Wellicht acute behandeling van het intracerebrale hematoom met recombinante factor VII
Open

Commentaar
19-08-2005
G.J.E. Rinkel

Acute behandeling van een beroerte is lange tijd niet mogelijk geweest. Het beleid was gericht op het voorkómen van complicaties en snel revalideren, en op secundaire preventie. Het laatste decennium is daar voor patiënten met een herseninfarct duidelijk verandering in gekomen. De ontwikkeling van ‘stroke units’ en vooral de introductie van trombolyse hebben de prognose voor patiënten met een herseninfarct in de acute fase verbeterd. Door de introductie van trombolyse is een herseninfarct ook een spoedeisende aandoening geworden, omdat deze behandeling binnen 3 h na het ontstaan van de verschijnselen moet worden toegepast.

Ook voor patiënten met een subarachnoïdale bloeding vanuit een aneurysma is er de laatste jaren een sterke ontwikkeling in de behandeling geweest. Door de introductie van endovasculaire afsluiting van het aneurysma met zogenoemde ‘coils’ is de kans op een ongunstig herstel door overlijden of blijvende invaliditeit met 23 verminderd.1

Voor patiënten met een intracerebrale bloeding is er in de acute fase tot op heden echter geen behandelingsmogelijkheid waarvan is aangetoond dat deze de kans op gunstig herstel vergroot. Intracerebrale bloedingen vormen ongeveer 10 van alle beroertes en hebben een slechte prognose: binnen 6 maanden is de helft van de patiënten overleden.2 Ook voor patiënten met een intracerebrale bloeding geldt dat opname op een stroke unit de prognose verbetert,3 maar een direct op de bloeding ingrijpende therapie is er nog niet.

Geen prognostisch effect van corticosteroïden of operatieve evacuatie.

Behandelingsstrategieën die zijn onderzocht zijn toediening van corticosteroïden en chirurgische evacuatie van het hematoom. Een van de gedachten achter behandeling met corticosteroïden is vermindering van het oedeem rondom het hematoom. In een systematisch literatuuroverzicht werden 5 gerandomiseerde trials gevonden met in totaal 206 patiënten. In een meta-analyse van deze trials werd geen effect van corticosteroïden op de prognose gevonden, terwijl de kans op complicaties in de vorm van infecties, diabetes mellitus of gastro-intestinale bloedingen toenam.4

Ook chirurgische evacuatie van het hematoom is in verschillende gecontroleerde trials onderzocht. In een systematisch literatuuroverzicht uit 1999 werden 4 trials geïncludeerd.5 In deze meta-analyse werd geen positief effect van chirurgische evacuatie van het hematoom gevonden. Na 1999 zijn nog 2 nieuwe trials gepubliceerd: in een Nederlands onderzoek naar de effectiviteit van stereotactische aspiratie van het hematoom werd geen gunstig effect op de prognose aangetoond6 en recent werd in een groot internationaal onderzoek met 1033 patiënten bevestigd dat de prognose niet verbetert door vroege evacuatie van het hematoom.7

Behandeling met geactiveerde factor VII.

Een recent gepubliceerd onderzoek wijst erop dat voor patiënten met een intracerebrale bloeding toch een effectieve behandeling beschikbaar kan komen, namelijk door toepassing van met recombinant-DNA-technologie geproduceerde geactiveerde factor VII (rFVIIa).8 De behandeling berust op de bevinding dat het volume van de bloeding sterk toeneemt bij ongeveer eenderde van de patiënten in de eerste 3 h na het ontstaan van de verschijnselen.9 Het hematoomvolume neemt ook toe bij patiënten met een niet-afwijkende stolling, is waarschijnlijk het gevolg van voortgaande bloeding(en) aan de rand van het hematoom en heeft een sterke invloed op de mate van neurologische uitvalsverschijnselen.9 Indien het voortschrijden van de bloeding zou worden verminderd of gestopt, zou dat de prognose van patiënten met een intracerebrale bloeding kunnen verbeteren.

rFVIIa wordt gebruikt bij patiënten met hemofilie en vermindert ook bloedingen bij patiënten zonder stollingsstoornis.10 Ook zijn er enkele patiënten beschreven bij wie toediening van rFVIIa gunstige effecten gaf bij ernstige bloedingen tijdens gebruik van orale anticoagulantia.11 12 De veiligheid en werkzaamheid van rFVIIa werden in de afgelopen jaren onderzocht in een internationale trial met een dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeksopzet, waarbij 3 doses van respectievelijk 40, 80 en 160 ?g per kg lichaamsgewicht werden gebruikt. Een eerste CT-scan moest binnen 3 h na het ontstaan van de verschijnselen zijn gemaakt, en medicatie moest worden gegeven binnen 1 h na dit CT-onderzoek. Na toediening van de studiemedicatie werd 24 en 72 h later opnieuw CT verricht om het volume van het hematoom te bepalen. Het verschil in volume bij CT bij binnenkomst en 24 h na toediening van de studiemedicatie was de primaire onderzoeksuitkomst van de studie.

