Snelle herkenning van vitaal belang

Wisselende presentatie van antiglomerulaire-basaalmembraanziekte

Klinische praktijk
Karin P.M. van Galen
Laurien M.A. Oswald
Joost G. van den Aardweg
Frank Stam
José G. van den Berg
Willem A. Bax
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:B365
Abstract
Download PDF

Dames en Heren,

Antiglomerulaire-basaalmembraanziekte (anti-GBM-ziekte), ofwel ziekte van Goodpasture, is een auto-immuunziekte waarbij antilichamen circuleren die zijn gericht tegen collageen type IV in de basaalmembraan. Karakteristiek is de gecombineerde klinische presentatie van snel progressieve glomerulonefritis en longbloeding. De klachten bij presentatie kunnen echter variëren van vermoeidheid tot respiratoire insufficiëntie en multiorgaanfalen. Het niet tijdig herkennen van de ziekte kan leiden tot irreversibel terminaal nierfalen, respiratoire insufficiëntie en overlijden.

Patiënt A, een voorheen gezonde 25-jarige Poolse man, presenteerde zich met abundante hemoptoë en respiratoire insufficiëntie waarvoor acute opname op de Intensive Care met beademing noodzakelijk was. Hij rookte een pakje sigaretten per dag. Hij werkte sinds 2 maanden in de Nederlandse bloembollenindustrie en kwam daarbij geregeld in aanraking met bestrijdingsmiddelen. Patiënt kreeg sindsdien progressief last van dyspnée d’effort en een productieve hoest, waarbij er een aantal malen een spoor helderrood bloed was.

Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een ernstig zieke man met een bloeddruk van 130/70 mmHg, een regulaire, equale pols van 140/min en een ademfrequentie van 40/min; zijn temperatuur bedroeg 38,5°C en de zuurstofsaturatie was 91% ondanks maximale zuurstoftoediening. Over de longen waren beiderzijds diffuus crepitaties hoorbaar. Bij laboratoriumonderzoek was er een microcytaire anemie met een Hb-waarde van 2,4 mmol/l en een ‘mean corpuscular volume’ (MCV) van 64 fl. De waarden voor creatinine en B-type-natriuretisch peptide (BNP) waren normaal; ook het urinesediment was niet-afwijkend. Op de X-thorax waren diffuse alveolaire consolidaties zichtbaar (figuur 1). Bij bronchoscopie na intubatie zagen wij hyperemische mucosae, zonder actieve bloeding of stolsels. Bij CT-angiografie waren er geen longembolieën te zien, wel uitgebreide alveolaire consolidaties (figuur 2).

Figuur 1
Figuur 2

Wij zetten aanvullende diagnostiek in naar vasculitiden, anti-GBM-ziekte en systemische lupus erythematodes (SLE). Daarna startten wij direct met methylprednisolon 1 g 1 dd i.v. gedurende 3 dagen. De dag na opname bleek de anti-GBM-titer verhoogd (28 U/l; referentiewaarde 0-20 U/l). Hierop stelden wij de diagnose ‘anti-GBM-ziekte’. Antineutrofielencytoplasmatische antistoffen (ANCA), antinucleaire antilichamen (ANA) en cryoglobulinen waren niet aantoonbaar. Wij startten met plasmafiltratie en, na cryopreservatie van het semen, tevens met de toediening van cyclofosfamide (2 mg/kg 1 dd p.o.). Aanvankelijk waren hoge beademingsdrukken nodig voor voldoende oxygenatie. Na de eerste dagen trad er verbetering op en 2 weken later werd patiënt uit het ziekenhuis ontslagen. Hij is gestopt met roken en heeft ander werk. Zijn longfunctie is restloos hersteld. De nierfunctie en het urinesediment zijn normaal gebleven.

Patiënt B, een 27-jarige man van Joegoslavische afkomst, werkzaam bij een uitgeverij, bezocht voor de tweede keer de SEH wegens 6 weken bestaande progressieve dyspnée d’effort. Een maand tevoren was bij hem een ferriprieve anemie vastgesteld, waarbij de volgende waarden waren gevonden: Hb: 3,1 mmol/l; ‘mean corpuscular volume’ (MCV): 60 fl; ferritine 9 μg/l (referentiewaarde: 25-250 μg/l). Toen was er gestart met ferrofumaraat en was er een poliklinische gastroduodenoscopie gepland.

