Onbekende primaire tumor opsporen met ‘whole genome sequencing’

Een goede behandeling begint met een goede diagnose. De diagnostiek naar kanker begint meestal omdat er klachten zijn of aanwijzingen op basis van een bevolkingsonderzoek dat de patiënt een tumor heeft. Soms presenteert een patiënt zich echter met symptomen van metastasen zonder dat er op dat moment of in de voorgeschiedenis aanwijzingen zijn voor een primaire tumor. De diagnostiek bestaat dan meestal uit het nemen van een biopt van de voor metastase verdachte afwijking. Daarnaast wordt er aanvullend beeldvormend onderzoek gedaan om de primaire tumor te vinden.

Soms kan bloedonderzoek met bepaling van biomarkers aanknopingspunten geven. Een verhoogde PSA-waarde bijvoorbeeld wijst in de richting van prostaatkanker, een verhoogde CA125-waarde in de richting van een ovariumcarcinoom en bij uitzaaiingen van borstkanker is de CA-15.3-waarde vaak verhoogd. Bij sommige patiënten kan er geen diagnose worden gesteld. Er is dan sprake van ‘cancer of unknown primary origin’ (CUP), oftewel ‘primaire tumor onbekend’ (PTO).

De begeleiding en behandeling van patiënten met een maligniteit is tot nu toe gebaseerd op de diagnose van de primaire tumor. Zolang de primaire tumor niet gevonden is, kan geen gerichte behandeling worden gegeven. Het vaak lange diagnostische traject geeft veel onzekerheid bij deze patiënten. Aan de hand van de volgende casus bespreken wij het diagnostisch traject bij CUP en de bijdrage die ‘whole genome sequencing’ (WGS) daaraan kan leveren.

Casus

Patiënt, een 64-jarige man zonder relevante medische voorgeschiedenis, werd onderzocht wegens een recidiverende hematurie en postrenale nierinsufficiëntie. Na plaatsing van percutane nefrostomie-katheters herstelde de nierfunctie zich. Er volgde nader onderzoek naar de oorzaak.

Bij beeldvormend onderzoek werd een tumor gevonden die zich tussen blaas, rectum en prostaat bevond, mogelijk primair uitgaand van de blaaswand. Biopten uit de tumor lieten het beeld zien van een slecht gedifferentieerd carcinoom, mogelijk een urotheelcelcarcinoom en dan passend bij een primair blaascarcinoom. De patholoog kon geen zekerheid geven over deze diagnose. Er werd nog aan de mogelijkheid van een primair prostaatcarcinoom gedacht, maar omdat de tumorcellen niet aankleurden voor PSA werd deze diagnose in eerste instantie verworpen.

Het diagnostisch traject duurde twee maanden. Daarna werd de patiënt onder de waarschijnlijkheidsdiagnose van een blaascarcinoom in stadium T4N0M1 (geen kliermetastasen, maar wel verdenking op botmetastasen) behandeld met chemotherapie. Deze bestond uit cisplatine en gemcitabine. Na zes kuren chemotherapie was er sprake van een stabiele situatie.

Kort na de laatste chemotherapie kreeg de patiënt pijn in zijn skelet en buik. Bij het bloedonderzoek werden een anemie en trombopenie vastgesteld. Daarnaast was de concentratie alkalisch fosfatase gestegen naar meer dan 1000 U/l (referentiewaarde: < 120). Deze uitslag kan passen bij progressie van botmetastasen. Op een CT-scan waren naast de bekende tumor in de blaas en de botmetastasen nu ook pathologische lymfklieren in de buik zichtbaar. De diagnose werd niet veranderd. De patiënt kreeg als tweedelijnsbehandeling immuuntherapie met pembrolizumab en werd gelijktijdig op de tumormassa rond de blaas bestraald. Onder deze behandeling ging de algemene toestand van de patiënt verder achteruit. Hij had het gevoel snel te zullen overlijden en wilde weten of er nog een andere behandelmogelijkheid was en of de diagnose waarvoor hij behandeld werd, wel klopte. Hij vroeg om een tweede mening.

