Werkzaamheid en bijwerkingen van antipsychotica voor neuropsychiatrische symptomen bij dementie; een systematische review

Inleiding

Dementie wordt vaak gecompliceerd door agitatie, psychose, apathie en depressie, samen aangeduid als neuropsychiatrische verschijnselen. Ze komen veel voor, zijn belastend voor patiënt en diens partner, en zijn vaak de oorzaak van vervroegde opname in een verpleeghuis. De behandeling van patiënten met neuropsychiatrische symptomen, in het bijzonder agitatie/agressie en psychose, bestaat uit farmacologische en psychosociale interventies. Behandeling met antipsychotica vormt een van de belangrijkste farmacologische interventies, maar deze middelen kunnen ernstige bijwerkingen hebben, zoals extrapiramidale symptomen, sufheid, orthostatische hypotensie en verhoogde valneiging. In reviews wordt beschreven dat atypische antipsychotica minder extrapiramidale bijwerkingen hebben,1 2 maar toch even werkzaam zouden zijn als klassieke antipsychotica. Recent waarschuwden de Food and Drug Administration in de VS, de Britse overheid en de Europese registratieautoriteiten (EMEA) echter dat atypische antipsychotica gepaard gaan met een verhoogd risico op beroerte en sterfte (FDA safety warning about the use of risperidone in the treatment of dementia-related psychosis, 2003, www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2003/safety03.htm#risper; Atypical antipsychotic drugs and stroke, 2004, www.mhra.gov.uk/home/idcplg?IdcService=SS_GET_PAGE&useSecondary=true&ss…; EMEA urgent safety warning for use of Zyprexa in elderly patients with dementia, 2004, www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/Zyprexa/Zyprexa.htm). Ook in dit tijdschrift is hier uitgebreid aandacht aan besteed.3

In de hier beschreven systematische review gingen wij na wat de bewijskracht is voor (a) waarschuwingen voor deze en andere bijwerkingen en (b) de veronderstelde gelijke werkzaamheid van klassieke antipsychotica (zoals haloperidol) en atypische antipsychotica (zoals olanzapine en risperidon).

methode

Zoekstrategie

In de bestanden van Medline, PsycINFO, Cinahl, Embase en het Cochrane central register of controlled trials zochten wij over de periode 1 januari 1980-31 december 2005 met de vrije zoektermen en ‘medical subject headings’(MESH)-termen ‘dementia’, ‘antipsychotics’, ‘randomized, controlled trial’ en diverse termen voor neuropsychiatrische verschijnselen. Artikelen vóór 1980 werden buiten beschouwing gelaten, omdat dementie destijds met wezenlijk andere criteria werd gediagnosticeerd dan nadien.

Selectie

Eén auteur (M.B.v.I.) selecteerde alle gevonden titels en abstracts die voldeden aan de volgende inclusiecriteria: (a) de gerandomiseerde onderzoeken waren dubbeldblind en er werd een antipsychoticum met een ander antipsychoticum of placebo vergeleken, (b) de primaire uitkomstmaat was effect op neuropsychiatrische symptomen of bijwerkingen, (c) de populatie bestond uit patiënten met dementie, (d) de toediening was per os.

De artikelen die voldeden aan deze criteria werden verder geselecteerd door twee onderzoekers (M.B.v.I. en S.U.Z.). Zij pasten de volgende exclusiecriteria toe: geen ‘intention-to-treat’-analyse en dementie niet vastgesteld volgens de internationaal gebruikelijke criteria in de DSM-IV, of van het National Institute for Neurological Disorders and Stroke en de Association Internationale pour la Recherche et l’Enseignement en Neurosciences (NINDS-AIREN), of van het National Institute for Neurological and Communicative Diseases and Stroke en de Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA).