Nu zagen wij bij lichamelijk onderzoek een matig zieke, tachypnoïsche, bleke jongeman. Hij had een regulaire, equale sinustachycardie van 100/min, een ademfrequentie van 24/min en een temperatuur van 37,5°C. Bij laboratoriumonderzoek bleek dat er een verergering was van de anemie (Hb: 1,7 mmol/l); ook was er acute nierinsufficiëntie, waarbij de volgende waarden werden gevonden: creatinine: 1750 μmol/l (een maand tevoren: 100 μmol/l); ureum: 51 mmol/l; kalium: 5,8 mmol/l; bicarbonaat: 17 mmol/l; in het urinesediment waren er veel dysmorfe erytrocyten.

Bij navraag vertelde patiënt al gedurende een jaar sputum op te hoesten met bloedbijmenging. Hij maakte zich hier weinig zorgen over, aangezien hij dacht dat dit een gevolg was van het roken. Op de thoraxfoto waren interstitiële afwijkingen en alveolaire consolidaties zichtbaar.

Wij startten met bloedtransfusie, met continue infusie van pantoprazol totdat wij bij gastroscopie geen bloeding van de hoge tractus digestivus vonden, en met hemodialyse. Bij serologisch onderzoek, ingezet op de dag van opname, bleek dat de anti-GBM-titer sterk verhoogd was (181 U/l); de uitslagen voor ANCA en ANA waren negatief. Bij bronchoscopisch onderzoek zagen wij verspreid bloed zonder actief bloedingsfocus. Het nierbiopt toonde diffuse extracapillaire glomerulonefritis, waarbij er bij immunofluorescentieonderzoek lineaire afzetting van IgG langs de glomerulaire basaalmembraan werd gezien, passend bij anti-GBM-glomerulonefritis (figuur 3). Wij startten met methylprednisolon 1 g 1 dd i.v. gedurende 3 dagen, met cyclofosfamide (2 mg/kg 1 dd p.o.) en met plasmafiltratie. Ook vond er semencryopreservatie plaats.

Figuur 3

Pulmonaal persisteerde er een verlaagde vitale capaciteit (3,48 l; 68% van voorspeld). Patiënt bleef afhankelijk van dialyse. Hij staat, sinds de anti-GBM-titer 1 jaar onder de detectiegrens is, op de wachtlijst voor een niertransplantatie.

Patiënt C, een 25-jarige man, kok van beroep en bekend met hypertensie en roken, presenteerde zich met acute nierinsufficiëntie. Hij had sinds 2 dagen toenemende dyspnée d’effort, orthopneu, nycturie en perifeer oedeem. Ook hoestte hij, waarbij hij roodbruin sputum opgaf. Evenals bij patiënt B bleek dat er, naast acute nierinsufficiëntie (creatinine: 1152 μmol/l; actief urinesediment), een diepe microcytaire anemie was (Hb: 2,8 mmol/l; MCV: 79,9 fl). Evenals patiënt A raakte hij respiratoir insufficiënt. De anti-GBM-antistoffen waren verhoogd (94 U/l). De uitslagen voor ANCA en ANA waren negatief.

Wij startten met methylprednisolon 1 g 1 dd i.v. gedurende 3 dagen, met cyclofosfamide (2 mg/kg 1 dd p.o.) en met plasmafiltratie. Na 3 weken behandeling vond verwijzing plaats voor cryopreservatie van zijn semen. Dit bleek echter geen spermatozoïden te bevatten.

De longfunctie verbeterde aanzienlijk, waarbij er een lichte restrictieve longfunctiestoornis resteerde. De nierfunctie verbeterde daarentegen niet en patiënt bleef dialyseafhankelijk. Vier jaar later, twee jaar nadat anti-GBM-antilichamen voor het laatst aantoonbaar waren, vond een succesvolle niertransplantatie plaats. Momenteel gaat het goed met patiënt, op ernstig verminderde fertiliteit na, waarschijnlijk als gevolg van de behandeling met cyclofosfamide.

