JD, Fitch WL, Krauss RM. Inheritance of low density lipoprotein subclass patterns in familial combined hyperlipidemia. Arteriosclerosis 1990;10:520-30.

  3. Bredie SJH, Kiemeney LA, Haan AFJ de, Demacker PNM, Stalenhoef AFH. Inherited susceptibility determines the distribution of dense low-density lipoprotein subfraction profiles in familial combined hyperlipidemia. Am J Hum Genet 1996;58:812-22.

  4. Bredie SJH, Bruin TWA de, Demacker PNM, Kastelein JJP, Stalenhoef AFH. Comparison of gemfibrozil versus simvastatin in familial combined hyperlipidemia and effects on apolipoprotein-B-containing lipoproteins, low-density lipoprotein subfraction profile, and low-density lipoprotein oxidizability. Am J Cardiol 1995;75:348-53.

  5. Bredie SJH, Drongelen J van, Kiemeney LA, Demacker PNM, Beaty TH, Stalenhoef AFH. Segregation analysis of plasma apolipoprotein-B levels in familial combined hyperlipidemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996 [ter perse].

  6. Reaven GM, Chen YD, Jeppesen J, Maheux P, Krauss RM. Insulin resistance and hyperinsulinemia in individuals with small, dense low density lipoprotein particles. J Clin Invest 1993;92:141-6.

  7. Bredie SJH, Tack CJJ, Smits P, Stalenhoef AFH. Non-obese patients with familial combined hyperlipidemia are insulin resistant as compared with their non-affected relatives. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996 [ter perse].

  8. Nishina PM, Johnson JP, Naggert JK, Krauss RM. Linkage of atherogenic lipoprotein phenotype to the low density lipoprotein receptor locus on the short arm of chromosome 19. Proc Natl Acad Sci USA 1992;89:708-12.

  9. Hoffer MJ, Bredie SJH, Boomsma DI, Reymer PWA, Kastelein JJP, Knijff P de, et al. The lipoprotein lipase (Asn291-Ser) mutation is associated with elevated lipid levels in familial combined hyperlipidemia. Atherosclerosis 1996;119:159-67.

T.W.A.
de Bruin

Utrecht, november 1996,

Wij stellen met genoegen vast dat collegae Bredie en Stalenhoef het eens zijn met de beschrijving van de diagnostiek, de pathofysiologie en de genetica van FGH. Het was nadrukkelijk de bedoeling van het caput selectum de ‘harde’ gegevens over FGH te bespreken, voorzover bekend. Bredie en Stalenhoef schetsen een aantal ontwikkelingen die ons niet onbekend zijn, maar die nog geen ‘waarheidsstatus’ hebben verkregen.

T.W.A. de Bruin
G.M. Dallinga-Thie
D.W. Erkelens
J.J.P.
Kastelein

Amsterdam, januari 1997,

Bredie en Stalenhoef gaven een welkome aanvulling (1996;2528) op het caput selectum van De Bruin et al. over familiaire gecombineerde hyperlipidemie (FGH) (1996;2118-21). In hun antwoord op deze aanvulling (1996;2528) verleenden De Bruin et al. aan hun eigen gegevens het predikaat ‘waarheidsstatus’ en niet aan het wetenschappelijk onderzoek van anderen. Vooral wat het onderzoek naar het gen voor lipoproteïnelipase (LPL) betreft, hebben wij bedenkingen bij deze subjectieve kwalificatie.

Het samenwerkingsverband tussen Amsterdam, Leiden en Nijmegen heeft, mét groepen in Vancouver en Londen, inmiddels aangetoond dat twee mutaties in het LPL-gen frequent in Nederland voorkomen (bij minstens 5% van de algemene bevolking).12 Inmiddels is aangetoond dat bij heterozygotie voor deze LPL-mutaties de concentraties van ‘low-density’-lipo-proteïne (LDL)-cholesterol, ‘very-low-density’-lipoproteïne (VLDL)-cholesterol en VLDL-triglyceriden verhoogd zijn, terwijl de ‘high density’-lipoproteïne (HDL)-cholesterolconcentratie verlaagd is.1-4 Bovendien is duidelijk dat deze mutaties frequenter voorkomen bij patiënten met FGH of dysbètalipoproteïnemie en bij ‘gewone’ patiënten met coronaire hartziekte (CHZ) (M.J.V.Hoffer, schriftelijke mededeling, 1997).125-8 Het feit dat deze mutaties vooral tot klinische expressie komen bij patiënten met een toegenomen VLDL-productie (overgewicht en insulineresistentie) en ook voorkomen bij normolipidemische personen, zoals De Bruin et al. in het caput selectum opmerken, past juist uitstekend bij wat wij van een multifactoriële aandoening verwachten.

