Zaadloos door ijzerstapeling: mannelijke infertiliteit bij hereditaire hemochromatose

Zie ook het artikel op bl. 1121.

Dames en Heren,

Hereditaire hemochromatose is een ijzerstapelingsziekte die bij blanken frequent voorkomt. De klassieke vorm wordt gekenmerkt door een te grote ijzerresorptie uit de darm, waarbij het lichaam niet in staat is de overmaat aan ijzer te elimineren. In deze les beschrijven wij de ziektegeschiedenis van een man die de polikliniek Voortplanting consulteerde wegens primaire subfertiliteit en verworven ejaculatiestoornissen. Deze bleken te berusten op een hypofysair hypogonadisme door ijzerstapeling. Nadat patiënt was behandeld voor de hemochromatose door middel van aderlatingen werd therapie met gonadotropinen ingesteld, wat resulteerde in herstel van ejaculatie en spermatogenese.

Patiënt A is een 36-jarige man die zich met zijn vrouw meldt op de polikliniek wegens primaire subfertiliteit. Zij hebben al ruim een jaar een kinderwens. De vrouw is 32 jaar met een blanco voorgeschiedenis; zij heeft een regulaire ovulatoire cyclus en er zijn geen aanwijzingen voor tuba-afwijkingen. Zij heeft een negatieve uitslag wat betreft de Chlamydia-antistoffentiter. Patiënt heeft eveneens een blanco voorgeschiedenis, wel vertelt hij sinds 3 jaar bij het orgasme geen ejaculaat meer te kunnen produceren. Aanvullende seksuele anamnese brengt geen bijzonderheden aan het licht. Libido en erectie worden als normaal ervaren. Wel klaagt patiënt over chronische vermoeidheid, en zijn lichaamsgewicht is licht gedaald. Uit de familieanamnese blijkt dat hij enig kind is. Zijn vader is aan een botmaligniteit overleden.

Bij lichamelijk onderzoek zien wij een wat magere man met een gewicht van 74 kg bij een lengte van 1,87 m (‘body mass index’ (BMI): 21 kg/m²). Hij heeft een vale gelaatskleur en geringe baardgroei. Bij andrologisch onderzoek blijken de testikels klein en week met een echoscopische lengte van 3,5 cm, de vasa deferentia zijn aanwezig en er worden geen varicoceles gevonden. Semenanalyse is vanwege de anejaculatie niet uitvoerbaar. In de urine worden na een orgasme geen spermatozoa waargenomen, zodat retrograde ejaculatie onwaarschijnlijk is.

DNA-onderzoek laat een niet-afwijkend, mannelijk chromosoompatroon, 46,XY, zien. Er zijn geen Y-deleties en er is geen mutatie in het ‘cystic fibrosis transmembrane conductance regulator’-gen (CFTR-gen). Deze mutaties leiden bij homozygotie tot cystische fibrose, wat frequent gepaard gaat met het ontbreken van de vasa deferentia.

Hormonaal onderzoek laat verlaagde waarden zien van testosteron, follikelstimulerend hormoon (FSH) en luteïniserend hormoon (LH) (tabel 1). Op basis hiervan luidt onze diagnose: hypogonadotroop hypogonadisme. Deze wordt bevestigd met een LH-‘releasing’-hormoon(LHRH)-test. MRI van de hypofyse laat geen ruimte-innemende afwijkingen zien en er is een ongestoord verloop van de hypofysesteel. Wel zijn er ernstige leverfunctiestoornissen (zie tabel 1).

Naar aanleiding van het klinische beeld en de gevonden afwijkingen bij het aanvullende onderzoek wordt de ijzerstatus van patiënt geanalyseerd. Hieruit blijkt dat hij een extreem hoge transferrineverzadiging en hoge ferritinewaarde heeft (tabel 2). Ter bevestiging van primaire ijzerstapeling wordt DNA-onderzoek naar de C282Y- en de H63D-genmutaties in het HFE-gen verricht. Patiënt blijkt homozygoot voor de C282Y-genmutatie. Op basis hiervan kan de diagnose ‘primaire hereditaire hemochromatose met orgaanschade’ worden gesteld. Bij patiënt zijn hypofyse, lever, huid en mogelijk de testikels aangedaan. Gedurende 2 jaar ondergaat hij aanvankelijk wekelijks, later 2 keer per maand, aderlatingen van 500 ml, in totaal 70 keer. Hiermee normaliseren de leverfuncties, het gewicht en de ferritinewaarde; de transferrineverzadiging blijft 100 (zie tabel 2). Patiënt ervaart een toename van eetlust en baardgroei en een afname van de vermoeidheid. De anejaculatie blijft echter bestaan, evenals de lage waarden van de gonadotropinen en het testosteron.