Bespreking

Goodpasture beschreef in 1919 voor het eerst een patiënt met een klinisch syndroom van gecombineerde acute glomerulonefritis en longbloeding. In 1967 werden antilichamen tegen de glomerulaire basaalmembraan geïdentificeerd. Wanneer deze aantoonbaar zijn bij het klinische syndroom, spreekt men van de ‘ziekte van Goodpasture’. Anti-GBM-ziekte is een preciezere beschrijving. De geschatte incidentie van deze aandoening is minder dan 1 per miljoen per jaar in de Europese Kaukasische bevolking. Een eerste piekincidentie wordt gezien bij mannen in de leeftijd van 25-30 jaar, een tweede piekincidentie in de leeftijd van 50-70 jaar (evenveel bij mannen als bij vrouwen).1 Het klinische syndroom van acute glomerulonefritis en longbloeding, ook aangeduid als ‘het pulmorenaal syndroom’, kan ook veroorzaakt worden door systemische vasculitis die het gevolg is van SLE of van de aanwezigheid van ANCA of cryoglobulinen. Andere vormen van acute glomerulonefritis gecompliceerd door decompensatio cordis, longembolie of pulmonale infectie kunnen eveneens een dergelijk klinisch beeld veroorzaken.

Kliniek

De symptomen van anti-GBM-ziekte hangen hoofdzakelijk samen met het ontstaan van nierfalen als gevolg van snel progressieve glomerulonefritis, of met longbloeding.

Nierinsufficiëntie bij anti-GBM-ziekte kan geïsoleerd voorkomen of in combinatie met longbloeding, en is over het algemeen snel progressief, zoals bij patiënt B en C. Het urinesediment past bij glomerulonefritis. Oligurie en macroscopische hematurie kunnen voorkomen, proteïnurie komt meestal in lichte mate voor.1

Pulmonale afwijkingen komen voor bij 60-70% van de patiënten met anti-GBM-ziekte. De klachten bestaan uit dyspnée d’effort, hoesten en hemoptoë. Betrokkenheid van de longen hangt vaak samen met onderliggende longschade als gevolg van roken of, zeldzamer, met longinfectie, inhalatie van cocaïne of met expositie aan koolwaterstof. Deze stof komt voor in bijvoorbeeld alle petroleumdestillaten; daarnaast worden hydrocarbonen ook vaak gemixt met bestrijdingsmiddelen.1-3 Alveolaire bloeding kan abundant verlopen, zoals bij patiënt A, of subklinisch, en kan leiden tot een ferriprieve anemie, zoals bij patiënt B en C. Diffuse alveolaire bloeding als dominant of enig symptoom (zoals bij patiënt A) is zeldzaam.4 Bij radiologisch onderzoek zijn meestal basaal bilaterale alveolaire consolidaties zichtbaar; nodulaire densiteiten of segmentele infiltraten kunnen voorkomen.1,2 Bij longfunctieonderzoek kan toegenomen CO-diffusie bestaan, door binding van CO aan het intra-alveolaire bloed, en een restrictieve longfunctiebeperking als gevolg van verminderde longcompliantie door aanwezigheid van intrapulmonaal bloed.2,4

Nefrologische en pulmonale symptomen kunnen gelijktijdig optreden, maar ook na elkaar, met een tussenliggend tijdsbestek van maanden tot jaren.1,4 Jongere patiënten ( 50 jaar) zich vaker presenteren met geïsoleerde glomerulonefritis.1 Behalve vermoeidheid in het kader van eventuele anemie zijn systemische klachten zoals afvallen, koorts en artralgie meestal afwezig. Zijn deze wel aanwezig, dan kan gelijktijdig een ANCA-geassocieerde vasculitis bestaan. Een positieve ANCA-uitslag komt voor bij ongeveer 30% van de patiënten met anti-GBM-ziekte (meestal antimyeloperoxidase).2,5

Pathofysiologie

Bij anti-GBM-ziekte is er een kortdurende productie van autoantilichamen met een onbekende aanleiding. Deze autoantilichamen (meestal IgG) bij anti-GBM-ziekte zijn gericht tegen een antigeen in de α3-keten van collageen type IV (het niet-collagene 1-domein) dat gelokaliseerd is in de glomerulaire en alveolaire basale membraan. Mogelijk resulteert inwerking van bijvoorbeeld sigarettenrook in immunologische expositie van het goodpasture-epitoop.2,6 De sterke binding van de autoantilichamen aan het antigeen leidt tot de aantrekking van leukocyten en tot complementactivatie, waardoor glomeruli te gronde gaan. In de longen leidt antilichaambinding tot beschadiging van de wand van pulmonale capillairen, met bloeding tot gevolg.

