Welke perioperatieve bètablokker heeft de voorkeur?

Opinie
Wilton A. van Klei
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2015;159:A9798
Abstract
Download PDF

Het aantal cardiovasculaire complicaties in de perioperatieve periode blijft voor clinici en wetenschappers een belangrijke drijfveer om te zoeken naar methoden om het risico op deze complicaties te verkleinen. De periode rond operaties is stressvol en er bestaat een fysiologisch verhoogde stollingsneiging.

Daarom zijn enkele grote studies uitgevoerd, waaronder de POISE-1- en -2-trials, die het nut van perioperatieve β- en α-adrenerge-receptorblokkade en remming van de trombocytenaggregatie evalueerden.1-4 Hoewel het beginnen met behandeling met metoprolol in hoge dosis rond de operatie het aantal hartinfarcten reduceerde, namen de postoperatieve sterfte en het aantal beroertes onacceptabel toe.1,4 α-adrenerge-receptorblokkade met clonidine en trombocytenaggregatieremming met aspirine hadden geen positieve effecten, maar wel bijwerkingen in de vorm van een lagere bloeddruk en toegenomen bloedverlies.2,3

Richtlijnen

De auteurs van de huidige richtlijnen van de American Heart Association menen dat het redelijk is om bij patiënten met meerdere risicofactoren die een chirurgische ingreep met een intermediair tot hoog risico ondergaan ten minste 1 dag vóór de operatie te beginnen met bètablokkers.5 Op de dag van de operatie dient behandeling met bètablokkers niet te worden geïnitieerd, maar patiënten die chronisch bètablokkers gebruiken moeten deze in de perioperatieve periode blijven nemen.5

De richtlijnen van de European Society of Cardiology bevatten vergelijkbare aanbevelingen, maar adviseren ook om bij het initiëren van orale behandeling met bètablokkers specifiek atenolol of bisoprolol voor te schrijven.6 Deze aanbevelingen verdienen een nadere beschouwing in het licht van recent gepubliceerd onderzoek.

Recente literatuur

Een Deense onderzoeksgroep publiceerde in oktober 2015 een onderzoek onder ruim 55.000 Deense patiënten die niet-cardiale chirurgie ondergingen en die medicamenteus behandeld werden voor ongecompliceerde hypertensie met ten minste 2 antihypertensiva.7 De klinische variabelen, zoals leeftijd, geslacht, rookgedrag en comorbiditeit, van de 14.644 patiënten die onder andere een bètablokker gebruikten waren vergelijkbaar met de 40.676 patiënten die geen bètablokker gebruikten. Het risico op overlijden binnen 30 dagen na de operatie door cardiovasculaire oorzaken was in de groep die bètablokkers gebruikte 0,90% en in de groep die andere antihypertensiva gebruikte 0,45% (p < 0,001). De ‘number needed to harm’ was 210 (95%-BI: 147-367). Er was geen verschil in het optreden van niet-fatale ischemische CVA’s of myocardinfarcten.

Opvallend is dat 64% van de patiënten uit de bètablokkergroep metoprolol gebruikte. Naar aanleiding van recente publicaties vergeleken de auteurs de gevonden relatie met sterfte in subgroepen van patiënten die metoprolol of atenolol gebruikten, maar ze konden hierover geen goede uitspraken doen omdat de aantallen te klein waren. 2 analyses van grote databases met medicatiegegevens van patiënten die niet-cardiale chirurgie ondergingen suggereren echter dat er een verband bestaat tussen het gebruik van metoprolol en de toegenomen sterfte binnen 30 dagen, en dat dit verband er niet is bij atenololgebruikers.8,9 Soortgelijke bevindingen waren al in 2005 beschreven.10