De klinische toestand 3 maanden na het ontstaan van de bloeding werd bepaald aan de hand van 4 uitkomstschalen. Deze uitkomstschalen maten uitvalsverschijnselen bij neurologisch onderzoek, het uitvoeren van taken van het dagelijkse leven, en beperkingen in het functioneren. Deze uitkomstmaten behoorden tot de secundaire eindpunten. In totaal werden 399 patiënten in deze fase-II-trial geïncludeerd en de analyse verliep volgens het ‘intention to treat’-principe. In de placebogroep nam het volume van het hematoom met 29 toe, in de 3 behandelingsgroepen samen met 14; dit verschil was statistisch significant. In alledrie de behandelingsgroepen was de volumetoename minder dan in de placebogroep, maar het verschil was alleen statistisch significant voor de hoogste dosering rFVIIa. De vermindering in volumetoename was sterker als de medicatie binnen de eerste 3 h werd gegeven dan wanneer deze in het 4e uur werd gegeven.

Na 3 maanden was 29 van de patiënten in de placebogroep overleden versus 18 in de behandelingsgroepen: het relatief risico op overlijden in de behandelingsgroepen ten opzichte van de placebogroep was 0,63 (95-BI: 0,39-0,94). Voor wat betreft de kans op overlijden was er geen verschil tussen de 3 verschillende doses studiemedicatie. Op 3 van de 4 klinische uitkomstschalen was de kans op goed functioneren statistisch significant groter in de behandelingsgroepen dan in de placebogroep. Op deze schalen leek het effect dosisafhankelijk te zijn. In de placebogroep traden geen arteriële trombo-embolische complicaties op, maar in de behandelingsgroepen bij 5 van de patiënten, voornamelijk hartinfarct en herseninfarct.

Het verschil in absoluut risico op overlijden van 11 in deze studie betekent dat 10 patiënten moeten worden behandeld om bij 1 van hen overlijden te voorkomen. Op dit moment kan echter op basis van de bestaande gegevens nog niet worden overgegaan tot invoering van de behandeling met rFVIIa voor patiënten met intracerebrale bloedingen. Ten eerste was de trial niet opgezet om een klinisch effect aan te tonen, maar een reductie in bloedingstoename. Ten tweede zijn er meer gegevens nodig over bijwerkingen.

Bijwerkingen.

Het belangrijkste risico is de kans op trombo-embolische complicaties. Halverwege de trial werd het exclusiecriterium ‘symptomatische trombose of trombo-embolie gedurende de laatste 30 dagen’ veranderd in ‘symptomatische trombose of trombo-embolie in het verleden’. De risicofactoren voor een intracerebrale bloeding zijn echter grotendeels gelijk aan die van een herseninfarct of een hartinfarct.13 Dit betekent dat trombo-embolische complicaties voor zullen blijven komen, zelfs als de rFVIIa-behandeling alleen wordt gegeven aan patiënten die deze complicatie nog nooit hebben gehad. Omdat hersenbloedingen en hersen- en hartinfarcten vergelijkbare risicofactoren hebben, zal een deel van de patiënten met een hersenbloeding al eens een trombo-embolische complicatie gehad hebben. Hoe groter deze proportie, des te beperkter de toepasbaarheid van de behandeling.

Een andere factor die de toepasbaarheid van de behandeling kan verminderen komt voort uit de grootte van het 95-betrouwbaarheidsinterval van het aantal patiënten dat moet worden behandeld om bij één van hen overlijden te voorkomen. Dit betrouwbaarheidsinterval was 5-166. Hoe verder het uiteindelijke effect opschuift naar de bovenkant van dit betrouwbaarheidsinterval, des te beperkter de toepasbaarheid van de behandeling. Indien het aantal patiënten dat moet worden behandeld om 1 overlijden te voorkomen groter wordt, gaat ook kosteneffectiviteit een rol spelen. Het middel geactiveerd eptacog alfa is duur. Indien 1 behandeling € 1500,– gaat kosten, worden de kosten om 1 geval van overlijden te voorkomen een kwart miljoen euro als het aantal te behandelen patiënten 166 is. Bij een minder groot aantal patiënten dat moet worden behandeld, wordt het voor de kosteneffectiviteit van belang of de toegenomen kans op overleven inderdaad niet leidt tot een toegenomen kans op afhankelijkheid, met een inherente toegenomen noodzaak tot zorg of verpleging.

Nieuwe trial.