Behandeling en prognose

De behandeling bestaat uit het onderdrukken van de anti-GBM-antilichaamproductie door middel van immunosuppressie met methylprednisolon en cyclofosfamide. De dosis cyclofosfamide kan worden aangepast aan de nierfunctie en de leeftijd van de patiënt.7 Het middel heeft potentieel ernstige bijwerkingen, waaronder het risico op verminderde fertiliteit. Bij mannen verdient semenpreservatie vooraf de voorkeur; bij vrouwen valt ovariële suppressie te overwegen.8 Naast immunosuppressie wordt plasmafiltratie toegepast om de auto-antistoffen te verwijderen. De optimale therapieduur is niet bekend. Onbehandeld kan antilichaamvorming bij anti-GBM-ziekte aanhouden tot 9 maanden of langer.2,9 Immunosuppressie wordt doorgaans gecontinueerd totdat de antilichamentiter is genormaliseerd.1 In de tabel wordt een behandelvoorstel gegeven.

Figuur 4

Zonder behandeling zal meer dan 90% van de patiënten overlijden of in korte tijd (10 Diffuse alveolaire bloeding is de meest voorkomende doodsoorzaak. Wanneer de acute fase wordt overleefd, is het herstel van de longfunctie meestal volledig. Een lichte diffusiestoornis kan persisteren.1 De prognose voor herstel van de nierfunctie is met name afhankelijk van de mate van nierinsufficiëntie op het moment van presentatie. Patiënten die nog niet dialysebehoeftig zijn bij presentatie en die het eerste jaar onder therapie overleven met intacte nierfunctie, hebben een gunstige prognose.1,11 Bij dialyseafhankelijkheid, een serumcreatinineconcentratie > 600 μmol/l, of bij > 50% crescentvorming (halvemaanvorming) in het nierbiopt bij presentatie is de kans op nierfunctieherstel gering. Als in zo’n geval pulmonale betrokkenheid ontbreekt, is een zorgvuldige afweging nodig van de mogelijke voor- en nadelen van behandeling.1,2,11

Door de kortdurende, zelflimiterende autoantichaamproductie is een relaps van anti-GBM-ziekte zeldzaam. Recidieven kunnen spontaan optreden door blootstelling aan toxische stoffen, bij ANCA-positieve patiënten en in een getransplanteerde nier.1,2 Als gevolg van snellere herkenning is de prognose doorgaans beter dan bij de eerste presentatie. Een eventuele niertransplantatie wordt als veilig beschouwd als 6-12 maanden geen anti-GBM-antilichamen aantoonbaar zijn en er tenminste 6 maanden na het staken van de immunosuppressieve behandeling geen tekenen van ziekte zijn.1

Dames en Heren, anti-GBM-ziekte (ziekte van Goodpasture), is een zeldzame aandoening die zich klassiek presenteert met snel progressieve glomerulonefritis en alveolaire longbloeding. De presentatie kan echter wisselend zijn en bij een onbegrepen ferriprieve anemie moet ook gedacht worden aan de mogelijkheid van subklinisch alveolair bloedverlies. Snelle herkenning en behandeling is van groot belang, gezien de potentieel snelle progressie naar terminaal nierfalen en het mogelijk fatale beloop wanneer de aandoening onbehandeld blijft. Door tijdige start van de behandeling verbetert de prognose, waarbij aandacht voor toxiciteit en behoud van fertiliteit vereist is.

Uitleg

Antineutrofielencytoplasma-antistoffen (ANCA): auto-antistoffen tegen enzymen aanwezig in de korrels van neutrofiele granulocyten en monocyten; in het geval van p-ANCA betreft het antistoffen gericht tegen het myeloperoxidase-eiwit. De aanwezigheid van p-ANCA kan met immunofluorescentie zichtbaar worden gemaakt als perinucleaire aankleuring op donorleukocyten.