In het kader van die tweede mening werd een botbiopt genomen van een voor metastase verdachte plaats. Dit materiaal werd ingestuurd voor WGS. Het genetische profiel van het tumorweefsel vertoonde grote overeenkomst met dat van een primair prostaatcarcinoom. Daarop begon een hormonale behandeling zoals deze normaal gesproken gegeven wordt aan een patiënt met een gemetastaseerd prostaatcarcinoom. De symptomen van vermoeidheid en pijn verdwenen, het gewicht van de patiënt nam toe, de anemie en trombopenie verdwenen en de alkalisch-fosfatasewaarde daalde van meer dan 1000 naar 200 U/l.

Nu, inmiddels meer dan 2 jaar na het begin van de hormonale therapie, is de patiënt nog steeds in redelijk goede algemene conditie. Wegens progressie is de hormonale therapie inmiddels omgezet in chemotherapie met docetaxel. De patiënt is blij dat er uiteindelijk een juiste diagnose voor zijn ziekte is gesteld. De daarbij passende behandeling heeft zijn kwaliteit van leven aanzienlijk verbeterd.

‘Cancer of unknown primary origin’

Incidentie CUP is laag, maar daalt niet

Volgens cijfers van de Nederlandse Kanker Registratie (NKR) was het aantal nieuwe patiënten met een diagnose CUP de afgelopen tien jaar ongeveer 1500; dat is 1 tot 2% van het totale aantal nieuwe kankergevallen.1 Het Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL) heeft in 2020 een uitgebreid rapport over CUP uitgebracht.2 Ondanks de inzet van betere beeldvormende technieken is de incidentie in Nederland in deze periode niet gedaald.

Uitzaaiingen bij CUP worden het vaakst gevonden in de lever, lymfklieren, longen, botten en het buikvlies. De mediane leeftijd van de patiënten met een CUP in Nederland is 70 jaar.

Diagnostisch traject

Patiënten met een CUP leggen bijna zonder uitzondering een lang diagnostisch traject af voordat de primaire tumor wordt gevonden, zoals we zagen in de casus. Vaak worden er meerdere medisch specialisten geconsulteerd, die veelal concluderen dat er op hun gebied geen primaire tumor te vinden is en die de patiënt dan vaak weer doorsturen naar de volgende specialist. In 2021 brachten Nederlandse onderzoekers nauwkeurig in beeld hoe het diagnostisch traject van 161 CUP-patiënten eruit zag in 3 typen ziekenhuizen: een academisch ziekenhuis, een topklinisch ziekenhuis en een algemeen ziekenhuis.3 Deze patiënten waren in de database van de NKR geïdentificeerd. Van biomarkers als PSA en CEA werd wisselend gebruikgemaakt.

Gemiddeld ondergingen patiënten vijf keer beeldvormende diagnostiek. Opvallend was dat maar 1 op de 4 patiënten daarbij een PET-CT-scan kreeg, hoewel in de richtlijn ‘Primaire tumor onbekend’ uit 2012 al staat aangegeven dat dit overwogen kan worden bij het zoeken naar een primaire tumor.4 Positronemissietomografie (FDG-PET) meet de metabole activiteit van weefsels aan de hand van positronen uit gelabeld glucose. Deze techniek maakt gebruik van het feit dat tumorcellen meestal meer glucose consumeren dan gewone cellen. Met name in het hoofd-halsgebied kan een FDG-PET-scan helpen bij het identificeren van de primaire tumor.

Het IKNL-rapport liet zien dat 58% van de patiënten met CUP geen systemische of anderszins op de tumor gerichte behandeling krijgt. De overleving is kort; de helft van de patiënten is binnen twee maanden na het stellen van de diagnose overleden, en na een jaar is slechts 17% nog in leven. Dit komt overeen met de gegevens uit de recent herziene richtlijn over CUP van de European Society of Medical Oncology.5 Deze richtlijn geeft in overweging om als mogelijke behandeling voor CUP chemotherapie toe te passen met een combinatie waarin een platina-bevattend cytostaticum is opgenomen.