Methodologische beoordeling

Dezelfde onderzoekers beoordeelden onafhankelijk van elkaar de methodologische kwaliteit van de geïncludeerde artikelen met een beoordelingslijst voor therapeutische studies.4 Deze beoordelingslijst is in diverse meta-analysen toegepast en bestaat uit 12 methodologische criteria, waarbij voor elk criterium een maximumaantal punten te behalen is (totaal maximaal 100 punten; tabel 1). Een hogere score is indicatief voor een betere kwaliteit.

Effectbeoordeling

De effectbeoordeling aan de hand van uitkomstmaten werd indien mogelijk uitgebreid met een responderanalyse. Hierbij werden ‘numbers needed to treat’ (NNT) en ‘numbers needed to harm’ (NNH) berekend als maat voor respectievelijk het aantal patiënten dat moet worden behandeld met het onderzochte middel in vergelijking tot placebo om één extra succesvolle behandeling (responder) dan wel één extra bijwerking te krijgen. Hierdoor zijn resultaten van verschillende studies enigszins vergelijkbaar.

resultaten

Er werden ongeveer 950 publicaties gevonden, waarvan 70 artikelen werden geselecteerd op basis van de inclusiecriteria. Na toepassing van de exclusiecriteria bleven er 14 studies over.5-18 Van de andere publicaties waren er 22 verschenen vóór 1980, bij 3 waren antipsychotica uitsluitend intramusculair toegediend en 31 werden niet bestudeerd vanwege een combinatie van overige exclusiecriteria.

Kwaliteit van de studies

Tabel 1 toont de kwaliteitsbeoordeling van de 14 beschikbare onderzoeken, gepresenteerd in volgorde van kwaliteit. Het aantal toegekende punten voor kwaliteit van de verschillende onderzoeken varieerde van 49-85. Geen enkel onderzoek voldeed aan alle criteria en er bleken per studie meerdere methodologische beperkingen.

Interventies

Van de 12 placebogecontroleerde onderzoeken betroffen er 5 het effect van haloperidol, 4 dat van risperidon, 3 van olanzapine, 1 van tiapride, 1 van perfenazine en 1 van quetiapine (tabel 2). In de 2 niet-placebogecontroleerde onderzoeken was haloperidol vergeleken met loxapine en olanzapine. De duur van de studies varieerde van 2,5 tot 26 weken.

Patiënten

Er bestond een grote heterogeniteit in patiëntengroepen tussen de beschikbare onderzoeken (zie tabel 2). De patiënten hadden een gemiddelde leeftijd van 72 tot 84 jaar, een matige tot ernstige cognitieve stoornis, gekenmerkt door een gemiddelde score op de ‘Mini mental state examination’ van 5,5 tot 15,2 (de maximale score is 30, hetgeen overeenkomt met ‘geen cognitieve (functie)stoornis’) en de diagnose ‘alzheimerdementie’ (36-100), ‘vasculaire dementie’ (0-31) of een mengvorm van deze twee (0-16).

Effecten

In 4 onderzoeken waren specifieke symptomen als primaire uitkomstmaat gebruikt, zoals prikkelbaarheid,6 agressie6 7 14 en psychose;9 in de andere onderzoeken was een globale klinische beoordeling5 of de totaalscore op een specifieke beoordelingsschaal gebruikt (tabel 3). Als secundaire uitkomstmaat waren uiteenlopende instrumenten gebruikt voor het meten van gedrag, cognitie en functionele toestand en globale indruk.

Statistisch significant gunstige effecten op scores op de ‘Behavioural pathology in Alzheimer’s disease rating scale’ (BEHAVE-AD) en de ‘Neuropsychiatric inventory – nursing home version’ (NPI-NH) werden gevonden voor haloperidol,8 risperidon11 en olanzapine (zie tabel 3).12 Daarnaast bleek een dagdosering van 1,2 tot 3,5 mg haloperidol statistisch significant beter te werken dan placebo voor psychose en agitatie,10 prikkelbaarheid6 en agressie.6 8 Risperidon in een dagdosering van 1,1 mg bleek effectiever dan placebo voor agressie7 8 11 en in 2 studies wél,7 11 maar in een andere8 niet werkzaam bij psychose. Risperidon bleek in 1 studie niet werkzaam voor motore agitatie.7 De andere 2 onderzoeken gaven hier geen specifieke informatie over.8 11 Olanzapine was in 2 onderzoeken werkzaam bij agitatie en agressie,9 12 en in 1 onderzoek werkzaam bij wanen en hallucinaties.12