Er is daarom een nieuwe trial nodig waarin bovenstaande vragen beantwoord kunnen worden. Een dergelijke trial gaat plaatsvinden; deze wordt gesponsord door de fabrikant van het geneesmiddel, Novo Nordisk, maar uitgevoerd door een onafhankelijke onderzoeksgroep. Het aantal te includeren patiënten is 474. Naast een placebogroep zijn er 2 interventiegroepen met geactiveerd eptacog alfa 20 en 80 ?g/kg. Een groep van 160 ?g/kg is vervallen vanwege de kans op bijwerkingen. De groep van 20 ?g/kg is toegevoegd, omdat in de nu gepubliceerde trial alle 3 doses een reductie in bloedingsvolume gaven. De onderzoekers leiden daaruit af dat een lagere dosis mogelijk ook effectief is, maar minder kans op bijwerkingen heeft. Patiënten kunnen worden geïncludeerd als er CT is verricht binnen 3 h na het ontstaan van de verschijnselen en indien zij niet eerder cardiaal, cerebraal of perifeer vaatlijden hebben gehad. De primaire onderzoeksuitkomst is het percentage patiënten dat is overleden of afhankelijk is van hulp in het dagelijks functioneren. Men hoopt de rapportage begin 2007 klaar te hebben.

Samengevat is er dus zicht op een effectieve behandeling voor patiënten met een intracerebrale bloeding. De ervaring van de trombolyse voor acute behandeling van het herseninfarct heeft geleerd dat een medicamenteuze behandeling die binnen 3 h na het ontstaan van de verschijnselen van een beroerte moet worden gegeven haalbaar is in de Nederlandse situatie. Nu al is het zo dat een aanzienlijk deel van de patiënten die worden verwezen voor trombolyse niet een herseninfarct, maar een hersenbloeding heeft. In hoeverre de nieuwe therapie effectief, toepasbaar en kosteneffectief is, zal moeten blijken.

Belangenconflict: het centrum waar de auteur werkzaam is, gaat participeren in bovengenoemde trial; de kans bestaat dat de auteur één of meerdere patiënten om toestemming voor deelname gaat vragen. De auteur is echter niet de lokale onderzoeker, maakt geen deel uit van de onderzoeksgroep en is ook niet op een andere wijze aan het onderzoek verbonden.

Literatuur

  1. Molyneux A, Kerr R, Stratton I, Sandercock PAG, Clarke M, Shrimpton J, et al. International Subarachnoid Aneurysm Trial (ISAT) of neurosurgical clipping versus endovascular coiling in 2143 patients with ruptured intracranial aneurysms: a randomised trial. International Subarachnoid Aneurysm Trial (ISAT) Collaborative Group. Lancet 2002;360:1267-74.

  2. Qureshi AI, Tuhrim S, Broderick JP, Batjer HH, Hondo H, Hanley DF. Spontaneous intracerebral hemorrhage. N Engl J Med 2001;344:1450-60.

  3. Rønning OM, Guldvog B, Stavem K. The benefit of an acute stroke unit in patients with intracranial haemorrhage: a controlled trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001;70:631-4.

  4. Feigin VL, Anderson N, Rinkel GJE, Algra A, Gijn J van, Bennett D. Corticosteroids for aneurysmal subarachnoid haemorrhage and primary intracerebral haemorrhage Cochrane review. Cochrane Database Syst Rev 2005;(3):CD004583.

  5. Prasad K, Shrivastava A. Surgery for primary supratentorial intracerebral haemorrhage Cochrane review. Cochrane Database Syst Rev 1999;(2):CD000200

  6. Teernstra OP, Evers SM, Lodder J, Leffers P, Franke CL, Blaauw G. Stereotactic treatment of intracerebral hematoma by means of a plasminogen activator: a multicenter randomized controlled trial (SICHPA). Stroke 2003;34:968-74.

  7. Mendelow AD, Gregson BA, Fernandes HM, Murray GD, Teasdale GM, Hope DT, et al. Early surgery versus initial conservative treatment in patients with spontaneous supratentorial intracerebral haematomas in the International Surgical Trial in Intracerebral Haemorrhage (STICH): a randomised trial. Lancet 2005;365:387-97.

  8. Mayer SA, Brun NC, Begtrup K, Broderick J, Davis S, Diringer MN, et al. Recombinant activated factor VII for acute intracerebral hemorrhage. Recombinant Activated Factor VII Intracerebral Hemorrhage Trial Investigators. N Engl J Med 2005;352:777-85.

  9. Brott T, Broderick J, Kothari R, Barsan W, Tomsick T, Sauerbeck L, et al. Early hemorrhage growth in patients with intracerebral hemorrhage. Stroke 1997;28:1-5.

  10. Levi M, Peters M, Buller HR. Efficacy and safety of recombinant factor VIIa for treatment of severe bleeding: a systematic review. Crit Care Med 2005;33:883-90.

  11. Lin J, Hanigan WC, Tarantino M, Wang J. The use of recombinant activated factor VII to reverse warfarin-induced anticoagulation in patients with hemorrhages in the central nervous system: preliminary findings. J Neurosurg 2003;98:737-40.

  12. Sorensen B, Johansen P, Nielsen GL, Sorensen JC, Ingerslev J. Reversal of the International Normalized Ratio with recombinant activated factor VII in central nervous system bleeding during warfarin thromboprophylaxis: clinical and biochemical aspects. Blood Coagul Fibrinolysis 2003;14:469-77.

  13. Ariesen MJ, Claus SP, Rinkel GJE, Algra A. Risk factors for intracerebral hemorrhage in the general population: a systematic review. Stroke 2003;34:2060-5.