Weefseldiagnostiek bij patiënten met kanker

Een patholoog maakt tegenwoordig frequent gebruik van moleculaire testen om tot een juiste diagnose te komen. Er bestaan testen die naar een beperkt aantal genen in een tumorcel kijken, en ook bredere testpanels die enkele honderden genen kunnen identificeren. Een heel uitgebreid panel is TruSight Oncology 500, meestal TSO 500 genoemd.6 Dit panel wordt door een aantal ziekenhuizen in Nederland gebruikt.

Met deze genentesten kunnen in het tumorweefsel mutaties gevonden worden die kenmerkend zijn voor bepaalde kankersoorten. Er kunnen ook DNA-veranderingen gevonden worden die aanknopingspunt zijn voor een doelgerichte behandeling met medicijnen. Vaak wordt er een combinatie van testen uitgevoerd. Hiermee kunnen wel aanknopingspunten gevonden worden voor de gerichte medicatie tegen kanker die vandaag de dag beschikbaar is, maar ze helpen niet verder bij het vinden van de oorsprong van de tumor bij patiënten met een CUP.7

Moleculaire diagnostiek bij CUP

Het is inmiddels meer dan 20 jaar geleden dat het volledige humane genoom beschreven werd. Dat bevat 3 miljard basenparen die de code vormen van een voor ieder individu unieke set van 20.000 genen. WGS is de meest uitgebreide en gevalideerde test in tumordiagnostiek.8 De Hartwig Medical Foundation heeft deze techniek in Nederland bij kankerdiagnostiek geïntroduceerd (zie de kadertekst Hartwig Medical Foundation), eerst alleen in onderzoekverband en vanaf 2021 ook in de reguliere patiëntenzorg.

Bij patiënten met kanker wordt de genoomsequentie van de tumorcellen altijd vergeleken met die van gewone cellen van de patiënt. In tumorcellen zijn vaak veel mutaties aanwezig. Een deel daarvan kan het aangrijpingspunt zijn voor doelgerichte medicatie. Een belangrijk deel van de mutaties vormt een ‘vingerafdruk’ van de oorspronkelijke tumorsoort. Met behulp van WGS kunnen primaire en gemetastaseerde kankers goed geclassificeerd worden.9 Zo heeft borstkanker een ander genetisch profiel dan dikkedarmkanker, en onderscheidt longkanker zich genetisch sterk van een melanoom.

Op basis van grote datasets is een aantal jaar geleden het ‘cancer of unknown primary prediction algorithm’ (CUPPA) ontwikkeld (figuur).10 De CUPPA-analyse is prospectief toegepast bij de diagnostiek van 72 patiënten met een CUP. CUPPA kon bij 68% van de patiënten een primaire tumor identificeren. Bij 34 van de 72 patiënten (47%) werden daarnaast DNA-veranderingen gevonden waaruit af te leiden was welke doelgerichte therapie in aanmerking kwam als de behandeling die paste bij de primaire tumor, niet meer werkzaam zou zijn. Daarnaast werd bij ongeveer 10% van de patiënten met een CUP een erfelijke aanleg voor kanker aangetoond met WGS. Dit kan belangrijk zijn voor de familie van de patiënt.11

Figuur

Voorbeeld van een CUPPA-analyse

Zorgpad ‘Primaire tumor onbekend’

De Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie (NVMO) en Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVvP) hebben een zorgpad ontwikkeld dat meer aandacht gaat geven aan een doelmatige en snelle diagnostiek van patiënten met CUP.12 Wanneer er na uitgebreide diagnostiek geen primaire tumor gevonden kan worden, en als de algemene toestand van patiënten het toelaat, kunnen zij via een van de Nederlandse CUP-centra (NKI/AVL en de UMC’s) een biopt voor WGS naar Hartwig sturen. Het supplement bij dit artikel geeft een voorbeeld van een WGS-rapport na analyse van het biopt.