De overige 6 onderzoeken lieten geen verschil in werkzaamheid zien tussen 1,8 mg5 of 3 mg15 haloperidol en placebo, tussen 1,0 mg risperidon of 5,2 mg olanzapine en placebo,18 tussen 7 mg haloperidol en loxapine,14 tussen 1,8 mg haloperidol en 4,7 mg olanzapine,17 tussen 50-100 mg quetiapine en placebo16 en tussen 6,5 mg perfenazine en placebo.13

Responders

Het aantal responders liep uiteen van 30-70 van de patiënten in de interventiegroep tot 30-66 in de placebogroep (zie tabel 3). In 6 onderzoeken werden responders niet gedefinieerd.7 9 13 15-17 Bij 2 onderzoeken was het aantal responders op haloperidol,5 risperidon18 of olanzapine18 niet groter dan op placebo. In de overige onderzoeken bleek het aantal responders op gebruikelijke doseringen antipsychotica groter dan op placebo met NNT’s voor haloperidol: 3-6,6 8 10 risperidon: 6-811 en olanzapine: 3-5.12 In de enige directe vergelijking tussen atypische en klassieke antipsychotica gaf risperidon geen statistisch significant groter aantal responders dan haloperidol.8

Bijwerkingen

Zowel haloperidol, olanzapine als risperidon veroorzaakte extrapiramidale bijwerkingen, met grote overlap tussen de NNH’s van deze 3 middelen (haloperidol 4-9, olanzapine 6-15 en risperidon 7-13; zie tabel 3). Alleen ongeveer 1 mg risperidon per dag gaf niet meer extrapiramidale bijwerkingen dan placebo,7 8 11 maar haloperidol,5 8 in een dosering van 1,2 mg8 en 1,8 mg,5 en olanzapine12 18 wel. In één onderzoek werden bij risperidon 1 mg wel meer loopstoornissen gevonden dan bij placebo.18 Deze dosering risperidon gaf minder somnolentie dan olanzapine (NNH van risperidon: 10-138 11 18 en van olanzapine: 3-712 18). Bij directe vergelijking tussen risperidon en haloperidol was er geen statistisch significant verschil tussen de NNH’s van risperidon en haloperidol voor respectievelijk extrapiramidale bijwerkingen en somnolentie.8 Zowel gebruik van haloperidol8 als dat van quetiapine16 hing samen met een versnelde cognitieve achteruitgang, niet alleen in vergelijking met placebo, maar ook in vergelijking met respectievelijk risperidon en rivastigmine.

De rapportage van het aantal cerebrovasculaire bijwerkingen was onvolledig. In 2 publicaties werd een statistisch significant groter aantal beroerten beschreven bij gebruik van risperidon (NNH: 14 (95-BI: 8-41)7 en 50 (95-BI: 25-2500)18) en olanzapine (NNH: 40; 95-BI: 22-280)18 dan bij placebo.7 Voor zover beschreven, was het aantal overledenen door een beroerte in de beschikbare onderzoeken laag en er was wat dit betreft geen verschil tussen placebo en haloperidol,6 risperidon7 18 of olanzapine.18 Evenmin was er verschil in het aantal overledenen (ook door andere oorzaken) tussen placebo en haloperidol,6 risperidon7 11 18 of olanzapine.9 18

beschouwing

Gepubliceerde dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken naar het effect van antipsychotica voor neuropsychiatrische symptomen bij dementie met een voldoende groot aantal patiënten zijn schaars. De methodologische kwaliteit van deze studies is erg verschillend. Haloperidol, risperidon en olanzapine zijn meerdere malen onderzocht in grote onderzoeken (> 50 patiënten per groep) van redelijke kwaliteit.6-9 11 12 18 Quetiapine, loxapine en perfenazine zijn te weinig onderzocht en met name bij de laatste twee in onderzoeken van matige kwaliteit.