Farmacologie

Er zijn belangrijke verschillen tussen het veelvuldig voorgeschreven metoprolol en de minder vaak gebruikte bètablokker atenolol. In de eerste plaats is de selectieve affiniteit voor de β1-adrenerge receptor van atenolol (4,7) hoger dan die van metoprolol (2,3).11 Hierdoor zijn er bij het gebruik van atenolol minder bijwerkingen te verwachten van de effecten op de perifere β2-adrenerge receptor, zoals vasoconstrictie en bijbehorende verminderde perifere doorbloeding. De toegenomen frequentie van hypotensie (risicoratio: 1,5) en CVA (risicoratio: 1,7) in de diverse perioperatieve trials met metoprolol kan onder andere hierdoor worden verklaard.4 Soortgelijke resultaten zijn recent gepubliceerd in de niet-perioperatieve setting.12 Bisoprolol heeft een nog sterkere selectieve affiniteit voor de β1-adrenerge receptor (13,5).11,13

Een tweede verschil in farmacodynamiek wordt veroorzaakt door verschillen in de signaalverwerking via de β-receptoren op basis van genetische variatie.14 Genetische varianten (polymorfismen) van de β-receptoren kunnen een belangrijk verschil geven in de individuele respons op bètablokkers.14

Ten derde zijn er verschillen in de farmacokinetiek tussen de bètablokkers. Zo is het levermetabolisme van metoprolol afhankelijk van het CYP2D6-enzym. Dit enzym wordt gecodeerd door een polymorf gen, met bijna 100 bekende varianten, waarvan sommige resulteren in een niet functioneel enzym, terwijl andere juist een sterk verhoogde enzymactiviteit laten zien. Deze varianten resulteren in grote verschillen in plasmaconcentraties van bètablokkers en daarmee in verschillende effecten.14 Atenolol en bisoprolol zijn voor hun metabolisme niet afhankelijk van het CYP2D6-enzym. Hierdoor wordt een voorspelbaardere plasmaconcentratie bereikt, die zich lijkt te vertalen in een gunstiger werkingsprofiel.15

Conclusie

Verschillen in zowel farmacodynamiek als -kinetiek tussen het perioperatief veelgebruikte metoprolol en het minder vaak gebruikte atenolol en bisoprolol kunnen een goede verklaring zijn voor de gevonden effecten in de verschillende trials en cohortstudies. Achteraf gezien is de belangrijke POISE-1-trial waarschijnlijk uitgevoerd met de verkeerde bètablokker, namelijk metoprolol. Daarom is er behoefte aan een nieuwe perioperatieve trial van voldoende omvang naar het effect van een bètablokker met hoge β1-affiniteit die voor het metabolisme niet afhankelijk is van het CYP2D6-enzym, zoals atenolol of nog beter bisoprolol.

Tot die tijd is het op basis van de huidige kennis verstandig om in de perioperatieve periode gebruik te maken van atenolol of bisoprolol.6 De DECREASE-studies, waarvan Don Poldermans de leidinggevende onderzoeker was en de resultaten sinds 2011 in twijfel worden getrokken, werden niet meer meegenomen in de recentste Europese richtlijn. Toch werd in deze trials waarschijnlijk wel het juiste middel gebruikt, namelijk bisoprolol. Atenolol en bisoprolol zijn echter niet in intraveneuze vorm verkrijgbaar, wat hun toepasbaarheid in de perioperatieve periode soms lastiger maakt.

Literatuur
  1. Devereaux PJ, Yang H, Yusuf S, et al; POISE Study Group. Effects of extended-release metoprolol succinate in patients undergoing non-cardiac surgery (POISE trial): a randomised controlled trial. Lancet. 2008;371:1839-47. doi:10.1016/S0140-6736(08)60601-7 Medline

  2. Devereaux PJ, Mrkobrada M, Sessler DI, et al; POISE-2 Investigators. Aspirin in patients undergoing noncardiac surgery. N Engl J Med. 2014;370:1494-503. doi:10.1056/NEJMoa1401105Medline