Voorafgaand aan de WGS wordt in de CUP-centra nog een revisie gedaan van het al verrichte onderzoek. Een strakke regie tussen het oorspronkelijke ziekenhuis en het CUP-centrum met een specialist die ervaring heeft met CUP-patiënten moet tot een korter diagnostisch traject leiden. Hierbij wordt ook beoordeeld wat de waarde is van het vroeg inzetten van WGS bij de zoektocht naar de primaire tumor.

Een korter diagnostisch traject leidt tot een kortere periode van onzekerheid voor patiënten. Uiteraard zal onderzocht moeten worden of er hierdoor meer patiënten voor een op de ziekte gerichte behandeling in aanmerking komen en of dit tot een waardevolle verlenging van het leven gaat leiden.

De implementatie van het protocol gaat langzaam

Vanaf april 2021 bestaat er een vergoeding voor WGS bij de indicatie ‘CUP’ middels een zogenoemde ‘facultatieve prestatie’. Dit is een vergoeding voor zorg die gekoppeld is aan een dbc, maar die buiten de gewone dbc-systematiek gedeclareerd kan worden. Deze vergoeding is bedoeld om maatwerk te kunnen leveren bij nieuwe veelbelovende initiatieven. De prestatie moet door een ziekenhuis en een verzekeraar worden aangevraagd.13 De Nederlandse Zorgautoriteit (NZa) heeft de declaratiecode (Za-code 198503) voor een beperkte periode – in dit geval drie jaar – afgegeven in de veronderstelling dat deze test over enkele jaren tot de reguliere en gewoon vergoede zorg gerekend zal worden (zie de kadertekst Prijsontwikkeling WGS). Op dit moment kunnen alleen de CUP-centra deze test declareren.

Ondanks het feit dat het CUP-zorgpad van de NVMO en de NVvP eind 2021 geïnitieerd is en er een declaratiemogelijkheid voor WGS is, blijkt WGS bij slechts een klein aantal patiënten met een CUP te worden uitgevoerd. De verwachting was dat WGS bij ongeveer de helft van de 1300 patiënten met een CUP zou worden toegepast. In 2022 heeft Hartwig voor 168 patiënten met de diagnose ‘CUP’ WGS uitgevoerd. Meer dan de helft van deze 168 patiënten was afkomstig uit één ziekenhuis; 3 ziekenhuizen hadden meer dan 10 patiënten, en elk van de andere ziekenhuizen minder dan 10. Deze getallen suggereren dat de verwijzing voor WGS en ook verwijzing in zijn algemeenheid naar CUP-centra nog niet overal op gang is gekomen. Een analyse van de data over 2022 vindt nog plaats.

Patiëntenvereniging ‘Missie Tumor Onbekend’

Inmiddels is er ook een patiëntenvereniging voor patiënten met CUP (www.missietumoronbekend.nl). Deze zet zich in voor een betere toegang tot zorg, informatie en onderzoek voor patiënten met uitzaaiingen van een onbekend primaire tumor. Ze pleit ervoor dat het door de NVMO en NVvP aangenomen protocol nauwgezet wordt uitgevoerd.

Conclusie

‘Cancer of unknown primary origin’ (primaire tumor onbekend) blijft voor patiënten en hun artsen een moeilijk ziektebeeld. Door er meer aandacht voor te vragen bij patiënten en alle hulpverleners kan het diagnostische traject verkort worden en vaker tot een definitieve diagnose leiden. Langdurige onzekerheid is voor veel patiënten en hun familie een grote kwelling. Door snel in het diagnostische traject ook ‘whole genome sequencing’ in te zetten, kan er vaak eerder een beslissing genomen worden over de diagnose en de behandelmogelijkheden.