Haloperidol, risperidon en olanzapine zijn in de meeste grote onderzoeken werkzaam gebleken voor de behandeling van agressie en psychose. Deze klassieke en atypische antipsychotica lijken elkaar wat betreft werkzaamheid niet veel te ontlopen, met vergelijkbare NNT’s van respectievelijk 3-6 en 3-8. Als bijwerkingen worden bij al deze middelen extrapiramidale symptomen en sufheid gezien, waarbij de NNH’s voor risperidon hoger waren dan voor haloperidol en olanzapine. Dit voordeel van risperidon lijkt alleen op te gaan voor de dosering van ongeveer 1 mg per dag. Wij vonden bij directe vergelijking geen verschil in werkzaamheid en bijwerkingenprofiel tussen risperidon en haloperidol.

Een verhoogd risico op beroerten is gerapporteerd in twee studies met risperidon7 18 en één studie met olanzapine.18 In retrospectief onderzoek voor olanzapine, risperidon en quetiapine bij patiënten met dementie werd echter geen verhoogd risico op beroerten gevonden.19 20 De waarschuwingen voor cerebrovasculaire bijwerkingen bij zowel olanzapine als risperidon zijn echter gebaseerd op een samenvoeging van gegevens van deels niet-gepubliceerde registratiestudies. Door het ontbreken van goede studies van voldoende omvang kan een klasse-effect op cerebrovasculaire morbiditeit en sterfte echter niet worden uitgesloten,3 maar uit een recente meta-analyse lijkt het wel waarschijnlijk.21

Voorzichtigheid blijft geboden bij de interpretatie van de uitkomsten van de verschillende onderzoeken vanwege met name de heterogeniteit van de patiëntenpopulaties en de hoge en selectieve uitval, juist door bijwerkingen. Een belangrijke andere beperking is dat verschillende onderzoeken over dit onderwerp niet zijn gepubliceerd,21 waardoor publicatiebias niet is uitgesloten.

Hoewel het beschrijven van de werkzaamheid en de bijwerkingen in termen van NNT’s en NNH’s de gangbaarste methode is voor het formuleren van een klinisch relevante uitkomstmaat, verschillen de respondercriteria tussen de studies. Om deze reden hebben wij dan ook afgezien van statistische samenvoeging (meta-analyse) van de resultaten. Tot op heden zijn er geen eenduidige respondercriteria voor antipsychotica voor neuropsychiatrische symptomen beschikbaar, waardoor de heterogeniteit in studieresultaten voorlopig blijft bestaan en alertheid op definitieverschillen geboden is bij het interpreteren van de NNT’s en NNH’s.

Wij concluderen dat in een aantal grote onderzoeken de werkzaamheid van haloperidol, risperidon en olanzapine voor neuropsychiatrische symptomen bij dementie aannemelijk is gemaakt, en dat klassieke en atypische middelen even effectief zijn. Bij gelijke werkzaamheid dient de keuze gemaakt te worden op basis van het bijwerkingenprofiel dat in deze onderzoeken doorgaans summier en incompleet beschreven is. Het belang van de formele waarschuwingen kon op grond van gepubliceerde studies niet goed worden nagegaan. In principe zijn de atypische middelen olanzapine en risperidon echter gecontraïndiceerd bij cardiovasculaire comorbiditeit.

Gezien de onduidelijkheid aangaande potentieel ernstige bijwerkingen die resteert na bestudering van alle gepubliceerde studies, pleiten wij er sterk voor dat farmaceutische bedrijven verplicht worden om, wanneer registratieautoriteiten waarschuwen voor ernstige bijwerkingen van een van hun geneesmiddelen, alle gegevens over bijwerkingen vrij te geven en publicatie hierover toe te staan.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: Janssen-Cilag met een ‘unrestricted grant’.