De behandeling van hypogonadotroop hypogonadisme bestaat uit toediening van FSH en humaan choriongonadotrofine (HCG) (www.nvog.nl).1 Na de verbetering van de klinische situatie wordt deze behandeling bij patiënt ingesteld. Met dagelijkse toediening van recombinant FSH 50 E s.c., gecombineerd met toediening van HCG 1500 E s.c. 2 maal per week is hij na een aantal maanden behandeling in staat een ejaculaat te produceren. In het ejaculaat worden propulsief bewegende spermatozoa gezien (tabel 3). Dit wijst erop dat de testiculaire schade door het ijzer beperkt is gebleven. De serumtestosteronconcentratie normaliseert. Zwangerschap behoort nu tot de mogelijkheden.

Met het echtpaar wordt afgesproken om onder de ingestelde therapie een zwangerschap af te wachten. Het oriënterende fertiliteitsonderzoek bij de vrouw wordt afgerond met een diagnostische laparoscopie en hysteroscopie, waarbij uteriene en tubaire afwijkingen worden uitgesloten. Gelet op de belasting voor de man van de dagelijkse hormoontoediening en een afnemende semenkwaliteit wordt na 1 jaar bij de vrouw gestart met intra-uteriene inseminatiebehandelingen onder lichte ovariële hyperstimulatie (www.nvog.nl).2 Na 4 cycli is zij niet zwanger. Twee in-vitrofertilisatie(IVF)-pogingen leiden wel tot fertilisatie, maar niet tot een zwangerschap, evenmin als 2 cryocycli. De derde IVF-poging leidt echter tot het gewenste resultaat: de partner van patiënt wordt zwanger. Het gaat om een intacte intra-uteriene eenlinggraviditeit. Deze verloopt bij de laatste follow-up ongestoord.

Kliniek en therapie

De meeste patiënten met een primaire hemochromatose hebben tot hun 35e levensjaar geen symptomen. Daarna is er, indien geen therapie wordt ingesteld, binnen 10-20 jaar een progressief beloop van ijzerstapeling in organen, wat uiteindelijk kan leiden tot voortijdig overlijden. De mate van ijzerstapeling kan worden afgelezen aan de hoogte van de transferrineverzadigingsfractie. Aangedane organen zijn de hypothalamus, hypofyse, huid (grijsgrauwe huidskleur; ‘bronzed skin’), hart (cardiomyopathie), lever (cirrose), pancreas (diabetes mellitus), testikels en gewrichten. Ook kan zich een gestoorde glucosetolerantie voordoen.

De ziekte uit zich klinisch aanvankelijk met aspecifieke klachten. De ijzerstapeling in de hypofysevoorkwab leidt eerst tot afname van de productie van het groeihormoon, gevolgd door afname van die van LH en FSH. Er lijkt een selectieve uitval van de gonadale as. Uitval van de productie van thyroïdstimulerend hormoon (TSH) en adrenocorticotroop hormoon (ACTH) is bij hemochromatose erg zeldzaam. Hypogonadotroop hypogonadisme wordt als irreversibel beschouwd. De leeftijd waarop de diagnose wordt gesteld en de therapie wordt ingesteld, is van invloed op de mate van orgaanschade. Therapie bestaat uit wekelijkse aderlatingen op geleide van de Hb-concentratie en de waarde van serumferritine, met als streefwaarde

Biochemische diagnostiek en DNA-diagnostiek

Hereditaire hemochromatose is waarschijnlijk aanwezig wanneer de nuchtere verzadigingsfractie serumtransferrine en de serumconcentratie ferritine verhoogd zijn en indien secundaire oorzaken voor ijzerstapeling uitgesloten zijn. Wij spreken van HFE-gerelateerde primaire hemochromatose indien de primaire ijzerstapeling gepaard gaat met de aanwezigheid van de volgende mutaties in het HFE-gen: homozygotie voor de C282Y-mutatie of samengestelde heterozygotie voor de C282Y- en H63D-mutatie. Voor de diagnose ‘primaire hemochromatose’ is de aanwezigheid van deze mutaties echter niet noodzakelijk. De bepaling van de transferrineverzadigingsfractie is de eerst aangewezen test bij het onderzoek naar klassieke hereditaire hemochromatose.3 Deze waarde neemt bij de klassieke, dat wil zeggen HFE-gerelateerde, vorm van hereditaire hemochromatose meestal in een eerder stadium toe dan de serumferritinewaarde. Een gevonden verhoogde transferrineverzadigingsfractie dient, voordat verder diagnostisch onderzoek wordt ingesteld, altijd te worden bevestigd door onderzoek van nuchter afgenomen materiaal.