  3. Devereaux PJ, Sessler DI, Leslie K, et al; POISE-2 Investigators. Clonidine in patients undergoing noncardiac surgery. N Engl J Med. 2014;370:1504-13. doi:10.1056/NEJMoa1401106Medline

  4. Bouri S, Shun-Shin MJ, Cole GD, Mayet J, Francis DP. Meta-analysis of secure randomised controlled trials of β-blockade to prevent perioperative death in non-cardiac surgery. Heart. 2014;100:456-64. doi:10.1136/heartjnl-2013-304262Medline

  5. Fleisher LA, Fleischmann KE, Auerbach AD, et al. 2014 ACC/AHA guideline on perioperative cardiovascular evaluation and management of patients undergoing noncardiac surgery: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2014;130:2215-45. doi:10.1161/CIR.0000000000000105Medline

  6. Kristensen SD, Knuuti J, Saraste A, et al; Authors/Task Force Members. 2014 ESC/ESA Guidelines on non-cardiac surgery: cardiovascular assessment and management: The Joint Task Force on non-cardiac surgery: cardiovascular assessment and management of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Anaesthesiology (ESA). Eur Heart J. 2014;35:2383-431. doi:10.1093/eurheartj/ehu282Medline

  7. Jørgensen ME, Hlatky MA, Kober L, Sanders RD, Torp-Pedersen C, Gislason GH, et al. Beta-blocker-associated risks in patients with uncomplicated hypertension undergoing noncardiac surgery. JAMA Intern Med. 5 oktober 2015 (epub). Medline

  8. London MJ, Hur K, Schwartz GG, Henderson WG. Association of perioperative β-blockade with mortality and cardiovascular morbidity following major noncardiac surgery. JAMA. 2013;309:1704-13. doi:10.1001/jama.2013.4135Medline

  9. Wallace AW, Au S, Cason BA. Perioperative β-blockade: atenolol is associated with reduced mortality when compared to metoprolol. Anesthesiology. 2011;114:824-36. doi:10.1097/ALN.0b013e3182110e83Medline

  10. Redelmeier D, Scales D, Kopp A. Beta blockers for elective surgery in elderly patients: population based, retrospective cohort study. BMJ. 2005;331:932-9. doi:10.1136/bmj.38603.746944.3AMedline

  11. Baker JG. The selectivity of beta-adrenoceptor antagonists at the human beta1, beta2 and beta3 adrenoceptors. Br J Pharmacol. 2005;144:317-22. doi:10.1038/sj.bjp.0706048Medline

  12. Wong MC, Tam WW, Lao XQ, et al. The effectiveness of metoprolol versus atenolol on prevention of all-cause and cardiovascular mortality in a large Chinese population: a cohort study. Int J Cardiol. 2014;175:425-32. doi:10.1016/j.ijcard.2014.06.009Medline

  13. Ashes C, Judelman S, Wijeysundera DN, et al. Selective β1-antagonism with bisoprolol is associated with fewer postoperative strokes than atenolol or metoprolol: a single-center cohort study of 44,092 consecutive patients. Anesthesiology. 2013;119:777-87. doi:10.1097/ALN.0b013e3182a17f12Medline

  14. Nagele P, Liggett SB. Genetic variation, β-blockers, and perioperative myocardial infarction. Anesthesiology. 2011;115:1316-27 Medline.

  15. Badgett RG, Lawrence VA, Cohn SL. Variations in pharmacology of beta-blockers may contribute to heterogeneous results in trials of perioperative beta-blockade. Anesthesiology. 2010;113:585-92 Medline.

Auteursinformatie

UMC Utrecht, Divisie Vitale Functies, afdeling Anesthesiologie, Utrecht.

Contact Prof.dr. W.A. van Klei, anesthesioloog (w.a.vanklei@umcutrecht.nl)

Belangenverstrengeling

Belangenconflict en financiële ondersteuning: geen gemeld.

Auteur Belangenverstrengeling
Wilton A. van Klei ICMJE-formulier

Gerelateerde artikelen

Reacties