Waarom De Bruin et al. refereren aan de twee enige publicaties uit de wereldliteratuur waarin wordt gemeld dat géén LPL-mutaties bij FGH-patiënten konden worden aangetoond,910 is ons niet duidelijk, zeker niet aangezien beide onderzoeksgroepen inmiddels wél van het belang van het LPL-gen bij de expressie van FGH overtuigd zijn.511

Een caput selectum dient onzes inziens de huidige stand van de wetenschap over een bepaald onderwerp volledig weer te geven en kan niet bedoeld zijn om de eigen onderzoeksresultaten naar voren te schuiven en die van anderen, door het hanteren van het begrip ‘waarheidsstatus’, naar de achtergrond te verplaatsen. Aan het werk van Nederlandse onderzoekers wordt hiermee geen recht gedaan.

J.J.P. Kastelein
J.W. ten Cate
Literatuur
  1. Reymer PWA, Gagné E, Groenemeyer BE, Zhang H, Forsyth IJ, Jansen H, et al. A lipoprotein lipase mutation (Asn291Ser) is associated with reduced HDL cholesterol levels in premature atherosclerosis. Nat Genet 1995;10:28-34.

  2. Mailly F, Tugrul Y, Reymer PWA, Bruin T, Seed M, Groenemeyer BF, et al. A common variant in the gene for lipoprotein lipase (Asp9→Asn). Functional implications and prevalence in normal and hyperlipidemic subjects. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995; 15:468-78.

  3. Pimstone SN, Gagné SE, Gagné C, Lupien PJ, Gaudet D, Williams RR, et al. Mutations in the gene for lipoprotein lipase. A cause for low HDL cholesterol levels in individuals heterozygous for familial hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:1704-12.

  4. Bijvoet SM, Gagné SE, Moorjani S, Gagné C, Henderson HE, Fruchart JC, et al. Alterations in plasma lipoproteins and apolipoproteins before the age of 40 in heterozygotes for lipoprotein lipase deficiency. J Lipid Res 1996;37:640-50.

  5. Reymer PWA, Groenemeyer BE, Gagné E, Miao L, Appelman EEG, Seidel JC, et al. A frequently occurring mutation in the lipoprotein lipase gene (Asn291Ser) contributes to the expression of familial combined hyperlipidemia. Hum Mol Genet 1995;4:1543-9.

  6. Hoffer MJV, Bredie SJH, Boomsma DI, Reymer PWA, Kastelein JJP, Knijff P de, et al. The lipoprotein lipase (Asn291→Ser) mutation is associated with elevated lipid levels in families with familial combined hyperlipidaemia. Atherosclerosis 1996;119:159-67.

  7. Zhang H, Reymer PWA, Liu MS, Forsythe IJ, Groenemeyer BE, Frohlich J, et al. Patients with apoE3 deficiency (E2/2, E3/2 and E4/2) who manifest with hyperlipidemia have increased frequency of an Asn 291→Ser mutation in the human LPL gene. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:1695-703.

  8. Jukema JW, Boven AJ van, Groenemeyer BE, Zwinderman AH, Reiber JHC, Bruschke AVG, et al. The Asp9 Asn mutation in the lipoprotein lipase gene is associated with increased progression of coronary atherosclerosis. Circulation 1996;94:1913-8.

  9. Nevin DN, Brunzell JD, Deeb SS. The LPL gene in individuals with familial combined hyperlipidemia and decreased LPL activity. Arterioscler Thromb 1994;14:869-73.

  10. Gagné E, Genest jr J, Zhang H, Clarke LA, Hayden MR. Analysis of DNA changes in the LPL gene in patients with familial combined hyperlipidemia. Arterioscler Thromb 1994;14:1250-7.

  11. Deeb SS, Yang WS, Nevin D, Iwasaki L, Peng R, Brown BG, et al. Mutations in the lipoprotein lipase gene in familial combined hyperlipidemia and coronary artery disease [abstract]. Circulation 1995;92:I-493.