Hepcidine

Bij niet aan HFE gerelateerde primaire hemochromatose kan het gaan om mutaties in het hemojuveline-, het hepcidine-, het transferrinereceptor- of het ferroportinegen, die verantwoordelijk zijn voor de primaire ijzerstapeling.4 5 Hepcidine is een hepatisch peptidehormoon dat een centrale regulator is van het ijzermetabolisme. Hepcidinedeficiëntie is de oorzaak van de meeste vormen van hereditaire hemochromatose, terwijl een overmaat aan hepcidine in verband staat met de anemie van chronische ziekte. Omdat er bij de beschreven patiënt al op jonge leeftijd orgaanschade was, werd de serumhepcidineconcentratie gemeten ter bevestiging;6 7 deze waarde was laagnormaal (zie tabel 2), hetgeen past bij HFE-gerelateerde hemochromatose in de onderhoudsfase van de behandeling. De hepcidinespiegel is overigens ook laag bij infectie, ijzerdeficiëntie en bij verhoogde erytropoëtische aanmaak, zoals vlak na de initiële fase van aderlaten. Deze omstandigheden werden echter uitgesloten op grond van het klinische beeld, een niet-afwijkende waarde van C-reactieve proteïne (CRP), een ongestoord bloedbeeld en door 1 maand na de laatste aderlating te meten.

Mannelijke fertiliteit

De prevalentie van hypogonadotroop hypogonadisme bij mannen met hereditaire hemochromatose bedraagt 6,4.8 De ijzerstapeling in de hypofysevoorkwab of gonaden leidt tot hypogonadisme. Behandeling leidt tot een gedeeltelijk herstel van de seksuele stoornissen dat alleen wordt gezien bij mannen jonger dan 40 jaar.9-13 Blijkbaar is de hypofyse tot op een bepaalde leeftijd in staat te herstellen nadat de ijzerstapeling is gecorrigeerd.

Epicrise

Volgens recente nieuwe inzichten verklaren te lage bloedspiegels van het ijzerhormoon hepcidine in combinatie met sequentievarianten van het door het HFE-gen gecodeerde eiwit de overmatige ijzerabsorptie uit de darm bij de klassieke vorm van hereditaire hemochromatose.4 Onze patiënt bleek homozygoot voor de C282Y-mutatie in het HFE-gen. Bij het blanke ras is de prevalentie van C282Y-homozygotie 0,3-0,5. Bij een primaire hemochromatose komt de C282Y-homozygotie voor bij 64-100 van de patiënten. In de algemene populatie ontwikkelt zich slechts bij een klein percentage van de C282Y-homozygote mensen een primaire ijzerstapeling, wat betekent dat de feitelijke penetratie heel laag is.14 15 Familiescreening wordt normaliter standaard aanbevolen, maar was voor onze patiënt niet aan de orde, omdat hij geen broers of zussen had.

Dames en Heren, de door ons beschreven ziektegeschiedenis illustreert het diagnostische traject naar primaire hereditaire hemochromatose vanuit de voortplantingsgeneeskunde. Bij aspecifieke klachten zoals vermoeidheid, gewichtsverlies of een veranderde huidskleur moet hereditaire hemochromatose in de differentiaaldiagnose worden overwogen. Het bepalen van de transferrineverzadigingsfractie is hiertoe een eenvoudige en weinig kostbare test. IJzerstapeling in de hypofyse kan leiden tot hypogonadisme, met als gevolg libidoverlies, ejaculatiestoornissen en infertiliteit. Uit de literatuur blijkt dat bij een vroege diagnose van hereditaire hemochromatose, gevolgd door het instellen van therapie met aderlatingen, de functie van de hypofyse en seksuele stoornissen kunnen herstellen. Indien de hereditaire hemochromatose zich al in een verder gevorderd stadium bevindt met irreversibele orgaanschade resteert symptomatische therapie.

Dr.D.W.Swinkels, afdeling Klinische Chemie, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen, adviseerde over de vooralsnog experimentele serumhepcidinemeting en voerde deze uit.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.