Leerpunten

  • Antiglomerulaire-basaalmembraan(anti-GBM)-ziekte is een auto-immuunziekte waarbij antilichamen circuleren gericht tegen collageen type IV in de glomerulaire en alveolaire basale membraan.

  • De gecombineerde klinische presentatie van snel progressieve glomerulonefritis en longbloeding is karakteristiek, maar kan wisselend zijn. Glomerulonefritis en longbloeding kunnen ook los van elkaar optreden.

  • Bij een onbegrepen ferriprieve anemie moet ook gedacht worden aan de mogelijkheid van subklinisch alveolair bloedverlies.

  • Snelle herkenning en behandeling is van groot belang, gezien de potentieel snelle progressie naar terminaal nierfalen en het mogelijk fatale beloop wanneer de ziekte onbehandeld blijft.

Literatuur
  1. Kluth DC, Rees AJ. Anti-glomerular basement membrane disease. J Am Soc Nephrol. 1999;10:2446-53.

  2. Bolton, WK. Goodpasture’s syndrome. Kidney Int. 1996;50:1753-66.

  3. Donaghy M, Rees AJ. Cigarette smoking and lung haemorrhage in glomerulonephritis caused by autoantibodies to glomerular basement membrane. Lancet. 1983;2(8364):1390-3.

  4. Lazor R, Bigay-Gamé L, Cottin V, Cadranel J, Decaux O, Fellrath JM, et al. Alveolar hemorrhage in anti-basement membrane antibody disease: a series of 28 cases. Medicine (Baltimore). 2007;86:181-93.

  5. Rutgers A, Slot M, van Paassen P, van Breda Vriesman P, Heeringa P, Tervaert JW. Coexistence of anti-glomerular basement membrane antibodies and myeloperoxidase-ANCAs in crescentic glomerulonephritis. Am J Kidney Dis. 2005;46:253-62.

  6. Hudson BG, Tryggvason K, Sundaramoorthy M, Neilson EG. Alport’s syndrome, Goodpasture’s syndrome, and type IV collagen. N Engl J Med. 2003;348:2543-56.

  7. Regan MJ, Hellmann DB, Stone JH. Treatment of Wegener’s granulomatosis. Rheum Dis Clin North Am. 2001;27:863-86.

  8. Blumenfeld Z, Shapiro D, Shteinberg M, Avivi I, Nahir M. Preservation of fertility and ovarian function and minimizing gonadotoxicity in young women with systemic lupus erythematosus treated by chemotherapy. Lupus. 2000;9:401-5.

  9. Flores JC, Taube D, Savage CO, Cameron JS, Lockwood CM, Williams DG, et al. Clinical and immunological evolution of oligoanuric anti-GBM nephritis treated by haemodialysis. Lancet. 1986;1(8471):5-8.

  10. Wilson CB, Dixon FJ. Anti-glomerular basement membrane antibody induced glomerulonephritis. Kidney Int. 1973;3:74-89.

  11. Levy JB, Turner AN, Rees AJ, Pusey CD. Long-term outcome of anti-glomerular basement membrane antibody disease treated with plasma exchange and immunosuppression. Ann Intern Med. 2001;134:1033-42.

Auteursinformatie

Medisch Centrum Alkmaar, afd. Interne Geneeskunde, Alkmaar.

Drs. K.P.M. van Galen, arts in opleiding tot internist (thans: VU Medisch Centrum, afd. Interne Geneeskunde, Amsterdam); dr. F. Stam en dr. W.A. Bax, internisten.

Afd. Longziekten: drs. L.M.A. Oswald, arts in opleiding tot longarts; dr. J.G. van den Aardweg, longarts.

Zaans Medisch Centrum, afd. Pathologie, Zaandam.

Dr. J.G. van den Berg, patholoog.

Contact drs. K.P.M. van Galen (k.vangalen@vumc.nl)

Verantwoording

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Aanvaard op 17 februari 2009

Gerelateerde artikelen

Reacties